多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
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国际药学研究杂志
2009 年 6 月
第 36 卷 第 3 期
161
综
述
多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
刘 靖, 王 林 , 杨晓明
100850)
*
( 军事医学科学院放射与辐射 医学研究所 , 北京
摘要: 肿瘤的发生与发展涉及多种受体或信号通路网络。 多项研究结果表明 , 多靶点药物的治疗 效果优于单靶点药物 , 多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤防治药物重要的研究方向。 本文根据化学 结构分类, 对多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其发展前景做简要综述。 关键词 : 肿瘤; 多靶点 ; 酪氨酸激酶抑制剂; 抗肿瘤药 ; 信号转导 中图分类号 : R730 . 53 文献标识码: A 文章编号 : 1674 0440( 2009) 03 0161 11
2 10 白细胞酪氨酸激酶 ( LTK )家族 LTK 家族包括 LTK 和 ALK。 LTK 类似一种缺 乏细胞外区域的跨膜受体, 能够向细胞内传递增殖 信号 , 可能是前 B 细胞生长和分化因子的受体。 非受体酪氨酸激酶不是跨膜受体, 一般没有细胞 外结构, 它们通常持续或暂时位于胞浆, 或在细胞膜 内侧与跨膜受体结合, 所以又称为胞浆型酪氨酸激 酶。非受体酪氨酸激酶主要是通过细胞因子受体、 T 细胞受体及其他信号通路执行信号转导功能。非受 体酪氨酸激酶主要包括 SRC, ABL, JAK, ACK, CSK, FAK, FES , FRK, TEC 和 SYK 等家族
关。酪氨酸激酶功能的失调, 会导致其下游信号途 径激活, 引起细胞 增殖调节紊乱 , 最终导致 肿瘤基因组中发现了大 约 2 000 个激酶 , 其 中超过 90 个为蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶 按其结构可分为受体酪氨酸激酶 ( RPTK ) 和非受体 酪氨酸激酶 ( NRPTK ) 。 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体 相结合的细胞外结构域、 一个跨膜区及一个可以选 择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。 将配体与受体酪氨酸激酶的细胞外结构区域结合, 引起其结构改变从而产生酶催化活性。许多受体酪 氨酸激酶都与肿瘤的形成相关, 其原因包括基因突 变、 染色体易位或简单的激酶过表达
[ 6]
。
目前已知的约 60 个受体酪氨酸激酶根据其细胞 [ 4] 外区域结构的不同可被分为 20 多个亚家族 , 如图 1所示。它们在不同的细胞活动中起着关键的作用。
图 1 受体酪氨酸激酶家族 [ 7]
2 1 表皮生长因子受体 ( EGFR )家族 EGFR 家族包括 EGFR ( H ER1 /ERBB1) 、 H ER2 ( neu /ERBB2)、 HER3 ( ERBB3) 和 H ER4 ( ERBB4) , 此类受体高表达于上皮细胞肿瘤, 在特异性配体的 诱导下能够发生家族成员的二聚化, 从而激活细胞 内下游信号转导途径, 调控细胞的增殖、 分化、 迁移 等生物效应。 2 2 胰岛素受体 ( I N SR )家族 INSR 家族包括胰岛素受体、 胰岛素样生长因子
[ 7]
, 如图 2所示。
第 1 个被鉴定出的非受体酪氨酸激酶为 C SRC 致癌蛋白。许多动物的细胞中都包含有 SRC 家族 的酪氨酸激酶 , SRC 家族的成员被发现可调节许多 细胞过程。 SRC 蛋白在信号转导通路中具有重要作 用, 高表达的 SRC 蛋白可与其他激酶共作用 , 通过 改变正常细胞的信号转导, 诱发细胞的癌变
收稿日期 : 2009 02 12 基金项目 : 国家 973 计划资助项目 ( N o. 2004CB518903) 作者简介 : 刘 * 通讯作者 : 王 靖 , 男 , 在 读博 士研 究生 , 研 究方 向 : 药 物化 学 , 林 , 男, 研究员 , 博士生导师 , 研究方向 : 新药设计 T e:l 010 66932239, E m ai: l ad m liu@ sina. com 与合成 , Te: l 010 66932239 , E ma i:l w angl in07@ sina . com
受体和胰岛素相关受体等。此类受体常在血液系统 肿瘤中高表达。 2 3 血小板衍化生长因子受体 ( PDGFR )家族 PDGFR 家族的成员除了 PDGFR 和 PDGFR 外, 还包括集落刺激因子 1 受体 ( CSF 1R )、 干细胞 生长因子受体 ( K IT / SCFR ) 和 FLK2 /FLT3 。此类受 体高表达于上皮细胞肿瘤 , PDGF 在肺癌中起类似 生长因子的作用, 可通过多种效应作用于内皮细胞 和间质细胞, 促进血管形成。
2009 June ; 36( 3)
