IgA肾病诊断及治疗对策

IgAFc受体(FcαR, CD89)
CD89作为一种免疫球蛋白受体具有免疫清除功能，
CD89是针对分泌型和血清型IgA抗体Fc段的受体， 分子量范围在55～75kD，属免疫球蛋白超家族成 员，存在于中性粒细胞、单核细胞等细胞的表面。 现在已经明确，人类的CD89可以与IgA1和IgA2的单 体或双聚体结合,含IgA的CIC清除依赖于：肝脏的 去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）；目前研究表明在 IgAN中ASGPR受体可能受损，IgA－FCaR表达下调， 导致免疫复合物清除减少。
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二、流行病学:
IgA肾病的分布因地域不同差异很大。亚 洲最常见，在所有肾活检中占30－40％， 欧洲20％，北美10％。白人、黄种人的 发病率明显高于黑人。我国IgA肾病在肾 活检中占26－34％，显著高于欧美国家， 与日本、新加坡相近。在普通人群中预 测发病率为 25－50／100,000。但新加 坡尸检表明人群中约2-4.8％肾小球存在 IgA沉积。
④继发性IgA肾病：结合临床和实验室检查结果可进行鉴别。
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诊断和鉴别诊断：
出现系膜区IgA沉积的有关疾病除上述继发性IgA肾病外，
还有： ①结缔组织病：如类风湿性关节炎,SLE；
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IgA肾病的发病机制尚未完全清楚，与多 种因素有关，是多基因病。目前比较一 致的观点是IgAN为免疫复合物性肾小球 肾炎。
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IgA肾病可能存在的免疫异常:
1.粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原 进入增多
2.机体对IgA及含IgA的循环免复合物 清除减少。
3.免疫调节异常 4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉积于
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1.粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入增多
IgA 是外分泌液中最主要的免疫球蛋白，在肠道、 呼吸道等黏膜免疫中起重要作用。胃肠道、呼吸 道分泌的分泌型IgA 可阻断黏膜吸收抗原,使IgA免 疫复合物形成,而这些免疫复合物可刺激局部的 巨噬细胞产生氧自由基，以便杀伤细菌，而胃肠 道、呼吸道炎症可改变黏膜的通透性,或引起黏 膜局部屏障功能降低，从而增加大分子物质的摄 取、抗原的吸收，使更多的外源性抗原进入血液 循环，这可能是导致诱发IgA 肾病的原因之一。
IgA分子具有典型的免疫球蛋白的“Y”字型结构。在 IgA1分子CH1和CH2之间有一个可转动的铰链区,由 2～5个链间二硫键,CH1尾部和CH2头部的小段肽段 构成,该区是IgA1分子O连接糖基化的部位。
IgA1分子O连接糖基最基本的结构是N乙酰半乳 糖胺(ＧａｌＮＡｃ)以O连接方式与肽骨架上的 丝氨酸或苏氨酸残基相连。
细胞因子及炎症介质对肾小球的损害
肾小球血液动力学异常
遗传因素
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不少IgA肾病患者常在呼吸道或消化道感染后发病 或出现肉眼血尿，故以往强调粘膜免疫与IgA肾病 发病机制相关。沉积在肾小球中的IgA已经公认为聚 合I以gAI分g2A为。1(单Iｐg体AIg从型A结1、),不构双含聚上体分可型泌分和片为多段Ig聚A，体1并和型非Ig,从A粘2来,膜每源分一上种泌可又的分可为
种分子构型才能使IgA1分子被其相应的配体识别与 结合。 ④肝细胞表面存在脱唾液酸糖蛋白受体,该受体为 一种植物凝集素,能特异性识别并结合O连接糖末 端的半乳糖基，从而清除循环中的IgA1分子,该 途径是一种主要的清除循环中IgA1分子的机制。
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IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径 导致IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:
一、定义
