1型糖尿病治疗研究进展

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１型糖尿病治疗研究进展
李莉蓉朱大龙
１型糖尿病（ｔｙｐｅｌｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｔ１ＤＭ）是一种Ｔ淋巴细胞（Ｔ细胞）介导的器官特异性自身免疫性疾病，主要是由于体内胰岛细胞免疫性破坏，导致胰岛素绝对缺乏从而引起血糖持续升高…。

Ｔ１ＤＭ患者人数目前占糖尿病患者总数的５％一１０％，是儿童及青少年最常见的内分泌疾病。

Ｔ１ＤＭ的治疗模式主要有三步：（１）抑制体内胰岛ｐ细胞的免疫性破坏；（２）修复受损的胰岛Ｂ细胞；（３）重建内源性的胰岛素自主分泌系统【２Ｊ。

新型的治疗方法主要有口服与吸入胰岛素治疗、免疫治疗、基因治疗、胰腺和胰岛移植以及干细胞移植治疗等，其中尤以干细胞移植治疗为热点。

一、新型胰岛素
胰岛素临床应用进展主要表现为以下２方面：（１）胰岛素剂型的更新。

以胰岛素类似物为代表，如速效胰岛素类似物和超长效胰岛素类似物等。

其特殊的药代动力学特点，使外源性胰岛素的作用方式更符合机体的生理分泌模式，从而有效降低了Ｔ１ＤＭ患者的血糖波动幅度。

（２）胰岛素给药途径的改变。

吸入式胰岛素和口服胰岛素先后进入临床研究阶段。

与“皮下注射”这一传统的给药途径相比，吸入式胰岛素能更好地控制Ｔ１ＤＭ患者的空腹血糖，而口服胰岛素则表现为起效更快、作用时间更短等特点。

但是，由于Ｓｋｙｌｅｒ等∞１研究证实吸入式胰岛素可显著增加Ｔ１ＤＭ患者（尤其存在肺渺毛细血管结构病变者）发生肺部疾患的风险性，而Ｃｅｒｎｅａ等Ｈｏ通过健康受试者的正常血糖钳夹试验，发现口服胰岛素具有生物利用度低、制剂稳定性差等不足，因此，现阶段新型胰岛素给药途径仍不宜大规模应用，临床上仍以多次胰岛素皮下注射、胰岛素皮下泵等方式控制血糖。

二、免疫治疗
研究证实，多种药物可作用于胰岛１３细胞免疫性破坏的不同环节，进而阻止或延缓Ｔ１ＤＭ的发生。

如谷氨酸脱羧酶（ＧＡＤ６５）和热休克蛋白（ＨＳＰ６０）
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－５８０９．２０１０．０１．００５
作者单位：２１０００８南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科
．专题笔谈．
可增加Ｔ细胞白细胞介素（ＩＬ）－４和ＩＬ一１０分泌，诱导免疫耐受∞刮；环孢素Ａ可抑制Ｔ细胞活性，并阻止抗原呈递细胞（ＡＰＣ）对抗原的识别；胰岛素样生长因子（ＩＧＦ）一ｌ可促进Ｔ细胞向辅助性Ｔ细胞中Ｔｈ２细胞分化，纠正Ｔｈｌ／Ｔｈ２平衡状态的左移¨１；ＧＬＰ—ｌ长效类似物利拉鲁肽可剂量依赖性地抑制ＩＬ．１Ｂ诱导的细胞凋亡，且促进Ｂ细胞增殖（至３倍）哺１；而Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ等一１则证实人重组抗ＩＬ－２受体Ｏｔ的单克隆抗体（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）可显著改善Ｔ１ＤＭ患者的胰岛功能，减少外源性胰岛素的注射剂量。

但是，免疫抑制剂应用于临床的远期疗效与安全性仍待确定。

三、基因治疗
基因治疗是利用基因重组和转基因技术，将胰岛素基因直接或间接转入靶细胞，从而构建具有胰岛素代谢特征的新型胰岛素分泌细胞克隆。

由于Ｔ１ＤＭ是自身免疫性疾病，可选择性地破坏胰岛Ｂ细胞，对胰岛移植物也可产生类似的反应，因此限制了胰岛移植物的存活。

通过基因技术可使靶细胞呈现胰岛细胞的表达，借此阻断机体免疫细胞对移植靶细胞的破坏，避免移植物功能丧失。

同时，这种新型细胞也可替代胰岛细胞，应用于胰岛移植。

目前，用于研究的靶细胞主要有神经内分泌细胞、肝细胞及成纤维细胞三类细胞。

以肝细胞为例，Ｔｈｕｌｅ等ｕ叫与Ｒｅｎ等¨刈先后将携带胰岛素基因的腺病毒或逆转录病毒转染于肝细胞，并输注于糖尿病鼠体内，发现受体鼠的血胰岛素水平升高，而血糖浓度维持于正常。

