venetoclax原厂说明书-中文版

处方信息要点
这些要点并不包括安全有效地使用Venclexta所需的所有信息。

请参
阅Venclexta的完整处方信息。

口服Venclexta®（Venetoclax片剂）
美国初步批准日期:2016年
最近的重大变化
适应症和用法，CLL（1.1）05/2019指征和用法，AML（1.2）2018年11月11日剂量和给药（2.1，2.2，2.3，2.4）05/2019警告及预防措施，中性粒细胞减少症（5.2）2018年11月11日警告和预防措施，感染（5.3）05/2019
适应症和用法Venclexta是
一种Bcl-2抑制剂，表明:
•用于治疗成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

（1.1）
•联合阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗75岁或75岁以上成
人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的疾病。

这一指示是在根据答复率加速核准的情况下核准的。

对此适应症的
持续批准可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。

（1.2）
剂量和给药
•有关推荐的Venclexta起始剂量和递增剂量，请参阅完整的处方信息。

（2.1）
•VENCLEXTA片应每日口服一次，随餐加水服用。

切勿咀嚼、压碎
或打碎药片。

（2.1）
•对肿瘤溶解综合征进行预防。

（2.2）
剂型和强度片剂:10毫克，50毫克，
100毫克（3。

）
禁忌证
CLL/SLL患者在起病时和上升期同时使用强CYP3A抑制剂是禁忌。

（2.4，4。

，7.1）
警告和预防措施
•肿瘤溶解综合征(TLS):预期的TLS 评估所有患者的风险。

使用抗高尿酸血症药物前，确保足够的水合。

随着整体风险的增加，采取更严格的措施（静脉补水、频繁
监测、住院治疗）。

（2.2，5.1）
•中性粒细胞减少症:监测血细胞计数和感染体征；根据医学需要进
行管理。

（2.3，5.2）
•感染:监测感染症状和体征，及时治疗。

3级及以上感染停止治疗，直至痊愈。

（5.3）
•免疫接种:在Venclexta治疗之前、期间或之后不要接种减
毒活疫苗。

（5.4）
•胚胎-胎儿毒性:可引起胚胎-胎儿损害。

告知女性胎儿的潜在生殖风险，并在治疗期间使用有效的避孕方法。

（5.5）
不良反应
在CLL/SLL中，VENCLEXTA与奥比努单抗或利妥昔单抗联合用药或单药治疗时最常见的不良反应(≥20%)是中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、恶心、上呼吸道感染、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、疲劳和水肿（6.1）。

在AML中，与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合使用的最常
见不良反应(≥30%)是恶心、腹泻、血小板减少、便秘、中性粒细胞
减少、发热性中性粒细胞减少、疲劳、呕吐、周围水肿、发热、肺炎、呼吸困难、肌肉疼痛、头晕、咳嗽、口咽痛和低血压（出血、皮疹、
口咽痛和低血压6.2）。

若要报告可疑的不良反应，请联系ABBVIE公司。

电话:1-800-633-9110或FDA电话:1-800-FDA-1088或
/medwatch。

药物相互作用
•强或中度CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂:调整Venclexta的剂量。

（2.4，7.1）
•强或中度CYP3A诱导剂:避免联合给药。

（7.1）
•P-gp底物:至少在Venclexta前6小时服用。

（7.2）
用于特定人群哺乳:建议妇女不要
母乳喂养。

（8.2）
有关患者咨询信息和用药指南，请参阅17。

修订日期:05/2019
完整处方信息:内容*
8在特定人群中的使用
1.1适应症和用法8.1怀孕
1.1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤8.2哺乳
1.2急性髓系白血病8.3具有生殖潜力的女性和男性
2剂量和给药8.4儿科使用
2.1推荐剂量8.5老年用药
2.2肿瘤溶解综合征的风险评估与预防8.6肾损害
2.3基于毒性的剂量调整10过量
2.4与强或中等剂量同时使用的剂量修改11说明
CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂12临床药理学
2.5漏服剂量12.1作用机制
3剂型和强度12.2药效学
4禁忌证12.3药动学
5.5警告和预防措施13非临床毒理学
5.1肿瘤溶解综合征13.1致癌、致突变、生育能力减退
5.2中性粒细胞减少症13.2动物毒理学和/或药理学
5.3感染14项临床研究
5.4免疫接种14.1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤5.5胚胎-胎儿毒性14.2急性髓系白血病
6不良反应16如何供应/储存和处理
6.1CLL/SLL临床试验体会17患者咨询信息
6.2AML临床试验体会
*节或从全部处方信息中省略的小节不
7药物相互作用
7.1其他药物对文克西达的影响上市了。