免产生药物相互作用, 作用全面, 不良反应减少 , 且 患者的依从性更佳。 多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开 发的新方向 , 多项研究结果表明 , 多靶点药物的治疗 效果优于单靶点药物。在各种分子靶点中 , 蛋白酪 氨酸激酶 ( PTK) 是目前研究较多且效果明显的抗肿 瘤药物靶点。目前已有多种结构的多靶点酪氨酸激 酶抑制剂类抗肿瘤药物上市或进入临床研究。 2 酪氨酸激酶的分类与功能 酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸 化的酶 , 能催化 ATP 上的磷酸基团转移到许多重要 [ 4] 的酪氨酸残基上 , 使其残基磷酸化 。激酶调节的 蛋白质磷酸化是通过信号转导调节酶活性的重要机 制。酪氨酸激酶在细胞内的信号转导中起着十分重 要的作用, 它参与正常细 胞的调节、 信号传递和发 育 , 也与肿瘤细胞的增殖、 分化、 迁移和凋亡密切相
M ulti targeted protein tyrosine kinase inh ibitor : research advances
LI U Jing , WANG L in , YANG X iao m ing
( Institute of Rad iation M edicine, A cad e m y of M ilitary M ed icial Sciences , Beijing 100850, China )
Abstract : T he grow th and developm ent of cancer invo lv e in m ore than one recepto rs and sig na l path w ays. Recent data have show n thatm u lti targeted drugs could be m uch m ore effic ien t than drugs d irected at a sing le targe. t B lock ing mu lt ip le signal transduct io n pathw ays si m u ltaneously has becom e an i m portan t new d irection in tum or therapeut ic agent d iscovery . The deve lo pm ent of m ulti targeted tyrosin e k in ase in h ib itors is rev iew ed based on their chem ica l structures. K ey w ord s : neoplasm s; m u ltiple targe; t prote in tyrosine kinase inh ib itor ; antin eoplastic agents ; sig na l transduction 1 前言 肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗 一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非 特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡 , 在杀死 肿瘤细胞的同时 , 也破坏了人体正常细胞。许多细 胞毒性药物治疗范围有限 , 且易引起治疗相关的不 良反应。而靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减 少对正常细胞的毒性。抗肿瘤药物的开发已经从经 验的随机筛选过渡到合理的根据作用机制而靶向于 特异细胞功能异常的 药物开发 。许多由靶向策 略所开发的药物已经应用于临床并取得了良好的疗 效 , 如用于治疗乳腺癌的作用于 H ER2 跨膜受体的
[ 2]
。作用于多靶 点的单一药物 能同时
[ 3]
作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点, 产生 多种药理 活性 。相对于单 靶点药物和多 种单靶 点药物联用来说, 多靶点药物具有更多优越性, 可避
162
J ournal of In ternational P har m aceutical Research
国际药学研究杂志
2009 年 6 月
第 36 卷 第 3 期
163