IgA肾病为一免疫病理学诊断名称，是指一组以 IgA 为主、伴或不伴有其他免疫球蛋白在肾小球系膜 区沉积为特征的肾小球性肾炎。其临床特点为反 复发作性肉眼血尿或镜下血尿，可伴有不同程度 蛋白尿，部分病人出现严重的高血压和慢性肾功 能不全。
根据本病不同的临床表现，可分别归属于祖国医学
“尿血”、“腰痛”、“虚劳”等病证的范畴。
肾小球系膜区中的IgA1分子异常糖基化。
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1.粘膜免疫系统对抗原清除减少，抗原进入增 多
引起IgA肾病的抗原尚未明确。可能包括食物抗原, 如大豆、大米蛋白，酪蛋白及麦胶蛋白，细菌及 病毒蛋白，如乙肝炎病毒等。
抗原的类型在决定肾脏损害的程度和病程方面可能 起重要作用。
间断外源细菌或病毒抗原可能对肾小球产生间断损害， 临床上预后较好。而持续存在的自身抗原，可能会产 生持续的损害，预后差。
鉴别诊断 :
①急性链球菌感染后肾炎：此病在上呼吸道或皮肤感染后 有较长的潜伏期，8周后有自愈倾向。
②非IgA系膜增生性肾炎：必须依靠病理检查鉴别。 ③泌尿系统感染：如IgA肾病患者有发热、腰痛和不典型尿
路刺激症状时，红细胞和轻度蛋白尿易被误诊为泌尿系统感染， 当抗感染无效、尿细菌培养阴性，应考虑本病。确诊依靠肾活检。
生,释放多种介质包括各种细胞因子,IL-6、PDGF、 TNF-α、TGF-β。
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五、IgAN的分级与病理：
级别
肾小球变化
Ⅰ
基本正常，少数有轻度系膜增生
Ⅱ ＜50％肾小球有系膜增宽伴细胞
增生，罕有小新月体
Ⅲ
弥漫系膜增宽伴细胞增生，
偶有粘连和小新月体
Ⅳ
弥漫系膜增生和硬化，
＜50％肾小球有粘连和新月体
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2.机体对IgA及含IgA的循环免疫复合物清除
减少。
（1）在IgA的代谢和IgA1-IC的清除过程 中有两个主要受体参与:
①去唾液酸糖蛋白受体(ASGP-R),在肝细 胞上表达，通过识别铰链区的O糖链而与 IgA结合。
② IgAFc受体(FcαR, CD89)
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六、临床特点
单纯性镜下血尿型（I-H) 11.:尿反复发作性肉眼血尿型：以肉眼血尿为主要表现，病史
中有2次以上血尿发作史，不伴有大量蛋白尿及高血压。
2.孤立性肉眼血尿型：以肉眼血尿为突出症状，但病史中仅有一次 血尿发作。不伴有大量蛋白尿。
3.无症状性尿检异常型：表现为镜下血尿、蛋白尿、尿蛋白
无
罕见小新月体
III 弥漫系膜增殖和增宽（偶尔局
局灶间质水肿、偶见细胞
灶节段），偶见小新月体和粘连 浸润，罕见小管萎缩。
IV 重度弥漫增生和硬化，部分或
小管萎缩，间质浸润，
全部肾小球硬化，可见新月体
偶见间质泡沫细胞。
（小于45%）
V 病变性质类似Ⅳ级，但更严重， 类似Ⅳ级病变但更严重。
肾小球新月体大于45%。
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IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径 导致IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:
③IgA1分子Fc段的CH2结构域为Fca受体(FcaR)结合 位点,而IgA1分子的O连接糖基也与该区域相邻并 参与了该区与其Fca受体的相互作用,可能这些糖基
也是识别基序中的一部分,或者必须由它们参与形成一
1.尿分析：大部分病例在肉眼血尿发作间歇期可有持
续性镜下血尿。除少数病例外，血尿为肾小球性。IgA
肾病之蛋白尿可为单纯肾小球性，也可为肾小球、 肾小管混合性的。有作者认为当尿中出现小分子蛋
白为特征的小管性蛋白尿时，往往预示IgA肾病广 泛累及小管间质，预后不好。 2.血清学检查：半数IgA肾病患者血清IgA升高， 但非IgA肾病所特有。在紫癜性肾炎、肝脏疾病时血 清IgA也可升高。
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八、诊断和鉴别诊断：
诊断: 半数左右的IgA肾病患者呈发作性肉眼
和/或镜下血尿，半数左右血清IgA水平 升高。对有上述典型临床表现者应拟诊 为IgA肾病，并应及时行肾活检以明确诊 断。IgA肾病免疫病理学特异性表现为肾 小球系膜区有颗粒性IgA沉积。
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诊断和鉴别诊断：
<3.0g/24h，无明显低蛋白血症和高脂血症。 4.肾病综合征：具有肾病综合征的“三高一低”的典型表现。 5.非肾病性大量蛋白尿，尿蛋白>3.5g/24h，但无明显水肿。 6.高血压型：舒张压>90mmHg，或需长期服用降压药以控制高
