浅析新修订欧盟药品生产质量管理规范第15附录确认与验证

浅析新修订欧盟药品生产质量管理规范第15附录确认与验证3月30日，欧盟发布了新修订的欧盟药品生产质量管理规范（EU-GMP）的附录15 确认和验证的最终稿（简称新修订附录15），将于2015年10月1日生效。

与当前现行版本相比，在部分章节里有相当显著的变化。

本文将采取新修订版本附录15与现行版本进行对比的方式，来浅析新修订附录15。

一．概述
新修订附录15共有16页的内容，比当前版本的11页更加全面。

新修订附录15综合参考了欧
洲药事法第四卷的第一部分和第二部分，以及附录11计算机化系统、ICH Q8 制药开发、ICH Q9 质量风险管理、ICH Q10 制药质量体系、ICH Q11 原料药开发与生产的相关概念和指南要求，也可用作活性物质的可选补充指南。

由此可以看出，国际范围内的各GMP规定的联系将越来越紧密。

新修订附录15的核心是药品与工艺的生命周期。

GMP要求生产商通过在产品和工艺的整个生命周期中进行确认和验证，其中提到所有影响到产品质量的设备设施、公用系统、工艺的确认与验证均应考虑生命周期理论的应用。

同时，明确提出了“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”。

另外，最近制药行业内的热点话题“数据完整性”理念也多次出现在其中。

其整体思路融合了科学监管、风险管理和QBD（质量源于设计）等关键要素。

二．新修订版本与当前版本的对比和分析
原则本章描述了新修订附录15的适用范围—药品制造的设备设施、公用系统及工艺的确认与验证；重点强调提了所有影响产品质量的设备设施、公用系统和工艺均应评估其验证状态和控制策略的影响。

通则本章指出确认与验证的范围和程度应基于质量风险管理的活动。

值得注意的是，本章特别提到“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”，更倾向于生命周期范围内的持续确认和日常监控来保持验证状态，同时认可使用外部资源支持企业内部的确认和验证活动。

确认与验证的组织与计划本章强调所有确认和验证活动都应进行计划，并考虑其生命周期。

对验证主计划内容进行了修改，突出了验证主计划作为纲领性文件的作用，“应在验证主计划或等同的文件中界定和记录工厂确认和验证程序的关键要素”。

在确认和验证活动中应使用质量风险管理方法，应清楚记录用于支持确认和验证活动的风险评估方法。

如何进行实用的风险评估，有待制药企业的进一步探讨？
强调数据完整性在确认和验证工作中的重要性，可将适当的检查结合进确认和验证工作。

但更多的是质量体系和企业文化的完善。

文件（包括验证主计划）本章中提到“良好文件规范在整个产品生命周期内为知识管理提供重要支持”，一方面结合了ICH Q10的知识管理和FDA提倡的科学监管，另一方面强调了GMP的基础，文件管理。

纵观产品生命周期中的知识管理，其承载生命周期的关键点，包括研发注册阶段、工厂建设阶段、商业化生产阶段，直至撤市等各个阶段对于产品质量属性（CQA）的了解和工艺控制策略。

在本章中，也多次体现了对于验证管理的灵活运用：一是提到“当适用时，确认文件可以合并”，比如安装确认和运行确认。

这表现出欧盟对文件的态度的灵活性。

二是提到如果药企使用了供应商提供的方案，企业应评估适用性和符合性，必要时可增加额外文件和补充方案。

明确表达出“企业不是为了验证而验证”，而是基于保证产品质量的目的，而进行灵活的验证管理模式。

设备、设施、公用系统与系统的确认阶段本章提到“确认活动应考虑从建立用户需求说明到设备、设施、公用系统或系统的最终使用所有阶段”，完全结合了生命周期的理念。

根据国际制药工程协会（ISPE）制定的良好实践指南—基于风险分析的调试和确认（2011年版）的有关要求，药企的设施、设备、系统的确认和验证工作均应围绕“产品质量”这一宗旨。

相对现行版本来说，本章的主要变化一是增加了用户需求说明的相关内容，明确指出“设备、设施、公用系统或系统的要求应在URS或功能性标准中定义。

在这个阶段要建立起质量要素，应将所有GMP风险转移至可接受水平。

URS是整个验证生命周期的参照点”。

体现了生命周期和质量源于设计的思路，在选型阶段即决定质量要素的风险可控性。

二是增加了FAT（工厂接收测试）和SAT（现场接收测试）的相关要求。

“在适当经过论证的情况下，在FAT阶段或其他阶段可以对文件记录进行审核，及进行一些测试，如果可以显示这些功能不会受到运输和安装的影响的话，那么这些测试可以不需要再安装确认和运行确认时重复”，科学运用，避免不必要的重复工作。