7.2万可来他对其他药物的影响
完整的处方信息
1.1适应症和用法
1.1慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
Venclexta适用于成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的治疗。

1.2急性髓系白血病
VENCLEXTA与阿扎胞苷、地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合治疗75岁或75岁以上成人新诊断的急性髓系白血病(AML)，或合并不能使用强诱导化疗的合并症。

此指征是在基于应答率的加速批准下批准的[参见临床研究(14.2)]。

对此适应症的持续批准
可能取决于验证和对验证性试验中的临床益处的描述。

2剂量和给药
2.1推荐剂量
评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险水平的患者特异性因素，并在第一次剂量Venclexta之前向患者提供预防性水合和抗高尿酸血症，以降低TLS风险[见剂量和给药（2.2）以及警告和预防（5.1）]。

指导患者每天大约在同一时间进食VENCLEXTA片和一顿饭并喝水。

万克力达片应完整吞下，
在吞下前不得咀嚼、压碎或破碎。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤Venclexta剂量从5周递
增开始。

Venclexta 5周剂量递增计划
如表1所示，按照每周递增计划在5周内给药VENCLEXTA剂量至推荐的每日剂量400mg。

5周递增给药计划旨在逐渐减少肿瘤负担（debulk）和降低TLS的风险。

表1。

表1。

CLL/SLL患者斜升期给药方案的探讨
CLL/SLL启动包根据递增计划提供VENCLEXTA的前4周。

400毫克剂量是用100毫克药片瓶装
提供的[见如何提供/储存和处理（16）]。

Venclexta联合奥比努图单抗
奥比努图单抗在第1周期第1天以100mg开始给药，然后在第1周期第2天以900mg开始给药。

在第1周期第8天和第15天以及随后每28天周期的第1天服用1000毫克，共6个周期。

有
关推荐的奥比努图单抗剂量信息，请参阅奥比努图单抗处方信息。

在第1周期第22天，根据5周递增计划启动Venclexta（见表1）。

在完成第2周期第28
天的递增计划后，患者应从第3周期第1天起至第12周期的最后一天继续服用Venclexta
400mg，每日1次。

万可来他联合利妥昔单抗
在患者完成Venclexta的5周剂量递增计划（见表1）并接受400mg剂量的Venclexta 7天后
开始利妥昔单抗给药。

在每个28天周期的第1天施用利妥昔单抗，共6个周期，其中利妥昔
单抗静脉给药375 mg/m2，共1个周期，静脉给药500 mg/m2，共2-6个周期。

从利妥昔单抗第1周期第1天起，患者应继续服用万可达400mg，每日1次，持续24个月。

Venclaxta作为单一疗法
在患者完成5周剂量递增计划后，Venclexta的推荐剂量为每天400mg。

Venclaxta应每日口
服一次，直至观察到疾病进展或不可接受的毒性。

急性髓系白血病
Venclexta的剂量取决于结合剂。

VENCLEXTA剂量表（包括递增）如表2所示。

第1天开始使用阿扎胞苷或地西他滨或小
剂量阿糖胞苷。

表2。

表2。

急性髓系白血病患者上升期的给药方案
继续使用VENCLEXTA，与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合用药，直到观察到疾病进展或不可接受的毒性。

2.2肿瘤溶解综合征的风险评估和预防
Venclexta治疗的患者可能会出现肿瘤溶解综合征。

有关管理的具体细节，请参阅下面的相应章节。

评估肿瘤溶解综合征(TLS)风险水平的患者特异性因素，并在第一剂量Venclexta之前向患者提供预防性水合和抗高尿酸血症，以降低TLS风险。

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
Venclexta可导致肿瘤的快速减少，因此在最初的5周上升阶段对TLS构成风险。