2 4 血管内皮细胞生长因子受体 ( VEGFR) 家族 家族 成 员 包 括 VEGFR 1 ( FLT 1 ) 、VEGFR 2 ( KDR /FLK 1) 和 VEGFR 3( FLT 4)。 VEGF 在许多 癌症组织中过量表达 , 包括肝癌、 肺癌、 结肠癌、 卵巢 癌、 乳腺癌等。 VEGF 及其受体在肿瘤新生血管生 成中起关键作用。 2 5 成纤维细胞生长因子受体 ( FGFR) 家族 家 族 成 员 包 括 FGFR 1 , FGFR 2 , FGFR 3 和 FGFR 4 。 FGFR 是一种能调节细胞分裂、 增殖、 迁移 及分化的多效生长因子 , 此类受体在血管生成方面 起重要作用。 2 6 原肌球蛋白受体激酶 ( TRK )家族 TRK 家族包括 TRKA, TRKB 和 TRKC 。 TRK 信 号通路与肿瘤密切相关, 在许多肿瘤中均可高表达 , 包括神经上皮细胞和成神经细胞瘤等。 2 7 肝细胞生长因子受体 ( HGFR) 家族 HGFR 家族的受体包括 MET 和 RON, H GF 通 过结合并作用于特异性 酪氨酸跨膜受体 C M ET 而 在肿瘤侵袭、 转移及血管生成中发挥着重要作用。 2 8 红细胞生成素产生肝细胞受体 ( EPHR )家族 EPHR 家族是已 知最 大的酪 氨酸 激酶 受体 家 族, EPHR 介导的细胞信号转导在组织和器 官的形 成、 神经系统的信号传递、 血管生成、 细胞与细胞之间 的黏附及肿瘤的生成等方面发挥着重要的调节作用。 2 9 血管生成素受体 ( T I E ) 家族 T IE 家族包括 2 个成员 , T IE1 和 T IE2 ( TEK ) 。 T IE 受体是最有效的血管新生调节因子, 在肝细胞 癌血管发生过程中亦有至关重要的作用。
[ 7]
。
3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 3 1 含喹唑啉结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 文献已经报道了多类酪氨酸激酶抑制剂, 其中 苯胺喹唑啉类化合物是目前为止发现的活性最高、 选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂 , 文献报道的 该类化合物主要作用靶点为 EGFR。目前已有数个 苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂上市 , 还有大量的 化合物正在进行开发或已进入临床。国外对该类抑 制剂的结构 改造、 构效关 系和 药理 活性 等进行 了 大量的研究: 在苯胺 3 位取代基上含有亲脂性取代基
[ 1]
单克隆抗体曲妥珠单 抗 ( trastuzum ab, H ercept in ) 和 可直接用于非小细胞肺癌表皮生长因子受体的小分 子药物吉非替尼 ( gefit in ib )等。 肿瘤是一种复杂的疾病, 其特征是多种遗传和 分子的改变影响了细胞的增殖、 存活和分化。肿瘤 的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通 路, 这使得仅作用于一个靶点不能完全杀灭肿瘤细 胞。因此在临床中常需要作用于多个影响肿瘤生长 重要环节的不同药物的联合应用。 在大多数情况下 , 两个单靶点药物联用所产生 的不良反应将可能是二者单独应用时的总和。而且 两个单靶点药物的联合应用有可能引起药物的相互 作用 , 如对药物的吸收和代谢产生影响 , 即使不产生 相互作用 , 这些药物通常也不能以它们单独应用时 的剂量联 用
2009 年 6 月
第 36 卷 第 3 期
161
综
述
多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
刘 靖, 王 林 , 杨晓明
100850)
*
( 军事医学科学院放射与辐射 医学研究所 , 北京
摘要: 肿瘤的发生与发展涉及多种受体或信号通路网络。 多项研究结果表明 , 多靶点药物的治疗 效果优于单靶点药物 , 多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤防治药物重要的研究方向。 本文根据化学 结构分类, 对多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其发展前景做简要综述。 关键词 : 肿瘤; 多靶点 ; 酪氨酸激酶抑制剂; 抗肿瘤药 ; 信号转导 中图分类号 : R730 . 53 文献标识码: A 文章编号 : 1674 0440( 2009) 03 0161 11
2 10 白细胞酪氨酸激酶 ( LTK )家族 LTK 家族包括 LTK 和 ALK。 LTK 类似一种缺 乏细胞外区域的跨膜受体, 能够向细胞内传递增殖 信号 , 可能是前 B 细胞生长和分化因子的受体。 非受体酪氨酸激酶不是跨膜受体, 一般没有细胞 外结构, 它们通常持续或暂时位于胞浆, 或在细胞膜 内侧与跨膜受体结合, 所以又称为胞浆型酪氨酸激 酶。非受体酪氨酸激酶主要是通过细胞因子受体、 T 细胞受体及其他信号通路执行信号转导功能。非受 体酪氨酸激酶主要包括 SRC, ABL, JAK, ACK, CSK, FAK, FES , FRK, TEC 和 SYK 等家族
关。酪氨酸激酶功能的失调, 会导致其下游信号途 径激活, 引起细胞 增殖调节紊乱 , 最终导致 肿瘤基因组中发现了大 约 2 000 个激酶 , 其 中超过 90 个为蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶 按其结构可分为受体酪氨酸激酶 ( RPTK ) 和非受体 酪氨酸激酶 ( NRPTK ) 。 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体 相结合的细胞外结构域、 一个跨膜区及一个可以选 择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。 将配体与受体酪氨酸激酶的细胞外结构区域结合, 引起其结构改变从而产生酶催化活性。许多受体酪 氨酸激酶都与肿瘤的形成相关, 其原因包括基因突 变、 染色体易位或简单的激酶过表达