基于此，通过后续研究进一步解决胰岛素基因调控及逆转录病毒安全性等技术问题，将有助于基因治疗法在临床推广。

四、胰岛／胰腺移植。

重建内源性胰岛素分泌系统始终是Ｔ１ＤＭ治疗的研究热点，其方法包括胰腺移植和胰岛细胞移植［Ｉ２｜。

它不仅能纠正Ｔ１ＤＭ患者体内的高血糖状态，维持糖代谢稳定，而且能阻止视网膜、神经、肾小球病变等并发症的发生和发展，达到根治糖尿病的目的。

此外，胰岛／胰腺移植可以避免外源性胰岛素
万方数据
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治疗引起的低血糖和胰岛素抵抗。

与胰腺移植比较，胰岛移植更接近人体的生理分泌与调控模式，并具有安全、简单、不良反应轻等优点。

实验证明，胰岛移植可以逆转糖尿病动物模型的高血糖状态，减少胰腺移植的免疫排斥反应，克服胰腺移植常易发生的血栓形成和急、慢性胰腺炎等。

Ｅｄｍｏｎｔｏｎ研究组¨纠报告１２例接受胰岛细胞移植的患者，移植后１０个月内不依赖胰岛素，血糖调控水平提高，且有４例糖耐量试验正常。

胰岛／胰腺移植方法的不足在于：胰岛组织来源相对匮乏、移植物免疫排斥反应明显、移植物功能随时问的延长而退化、移植后患者需要长期服用免疫抑制剂等，这些局限性阻碍了其在临床中的大规模应用。

五、干细胞移植治疗
近年来，干细胞理论和技术的快速发展给Ｔ１ＤＭ患者的治疗带来了新的希望。

该领域研究的热点主要集中于胚胎千细胞移植、造血干细胞移植和间充质干细胞移植。

１．胚胎干细胞移植：胚胎干细胞可以低频率自发分化为胰岛素分泌细胞，在特定的诱导条件下，这种分化能力能够进一步增强。

动物实验表明，将由胚胎干细胞克隆的胰岛素分泌细胞移植到糖尿病小鼠脾脏，１周内可使糖尿病小鼠的高血糖得到纠正，并使血糖维持正常达１年¨引。

但是，由于胚胎干细胞移植涉及应用人胚胎干细胞的伦理学问题，且胚胎干细胞较强的增生能力增加了其发展为畸胎瘤的风险性，因此，该项技术的应用潜能受到限制。

２．造血干细胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＨＳＣｓ）移植：ＨＳＣｓ是所有血细胞和免疫细胞的起源，具有极强的自我更新能力与多向分化潜能，可分化为不同胚层来源的细胞，如肝细胞、心肌¨副和中枢神经细胞。

这种特性对组织器官替代治疗、创伤修复、细胞治疗等具有重要意义。

ＨＳＣｓ移植治疗ＴＩＤＭ的机制主要为：（１）诱导免疫耐受：在ＨＳＣｓ移植前通过大剂量免疫抑制剂或全身照射进行预处理，以最大限度地清除体内异常的淋巴细胞，阻止胰岛１３细胞的免疫损伤并防止移植后的免疫再损伤。

ＨＳＣｓ移植后，多种免疫细胞、免疫调节因子、抗体、补体等发生改变，ＣＤ。

＋、ＣＤ：，＋、Ｆｏｘｐ３＋调节性Ｔ细胞功能增强，这些对重建新的免疫平衡均具有重要作用［１乱１８Ｊ。

（２）修复受损胰腺组织：目前认为，ＨＳＣｓ移植可通过２种途径修复受损的胰腺组织，改善胰岛功能。

其一，ＨＳＣｓ分化为胰岛细胞。

Ｉａｎｕｓ等¨刚将荧光蛋白标记的骨髓造血干细胞移植到小鼠体内，移植后４～６周受体小鼠胰岛内发现了骨髓来源的胰腺细胞。

这些细胞表达胰岛９细胞特有的遗传标志物，当给予生理性葡萄糖刺激时，骨髓来源细胞分泌胰岛素，并重现了胰岛Ｂ细胞钙离子的细胞内流。

该研究证实，骨髓造血干细胞移植到小鼠体内可转化为分泌胰岛素的内分泌细胞。

其二，促进内源性胰岛细胞的再生。

Ｈｅｓｓ等Ⅲｏ将绿色荧光蛋白标记的供体骨髓造血干细胞移植人链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠，受体体内的高血糖得到纠正，且胰岛素的分泌功能恢复正常；进一步定量分析显示：胰腺中来自供体的胰岛素阳性细胞数目很少，同时，移植后受体的胰腺细胞增殖并新生为胰岛素阳性细胞。