与需要迅速处理的TLS一致的血液化学变化可早在第一次剂量Venclexta后6至8小时发生，并且在每次剂量增加时发生。

TLS的风险是一个基于多种因素的连续体，包括肿瘤负担和合并症。

肾功能减退（肌酐清除率[CLCR]<80ml/min)进一步增加了风险。

对所有患者进行肿瘤负荷评估，包括放射学评估（例如，CT扫描），评估血液化学（钾、尿酸、磷、钙和肌酐），并在开始使用Venclexta
治疗之前纠正先前存在的异常。

随着肿瘤负荷的增加，这种风险可能会降低N减少[参见警告和预防措施（5.1）以及在特定人群中的使用（8.6()]。

表3下面描述推荐的TLS预防和监控
基于临床试验数据的肿瘤负荷测定的Venclexta治疗在最终确定预防措施和监测计划
之前，考虑所有患者的合并症。

•供以后使用
b
别嘌呤醇或黄嘌呤氧化酶抑制剂在Venclexta开始前2-3天开始使用。

c评估血液化学成分（钾、尿酸、磷、钙和肌酐）；实时复习。

d
对于有TLS风险的患者，在6-8小时和随后每次递增剂量的24小时监测血液化学。

急性髓系白血病
•所有患者白细胞计数均应低于25×109/升在Venclexta启动之前。

可能需要在治疗前进行细胞减少。

•在第一次服用VENCLEXTA之前，为所有患者提供预防措施，包括充足的水合和抗高尿酸药，并在上升阶段继续服用。

参考ID:4433568
•在开始使用Venclexta治疗之前，评估血液化学（钾、尿酸、磷、钙和肌酐）并
纠正先前存在的异常。

•在给药前、每次新剂量后6-8小时、达到最终剂量后24小时监测TLS的血液化学。

•对于有TLS危险因素的患者（例如，循环母细胞、白血病累及骨髓的高负担、预处理
乳酸脱氢酶(LDH)水平升高或肾功能减退），应考虑采取其他措施，包括增加实验室监测和
减少Venclexta起始剂量。

2.3基于毒性的剂量调整
慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
中断给药或减少毒性剂量。

参见表4以及表5有关文克西达毒性的建议剂量修改。

对于
在递增阶段的前5周期间或在完成递增阶段之后具有大于1周的剂量中断的患者，重新评估
TLS的风险，以确定是否需要以减少的剂量重新开始（例如，剂量递增计划的全部或部分水平）
[见剂量和给药（2.1，2.2()]。

表4。

Venclaxta推荐剂量的毒性修改a在CLL/SLL中
急性髓系白血病
通过细胞减少症的消退，经常监测血细胞计数。

不良反应的处理[参见警告和预防措施（5.2）以及不良反应（6.2()]可能需要剂量中断或永久停止Venclexta。

表6显示血液毒性的剂量
修改指南。

表6。

毒性的推荐剂量修改a在AML中
事件发生行动
血液毒性
不良反应采用NCI CTCAE 4.0版分级。

2.4与强或中等CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂同时使用的剂量修改
表7 描述Venclexta的禁忌证或基于伴随物的剂量修改与强或中等CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂一起使用[参见药物相互作用（7.1()]启动时、斜坡上升阶段期间或之后。

在停用抑制剂2-3天后，恢复在伴随使用强或中等CYP3A抑制剂或P-gp抑制剂之前所使用
的Venclexta剂量[参见剂量和给药（2.3）和药物相互作用（7.1()]。

在CLL/SLL患者中，考虑替代药物或减少文克西达剂量，如表7。

2.5漏服剂量
如果患者在通常服用的时间后的8小时内错过了文克西达的剂量，则患者应尽快服用错过的剂量，并恢复正常的每日给药计划。

如果患者错过剂量超过8小时，则患者不应服用错过的剂量，而应在第二天恢复通常的给药计划。

如果病人服药后呕吐，则当天不应再服额外的剂量。

下一个处方剂量应该在通常的时间服用。

3剂型和强度
表8。

万可来他片的强度和说明
4禁忌证
Venclexta与强壮在CLL/SLL患者中，CYP3A抑制剂在起始阶段和上升阶段是禁忌的，因为肿瘤溶解综合征的风险增加[参见剂量和给药（2.4）和药物相互作用（7.1()]。