[ 6]
。
目前已知的约 60 个受体酪氨酸激酶根据其细胞 [ 4] 外区域结构的不同可被分为 20 多个亚家族 , 如图 1所示。它们在不同的细胞活动中起着关键的作用。
图 1 受体酪氨酸激酶家族 [ 7]
2 1 表皮生长因子受体 ( EGFR )家族 EGFR 家族包括 EGFR ( H ER1 /ERBB1) 、 H ER2 ( neu /ERBB2)、 HER3 ( ERBB3) 和 H ER4 ( ERBB4) , 此类受体高表达于上皮细胞肿瘤, 在特异性配体的 诱导下能够发生家族成员的二聚化, 从而激活细胞 内下游信号转导途径, 调控细胞的增殖、 分化、 迁移 等生物效应。 2 2 胰岛素受体 ( I N SR )家族 INSR 家族包括胰岛素受体、 胰岛素样生长因子
[ 7]
, 如图 2所示。
第 1 个被鉴定出的非受体酪氨酸激酶为 C SRC 致癌蛋白。许多动物的细胞中都包含有 SRC 家族 的酪氨酸激酶 , SRC 家族的成员被发现可调节许多 细胞过程。 SRC 蛋白在信号转导通路中具有重要作 用, 高表达的 SRC 蛋白可与其他激酶共作用 , 通过 改变正常细胞的信号转导, 诱发细胞的癌变
收稿日期 : 2009 02 12 基金项目 : 国家 973 计划资助项目 ( N o. 2004CB518903) 作者简介 : 刘 * 通讯作者 : 王 靖 , 男 , 在 读博 士研 究生 , 研 究方 向 : 药 物化 学 , 林 , 男, 研究员 , 博士生导师 , 研究方向 : 新药设计 T e:l 010 66932239, E m ai: l ad m liu@ sina. com 与合成 , Te: l 010 66932239 , E ma i:l w angl in07@ sina . com
受体和胰岛素相关受体等。此类受体常在血液系统 肿瘤中高表达。 2 3 血小板衍化生长因子受体 ( PDGFR )家族 PDGFR 家族的成员除了 PDGFR 和 PDGFR 外, 还包括集落刺激因子 1 受体 ( CSF 1R )、 干细胞 生长因子受体 ( K IT / SCFR ) 和 FLK2 /FLT3 。此类受 体高表达于上皮细胞肿瘤 , PDGF 在肺癌中起类似 生长因子的作用, 可通过多种效应作用于内皮细胞 和间质细胞, 促进血管形成。
2009 June ; 36( 3)
免产生药物相互作用, 作用全面, 不良反应减少 , 且 患者的依从性更佳。 多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开 发的新方向 , 多项研究结果表明 , 多靶点药物的治疗 效果优于单靶点药物。在各种分子靶点中 , 蛋白酪 氨酸激酶 ( PTK) 是目前研究较多且效果明显的抗肿 瘤药物靶点。目前已有多种结构的多靶点酪氨酸激 酶抑制剂类抗肿瘤药物上市或进入临床研究。 2 酪氨酸激酶的分类与功能 酪氨酸激酶是一组催化蛋白质酪氨酸残基磷酸 化的酶 , 能催化 ATP 上的磷酸基团转移到许多重要 [ 4] 的酪氨酸残基上 , 使其残基磷酸化 。激酶调节的 蛋白质磷酸化是通过信号转导调节酶活性的重要机 制。酪氨酸激酶在细胞内的信号转导中起着十分重 要的作用, 它参与正常细 胞的调节、 信号传递和发 育 , 也与肿瘤细胞的增殖、 分化、 迁移和凋亡密切相
M ulti targeted protein tyrosine kinase inh ibitor : research advances
LI U Jing , WANG L in , YANG X iao m ing
( Institute of Rad iation M edicine, A cad e m y of M ilitary M ed icial Sciences , Beijing 100850, China )
Abstract : T he grow th and developm ent of cancer invo lv e in m ore than one recepto rs and sig na l path w ays. Recent data have show n thatm u lti targeted drugs could be m uch m ore effic ien t than drugs d irected at a sing le targe. t B lock ing mu lt ip le signal transduct io n pathw ays si m u ltaneously has becom e an i m portan t new d irection in tum or therapeut ic agent d iscovery . The deve lo pm ent of m ulti targeted tyrosin e k in ase in h ib itors is rev iew ed based on their chem ica l structures. K ey w ord s : neoplasm s; m u ltiple targe; t prote in tyrosine kinase inh ib itor ; antin eoplastic agents ; sig na l transduction 1 前言 肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗 一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非 特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡 , 在杀死 肿瘤细胞的同时 , 也破坏了人体正常细胞。