由此推测：ＨＳＣｓ可能于受体小鼠体内分化成为内皮细胞，进而刺激胰腺前体细胞增殖，产生胰腺内分泌细胞。

在临床应用方面，Ｖｏｈａｒｅｌｌｉ等口¨及Ｃａｒｌｏｓ‘等旧］先后报道了２０例行自体骨髓造血干细胞移植（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｅｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ＡＨＳＴ）治疗的初发Ｔ１ＤＭ患者，在平均２９．８个月（７—５８个月）的随访期间，有１２例患者停止使用外源性胰岛素（平均３１个月），其中最长停用时间达５２个月；另外８例患者停用胰岛素不同时期后重新予以胰岛素治疗，但注射剂量较移植前明显减少。

完全停用胰岛素治疗的患者平均ＨｂＡｌｅ＜７．０％，于移植后２４、３６个月时平均Ｃ肽水平较治疗前显著提高。

国内沈山梅等∞１采用ＡＨＳＴ方案治疗ｌ例ＴＩＤＭ患者，已停用胰岛素３９个月，血糖控制良好，ＨｂＡｌｃ＜７．０％，Ｃ肽水平较移植前明显升高。

这些结果均表明：临床采用造血干细胞移植治疗Ｔ１ＤＭ患者，具有良好的疗效和可行性。

３．间充质干细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＭＳＣｓ）移植：ＭＳＣｓ是中胚层分化而成的非造血成体干细胞，广泛存在于全身结缔组织和器官间质中，以骨髓组织中含量最丰富。

ＭＳＣｓ的主要生物学特性在于：低免疫原性、免疫调节功能、自我更新能力与多向分化潜能。

ＭＳＣｓ移植治疗ＴＩＤＭ的机制主要为：（１）直接分化为胰岛Ｂ细胞：ＭＳＣｓ具有多向分化潜能，在体外可诱导分化为胰岛素分泌细胞。

目前体外诱导分化的方法分为两大类，一类是ＭＳＣｓ与胰岛细胞共培养ⅢＪ，一类是使用诱导分化剂，如二甲基亚砜、巯基乙醇、尼克酰胺等诱导分化ⅢＪ。

诱导分化后的细胞均表达胰岛素相关基因、分泌胰岛素和Ｃ肽，且
万方数据
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胰岛素水平受血糖浓度的调节，将诱导分化后的细胞移植入高血糖的糖尿病小鼠体内，均能明显降低血糖。

（２）调节免疫：研究表明，ＭＳＣｓ移植可以调节Ｂ淋巴细胞、Ｔ细胞、自然杀伤（ＮＫ）细胞、树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＤＣ）等，抑制ＤＣ分化，使其保持半成熟状态的抑制表型，且削弱ＤＣ抗原提呈作用和对Ｔ细胞的刺激活性；对于成熟ＤＣ，ＭＳＣｓ通过降低其表面分子ＣＤ。

，的表达，使其表现为不成熟表型，由此抑制肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）一ａ且促进ＩＬ一１０分泌Ⅲ捌Ｊ。

ＭＳＣｓ也可通过抑制ＤＣ分泌ＩＬ—１２，纠正辅助性Ｔ细胞中Ｔｈｌ／Ｔｈ２平衡状态的左移，进而诱导免疫耐受。

综上所述，近年来Ｔ１ＤＭ临床治疗的研究进展较为迅速，新型治疗方式通过阻断胰岛细胞的免疫性破坏、调节受体免疫功能、改善胰岛细胞微环境并修复受损的胰岛组织等机制，为治愈Ｔ１ＤＭ患者提供了希望。

进一步深入探讨免疫治疗、基因治疗、干细胞移植治疗的相关机制，对其临床的应用及推广将具有重要意义和价值。

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（本文编辑：杨颖）
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1型糖尿病治疗研究进展
作者：李莉蓉， 朱大龙， LI Li-rong， ZHU Da-long
作者单位：南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科,210008
刊名：
中华糖尿病杂志
英文刊名：CHINES JOURNAL OF DLABETES MELLITUS
年，卷(期)：2010,2(1)
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本文链接：/Periodical_zhtnb201001005.aspx。