5.5警告和预防措施
5.1肿瘤溶解综合征
肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome，TLS），包括死亡事件和需要透析的肾功能衰竭，
发生在使用VENCLEXTA治疗时具有高肿瘤负荷的患者中[参见不利反应（6.1，6.2()]。

在随访目前（5周）剂量递增和TLS预防和监测措施的CLL患者中，在Venclexta CLL单药治
疗研究中TLS的发生率为2%。

TLS的发生率与Venclexta联合奥比努单抗或利妥昔单抗一致。

CLL/SLL患者2-3周剂量递增和较高起始剂量时，TLS发生率为13%，包括死亡和肾功能衰竭[见不良反应（6.1()]。

VENCLEXTA可导致肿瘤的快速减少，因此在开始和上升阶段对TLS构成风险。

与需要迅速处理的TLS一致的血液化学变化可早在第一次剂量Venclexta后6至8小时发生，并且在每次剂量
增加时发生。

TLS的风险是一个基于多种因素的连续体，包括肿瘤负担和合并症。

肾功能减退进一步增加了风险。

患者应进行风险评估，并接受适当的TLS预防措施，包括水合和抗高尿酸血症。

监测
血液化学成分，及时处理异常情况。

必要时中断给药。

随着整体风险的增加，采取更严格的
措施（静脉补水、频繁监测、住院治疗）[参见剂量和给药（2.2，2.3）并用于特定人口（8.6()]。

Venclaxta与P-gp抑制剂或强或中等CYP3A抑制剂的同时使用增加了Venetoclax暴露，可能在起始阶段和上升阶段增加TLS的风险，并且需要Venclaxta剂量调整[参见剂量和给药（2.4）和药物相互作用（7.1()]。

5.2中性粒细胞减少
在CLL患者中，63%至64%的患者出现3级或4级中性粒细胞减少，31%至33%的患者出现4级
中性粒细胞减少（见表10、12、14)。

在联合和单药治疗研究中，4%至6%的患者出现发热性
中性粒细胞减少[参见不利反应（6.1()]。

在AML患者中，97%至100%的文克西达联合阿扎胞苷、地西他滨或小剂量阿糖胞苷治疗患者的
基线中性粒细胞计数恶化。

中性粒细胞减少症可随随后的治疗周期复发。

监测整个治疗期间的全血计数。

严重中性粒细胞减少症应中断给药或减少剂量。

考虑采取支
助性措施，包括对感染迹象使用抗菌药物和使用生长因子（如粒细胞集落刺激因子）[见剂量和
给药（2.3）]。

5.3感染
在使用VENCLEXTA治疗的患者中发生了致命和严重的感染，如肺炎和脓毒症[见不良反应(6.1))。

密切监测患者感染的体征和症状，并及时治疗。

3级及以上感染应保留VENCLEXTA[见剂量和给药（2.3）]。

5.4免疫接种
在用Venclexta治疗之前、期间或之后，不要施用减毒活疫苗，直到B细胞恢复。

在VENCLEXTA治疗期间或之后用减毒活疫苗免疫的安全性和有效性还没有研究。

建议患者接种
疫苗的效果可能较差。

5.5胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制和在动物体内的发现，文克西达在给孕妇服用时可能造成胚胎-胎儿损害。

在
对小鼠进行的胚胎-胎儿研究中，以相当于患者每日400毫克剂量的暴露剂量给怀孕动物施用维
奈特克，导致植入后丢失和胎儿体重下降。

目前还没有对使用Venclexta的孕妇进行充分和严
格控制的研究。

建议女性生殖潜能
治疗期间避免怀孕。

如果在怀孕期间使用VENCLEXTA，或者如果患者在服用VENCLEXTA时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危险[参见特定人群中的使用(8.1)]。

6不良反应
•以下临床上重要的不良反应将在标签的其他部分进行更详细的讨论:
•肿瘤溶解综合征[见警告和预防（5.1）]
•中性粒细胞减少症〔见警告及预防措施(5.2)〕
感染〔见警告及预防措施(5.3)〕
由于临床试验是在变化很大的条件下进行的，在药物临床试验中观察到的不良事件率不能直接
与另一种药物的临床试验率相比较，并且可能不能反映在实践中观察到的比率。