许多细 胞毒性药物治疗范围有限 , 且易引起治疗相关的不 良反应。而靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减 少对正常细胞的毒性。抗肿瘤药物的开发已经从经 验的随机筛选过渡到合理的根据作用机制而靶向于 特异细胞功能异常的 药物开发 。许多由靶向策 略所开发的药物已经应用于临床并取得了良好的疗 效 , 如用于治疗乳腺癌的作用于 H ER2 跨膜受体的
[ 2]
。作用于多靶 点的单一药物 能同时
[ 3]
作用于某一疾病相关病原体的多个分子靶点, 产生 多种药理 活性 。相对于单 靶点药物和多 种单靶 点药物联用来说, 多靶点药物具有更多优越性, 可避
162
J ournal of In ternational P har m aceutical Research
国际药学研究杂志
2009 年 6 月
第 36 卷 第 3 期
163
2 4 血管内皮细胞生长因子受体 ( VEGFR) 家族 家族 成 员 包 括 VEGFR 1 ( FLT 1 ) 、VEGFR 2 ( KDR /FLK 1) 和 VEGFR 3( FLT 4)。 VEGF 在许多 癌症组织中过量表达 , 包括肝癌、 肺癌、 结肠癌、 卵巢 癌、 乳腺癌等。 VEGF 及其受体在肿瘤新生血管生 成中起关键作用。 2 5 成纤维细胞生长因子受体 ( FGFR) 家族 家 族 成 员 包 括 FGFR 1 , FGFR 2 , FGFR 3 和 FGFR 4 。 FGFR 是一种能调节细胞分裂、 增殖、 迁移 及分化的多效生长因子 , 此类受体在血管生成方面 起重要作用。 2 6 原肌球蛋白受体激酶 ( TRK )家族 TRK 家族包括 TRKA, TRKB 和 TRKC 。 TRK 信 号通路与肿瘤密切相关, 在许多肿瘤中均可高表达 , 包括神经上皮细胞和成神经细胞瘤等。 2 7 肝细胞生长因子受体 ( HGFR) 家族 HGFR 家族的受体包括 MET 和 RON, H GF 通 过结合并作用于特异性 酪氨酸跨膜受体 C M ET 而 在肿瘤侵袭、 转移及血管生成中发挥着重要作用。 2 8 红细胞生成素产生肝细胞受体 ( EPHR )家族 EPHR 家族是已 知最 大的酪 氨酸 激酶 受体 家 族, EPHR 介导的细胞信号转导在组织和器 官的形 成、 神经系统的信号传递、 血管生成、 细胞与细胞之间 的黏附及肿瘤的生成等方面发挥着重要的调节作用。 2 9 血管生成素受体 ( T I E ) 家族 T IE 家族包括 2 个成员 , T IE1 和 T IE2 ( TEK ) 。 T IE 受体是最有效的血管新生调节因子, 在肝细胞 癌血管发生过程中亦有至关重要的作用。
[ 7]
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3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 3 1 含喹唑啉结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 文献已经报道了多类酪氨酸激酶抑制剂, 其中 苯胺喹唑啉类化合物是目前为止发现的活性最高、 选择性最好的一类酪氨酸激酶抑制剂 , 文献报道的 该类化合物主要作用靶点为 EGFR。目前已有数个 苯胺喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂上市 , 还有大量的 化合物正在进行开发或已进入临床。国外对该类抑 制剂的结构 改造、 构效关 系和 药理 活性 等进行 了 大量的研究: 在苯胺 3 位取代基上含有亲脂性取代基
[ 1]
单克隆抗体曲妥珠单 抗 ( trastuzum ab, H ercept in ) 和 可直接用于非小细胞肺癌表皮生长因子受体的小分 子药物吉非替尼 ( gefit in ib )等。 肿瘤是一种复杂的疾病, 其特征是多种遗传和 分子的改变影响了细胞的增殖、 存活和分化。肿瘤 的生长和存活不仅仅依赖于一种受体或一种信号通 路, 这使得仅作用于一个靶点不能完全杀灭肿瘤细 胞。因此在临床中常需要作用于多个影响肿瘤生长 重要环节的不同药物的联合应用。 在大多数情况下 , 两个单靶点药物联用所产生 的不良反应将可能是二者单独应用时的总和。而且 两个单靶点药物的联合应用有可能引起药物的相互 作用 , 如对药物的吸收和代谢产生影响 , 即使不产生 相互作用 , 这些药物通常也不能以它们单独应用时 的剂量联 用