再确认本章中明确提到“设备、设施、公用系统和系统应以适当的频次进行评估，以确认其仍处于受控状态”，“应评估在再确认周期内，进行小型变更的可能性”。

确保验证状态的持续维护。

工艺验证这一章节变化较大，此章节内容需要与EMA制剂工艺验证指南的结合使用。

强调应有一个坚实的药品研发过程来保证成功的工艺验证，工艺验证的要求是贯穿工艺的整个生命周期。

这里保留了“工艺验证三个批次”要求，这个表述与FDA于2011年发布的工艺验证指南中“工艺验证运行批次”的要求不一致，但在新修订附录15中要求“在日常生产条件下至少连续生产三批构成一个验证程序是可以被接受的”。

这里还提到了更多的工艺验证选择方法。

提到了“分组法”或“括号法”在工艺验证中的应用，主要针对同品种，不同批量、产品剂量、包装规格和形式等情况。

此外，还有“回顾性验证不再被认为是可接受的方法”的表述，这也是基于风险管理的考虑，回顾性验证对于药品的安全性相对风险较高，随着制药行业和验证管理的发展趋势来看，回顾性验证预计会逐渐消失。

同时明确了传统工艺验证，持续工艺确认和混合方法（传统工艺验证和持续工艺确认相混合）的应用。

另外，本章还提到，对临床试验药品（IMP）的工艺验证，可以参考附录13临床试验用药品进行。

运输确认本章新增了对外运输确认的要求，在运输条件确认时考虑运输路线、季节和其他变量。

包装验证本章新增了对成品和散装药品的内包设备和外包设备进行确认的要求。

公用系统确认本章新增了对公用系统进行确认的要求，“确认的周期和程度应反映季节性变化和公用系统的设计用途（如适用）”。

分析方法验证“如果产品检测了微生物项目，则检验方法应进行验证以确认产品不会对微生物的回收率产生影响”，“如果洁净区进行了微生物测试，则应对测试方法进行验证，以确认消毒剂不会对微生物的回收率产生影响”。

微生物回收率会在后续的分析方法验证中将得到更大关注。

清洁验证本章的变化较大，主要体现在以下几点：
1.本章提出，“对所有清洁工艺均应进行评估，以决定影响清洁效果和表现的变化因素，例如，操作员、
程序详细程度例如淋洗时间等。

如果已经识别了变化的因素，则应使用最坏情形作为清洁研究的基础”。

如何进行有效的清洁工艺评估，值得探讨。

2.新修订附录15引用《在共用设施中生产不同药品的风险识别来设定健康暴露限度指南》，该指南介
绍了基于毒性计算药品残留的方法，。

3.本章提出了基于毒性的评估并不适用于所有情况，如已知治疗用大分子和多肽在暴露于极端pH或高
温条件下会发生讲解和变性，失去其药理活性，因此这种情况不应使用毒理评估的方法。

4.本章提出，如果不能测试特定的产品残留，则可以选择其它的代表性参数，例如TOC（总有机碳）
和电导率。

5.增加了在清洁验证方法开发阶段对微生物和内毒素带来的风险进行考虑。

6.提出“生产完成后和清洁前的间隔时间，以及清洁后和再次使用之间的间隔时间，对清洁工艺中脏设
备放置时间和清洁后放置时间进行界定”。

类同于清洁生命周期的明确。

7.关于最差条件的选择，这里提出了应该考虑溶解性、清洁能力、毒性和效能。

8.关于回收率，重点强调了应该考虑和产品接触的各类设备表面的材质回收率，这给取样方法验证提出
了更严格的要求。

9.提出“如果清洗程序没有效果，或不适用于一些设备，可参见欧洲药事法第四卷第一部分的第一章和
第三章的内容要求，对每个产品使用专用设备或采取其它适当的措施”。

从上述变化可以看出，新修订附录15对清洁验证部分的修改非常具体，符合近期欧盟关注的“控制污染和交叉污染”。

变更相对与之前版本，新修订附录15中更加强调了应使用质量风险管理来评估变更计划，而且在变更后，应对变更的有效性进行评估，以确认变更是成功的。

三．后续的影响：
我国新修订药品GMP附录“确认和验证”分别于2013年3月和2014年6月发布了征求意见稿（主要参考了欧盟GMP附录15确认与验证的内容），目前尚未定稿。

相信随着新修订附录15 确认与验证的发布，对于我国药品GMP附录的最终定稿会有一定影响。

并可以预见中国制药企业新一轮关于验证体系提升完善的来临。

新修订GMP附录15无疑将为制药企业确认和验证工作提供有效指导。

从药企层面来说，如何面对新法规对自身制药质量体系的冲击，如何切实将质量风险管理、质量源于设计以及产品生命周期中的制药质量体系融入自身，将验证体系的提升完善落到实处，将会成为法规实施过程中，大家共同探讨的话题。

北京睿知而行科技有限公司也将会和大家一同分享行业内讨论的法规的后续实施方案。