6.1 CLL/SLL临床试验经验
CLL14
在一项随机、开放标签、积极对照试验中，评价了VENCLEXTA联合奥比努单抗(VEN+G)与奥比努单抗联合氯氨苄(GCLB)治疗以前未治疗的CLL的安全性。

患者随机分为VEN+G组
参考ID:4433568[见临床研究（14.1）]
试验要求总累积疾病评分(CIRS)>6或CLCR<70ml/min，肝转氨酶和总胆红素≤2倍正常上限，
除眼、耳、鼻和咽喉器官系统外，CIRS评分均为4分的患者除外。

共治疗426例（VEN+G组212例，GCLB组214例）。

暴露于Venclexta的中位时间为10.5个
月（范围:0至13.5个月）。

Obinutuzumab的中位周期数为6个，氯氨苄的中位周期数为12
个。

在VEN+G组中，2%（4/212）的患者报告了在没有疾病进展且在上次研究治疗后28天内发病时
发生的致命不良反应，最常见的是由感染引起的。

49%的VEN+G组患者出现严重的不良反应，
最常见的原因是发热性中性粒细胞减少和肺炎（各占5%）。

在VEN+G组，不良反应导致停药16%，剂量减少21%，剂量中断74%。

在VEN+G组，中性粒细胞减
少导致41%的患者VENCLEXTA剂量中断，13%的患者剂量减少，2%的患者剂量中断。

表9和表10分别列出了CLL14试验中发现的不良反应和实验室异常。

VEN+G最常见的不良反应(≥15%)是中性粒细胞减少、腹泻、疲劳、恶心、贫血和上呼吸道感染。

a
在<10%接受VEN+G治疗的患者中报告的其他临床上重要的不良反应（所有级别）如下:
血液和淋巴系统疾病:
感染和感染（均包括多种不良反应）:肺炎（9%），尿路感染（6%），败血症（4%）
代谢和营养障碍:肿瘤溶解综合征（1%）
在VEN+G联合治疗结束后单用VENCLEXTA治疗期间，最常见的所有不良反应（≥10%）为中性粒细胞减少（26%）。

最常见的≥3级不良反应(≥2%)是中性粒细胞减少（23%）和贫血（2%）。

≥2%的VEN+G患者出现4级实验室异常，包括中性粒细胞减少(32%)、白细胞减少和淋巴细胞减少(10%)、血小板减少(8%)、低钙血症(8%)、高尿酸血症(7%)、血肌酐升高(3%)、高钙血症（3%）和低钾血症（2%）。

穆拉诺
在一项开放标签随机研究中，评价了VENCLEXTA联合利妥昔单抗(Ven+R)与本达莫司汀联合利妥昔单抗(B+R)对至少接受过一次治疗的CLL患者的安全性。

随机分为VEN+R组（5周），VENCLEXTA 400mg，每日1次，联合利妥昔单抗治疗6个周期，然后单用VENCLEXTA治疗24个月。

随机分为B+R组，共6个周期（每周期28天），共6个月。

研究处理的细节在第14节中描述[参见临床研究（14.1()]。

在分析时，VEN+R组的中位暴露时间为22个月，而B+R组为6个月。

在VEN+R组中，2%（4/194）的患者报告了在没有疾病进展的情况下以及在最后一次VENCLEXTA 治疗后30天和/或最后一次利妥昔单抗治疗后90天内发生的致命不良反应。

46%的VEN+R组患者出现严重不良反应，最常见(≥5%)为肺炎（9%）。

在VEN+R组，不良反应导致停药16%，剂量减少15%，剂量中断71%。

在B+R组，不良反应导致10%的患者停止治疗，15%的患者剂量减少，40%的患者剂量中断。

在VEN+R组，46%的患者中性粒细胞减少导致VENCLEXTA剂量中断，3%的患者停药，3%的患者血小板减少导致停药。

表11 以及表12 分别出现不良反应和实验室异常，在Murano的审判中被确认。

Murano试
验的目的并不是为了证明VEN+R与B+R相比，对于任何特定的不良反应或实验室异常，VEN+R 的不良反应率在统计学上有显著差异。

表11。

与B+R组相比，VEN+R组的常见(≥10%)不良反应发生率高于B+R组≥5%，或≥2%，
≥3级发生率高于B+R组
代谢和营养失调
血液和淋巴系统疾病: 贫血（16%），血小板减少（15%），发热中性粒细胞减少症
（4%）
胃肠疾病: 恶心（21%），便秘（14%），腹痛（13%），黏膜炎（10%），呕吐（8%）
呼吸紊乱: 咳嗽（22%）
一般疾病和管理现场条件: 疲劳（22%），发热（15%）
皮肤病: 皮疹（13%）
神经系统和精神疾病: 头痛（11%），失眠（11%）
感染和侵染: 肺炎（10%），败血症（1%）
在VEN+R联合治疗结束后单用VENCLEXTA治疗期间，最常见的所有不良反应(≥10%)为上呼吸道感染(21%)、腹泻(19%)、中性粒细胞减少（16%）和下呼吸道感染（11%），最常见的3级或4级不良反应(≥2%)为中性粒细胞减少（12%）和贫血（3%）。

实验室异常
表12 描述常见治疗-紧急实验室异常穆拉诺审判。

表12。

VEN+R较B+R发生率高≥5%（任何级别）或≥2%（三级或四级）的常见(≥10%)新的
参考ID:4433568
胞减少(16%)、白细胞减少(6%)、血小板减少(6%)、高尿酸血症(4%)、低钙血症(2%)、低血糖
（2%）和高镁血症（2%）。

单一疗法研究(M13-982、M14-032和M12-175)
单剂万可来他在剂量递增计划后推荐的400mg每日剂量下的安全性基于三个单臂试验(M13-982、
M14-032和M12-175)的汇总数据。

在由352名先前接受过CLL或SLL治疗的患者组成的汇集数
据集中，中位年龄为66岁（28-85岁），93%为白人，68%为男性。

既往治疗次数的中位数为3
次（范围:0-15次）。

数据分析时Venclexta治疗的中位持续时间
裂解时间为14.5个月（0~50个月）。

52%的患者接受了超过60周的Venclexta治疗。

在Venclexta单药治疗研究中，有2%的患者报告了在没有疾病进展的情况下和在Venetoclax
治疗后30天内发生的致命不良反应，最常见的是感染性休克（2例）。

52%的患者出现严重不
良反应，最常见(≥5%)为肺炎(9%)、发热性中性粒细胞减少症（5%）和败血症（5%）。

不良反应导致停药率为9%，剂量减少率为13%，剂量中断率为36%。

导致停药的最常见不良反
应是血小板减少和自身免疫性溶血性贫血。

最常见的不良反应（≥5%）导致剂量减少或中断
是中性粒细胞减少（8%）。

单剂Venclexta试验中发现的不良反应见表格13。

实验室异常
表14 描述在整个治疗过程中报告的常见实验室异常从基线开始的新的或恶化的。

Venclexta单药治疗最常见的4级实验室异常(>5%)是血液学实验室异常，包括中性粒细胞减少(33%)、白细胞减少(11%)、血小板减少（15%）和淋巴细胞减少（9%）。

4级）
重要不良反应
肿瘤溶解综合征
肿瘤溶解综合征是Venclexta发病的重要危险因素。

CLL14
VEN+G组TLS发生率为1%（3/212）。

请参阅警告和预防措施（5.1）]。

TLS的所有三个事
件都已解决，但没有导致退出学习。

Obinutuzumab的给药因TLS事件推迟了2例。

穆拉诺
在开放标记的随机3期研究中，接受VEN+R治疗的患者中TLS的发生率为3%（6/194）。

在
77/389名患者被纳入研究后，对该议定书进行了修正，以纳入第2.1节和2.2节中描述的当前TLS预防和监测措施[参见剂量和给药（2.1，2.2()]。

TLS的所有事件都发生在Venclexta爬
坡期间，并在两天内得到解决。

所有6名患者均完成了斜升，达到了推荐的每日剂量400mg万
可达。

在遵循当前5周递增计划和2.1节和2.2节所述TLS预防和监测措施的患者中未观察到
临床TLS [参见剂量和行政（2.1，2.2()]。

接受治疗的患者与TLS相关的实验室异常率与VEN+R一起显示在表12。

单一疗法研究(M13-982和M14-032)
在168例CLL患者中，根据2.1节和
[参见剂量和给药（2.1，2.2()]。

所有事件均符合实验室TLS标准（实验室异常在24小时内
相互满足≥2:钾>6mmol/L、尿酸>476µmol/L、钙<1.75mmol/L或磷>1.5mmol/L)；或被报告为TLS事件。

这些事件发生在淋巴结≥5cm和/或ALC≥25x10的患者中9/L。

所有事件在5天内解决。

在这些患者中没有观察到具有诸如急性肾功能衰竭、心律失常或猝死和/或癫痫发作等临
床后果的TLS。

CLCR≥50ml/min。

与TLS相关的实验室异常为高钾血症（17%，1%，≥3)，高
磷血症（14%，2%，≥3)，低钙血症（16%，2%，≥3)，高尿酸血症（10%，<1%，≥3)。

在具有较短（2-3周）递增期和较高起始剂量的第一阶段剂量发现试验中，TLS的发生率为13%（10/77；5例实验室TLS，5例临床TLS），包括2例死亡事件和3例急性肾功能衰竭事件，1
例需要透析。

在此基础上，对TLS风险评估、给药方案、TLS预防和监测措施进行了修订[参
见剂量和给药（2.1，2.2()]。

6.2 AML临床试验经验
Venclexta(400mg/日剂量）联合阿扎胞苷(n=67)或地西他滨(n=13)和Venclexta(600mg/日剂量）联合小剂量阿糖胞苷(n=61)的安全性基于两项新诊断的AML患者的非随机试验[参见临床研究（14.3()]。

服用万可达的患者的中位暴露时间与阿扎胞苷和地西他滨联合用药分别为6.5个
月（0.1至31.9个月）和8.4个月（0.5至22.3个月）。

服用VENCLEXTA和小剂量阿糖胞苷
的患者的中位暴露时间为3.9个月（范围:0.2到29.2个月）。

VENCLEXTA与阿扎胞苷或地西他滨联合用药氮杂胞苷
最常见的不良反应(≥30%)是恶心、腹泻、便秘、中性粒细胞减少、血小板减少、出血、周围
水肿、呕吐、疲劳、发热性中性粒细胞减少、皮疹和贫血。

75%的患者出现严重不良反应。

最常见的严重不良反应(≥5%)是发热性中性粒细胞减少、肺
炎（不包括真菌）、败血症（不包括真菌）、呼吸衰竭和多器官功能障碍综合征。

在开始治疗后30天内，致命性药物不良反应的发生率为1.5%。

无反应发生率≥2%。

21%的患者因不良反应而中断治疗。

导致停药的最常见不良反应(≥2%)为发热性中性粒细胞减
少和肺炎（真菌除外）。

61%的患者因不良反应发生剂量中断。

导致剂量中断(≥5%)的最常见不良反应是中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和肺炎（不包括真菌）。

12%的患者因不良反应而减少剂量。

导致剂量减少(≥5%)的最常见不良反应是中性粒细胞
减少。

地西他滨
最常见的不良反应(≥30%)为发热性中性粒细胞减少、便秘、疲劳、血小板减少、腹痛、头晕、出血、恶心、肺炎（不包括真菌）、败血症（不包括真菌）、咳嗽、腹泻、中性粒细胞减少、背痛、低血压、肌痛、口咽痛、周围水肿、发热和皮疹。

85%的患者出现严重不良反应。

最常见的严重不良反应(≥5%)是发热性中性粒细胞减少、败
血症（不包括真菌）、肺炎（不包括真菌）、腹泻、疲劳、蜂窝织炎和局部感染。

1例（8%）在治疗开始后30天内发生致死性菌血症不良反应。

38%的患者因不良反应而中断治疗。

最常见的导致停药的不良反应（≥5%）是肺炎（不包括真菌）。

62%的患者因不良反应发生剂量中断。

导致剂量中断(≥5%)的最常见不良反应是发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少和肺炎（不包括真菌）。

15%的患者因不良反应而减少剂量。

导致剂量减少(≥5%)的最常见不良反应是中性粒细胞
减少。

新诊断的AML患者使用VENCLEXTA联合阿扎胞苷或地西他滨的不良反应报告见表15。

表15。

VENCLEXTA联合阿扎胞苷或地西他滨治疗AML的不良反应发生率≥30%（任何级。