血压。
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七、实验室检查：
到目前为止无特异性实验检查
⑤IgA1分子的补体结合位点还未被确定,但在IgA肾 病中发现Ｃ3和备解素在肾小球沉积,而无Ｃ4的沉 积。正常IgA1的补体激活活性很弱,需要分子的化 学变性,但含异常糖基化IgA1分子的免疫复合物可通
过替代途经激活补体。
⑥沉积于肾小球的异常糖基化的IgA1可激活肾小球
系膜细胞,引起细胞液内钙离子浓度增加,细胞收缩增
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3.免疫调节异常：
IgAN系膜区沉积的多为聚合PIgA1，是由 单体IgA1经J链连接形成的多聚IgA。IgA 肾病患者外周血及骨髓中分泌IgA的B细 胞数目增加，这些淋巴细胞自发地或在 受刺激后产生多聚IgA。
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4.IgAN病人血清中的IgA1分子及沉积于肾小球 系膜区中的IgA1分子异常糖基化。
Ⅴ
与IV相似但更严重，
＞50％肾小球有新月体
肾小管－间质变化 无变化
无变化
间质水肿和浸润
小管萎缩和间质炎症
与IV相似但更严重
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IgA肾病的Lee分级系统标准
级别
肾小球改变
I
绝大多数正常，偶尔轻度系膜
肾小管－间质改变
无
增宽（节段）伴或不伴细胞增生
II 局灶系膜增殖和硬化（小于50%），
来源：
①全身免疫系统（骨髓、淋巴结、扁桃体 和脾脏）产生IgA1单体为主；
②粘膜分泌系统(肠道、唾液腺、呼吸道 和乳腺)产生IgA2多聚体为主。
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黏膜免疫和骨髓免疫异常
免疫调节异常 单核吞噬系统清除IgA免疫复合物功能受损 IgA结构异常 IgA与系膜异常结合 系膜细胞的参与
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三、IgA 肾病分类:
（一）原发IgA肾病 （二）继发IgA肾病 ⒈过敏性紫癫性肾炎 ⒉HIV感染
⒊血清阴性脊柱关节炎 ⒋肿瘤
⒌麻风病
⒍肝脏疾病
⒎家族性IgA肾病
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四、发病机制:
IgA系统 主要功能：防止微生物、食物、环境抗原对机
体造成的损害。 生物学分型：IgA1和IgA2；
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免疫组化染色 IgA弥漫团块状系膜区沉积
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Lee I级，轻度系膜增宽伴细胞增生
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Lee II 级，局灶系膜增生和节段硬化
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细胞增生
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Lee IV 级，肾小球硬化及新月体形成
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LeLeeeV V级级，，纤纤维维性性新新月月体体形形成成
血清型和分泌型。正常人血清IgA由骨髓合成，主要
是 膜体I淋或gA巴多1，细聚且胞体大分 。约泌9，0%主以要单是体I型gA存2，在且；分80泌%以型I上gA为由双粘聚
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此外，近年的研究还发现IgA肾病患者血 清中IgA1的绞链区糖基化缺乏，这种结 构异常的IgA1不易与肝细胞结合和被清 除，导致血循环浓度增高，并有自发聚 合倾向形成多聚IgA1，或与结构异常 IgA1的自身抗体形成IgA1结合蛋白或受 体有高度亲和力，两者结合后，诱导系 膜细胞分泌炎症因子、活化补体，导致 IgA肾病病理改变和临床症状。
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2.机体对IgA及含IgA的循环免疫复合物清除 减少。
(2)在系膜细胞表面存在着一种特殊IgA 受体，通过与其受体结合IgA能直接沉积 于系膜细胞表面，导致系膜细胞损伤和 激活，同时系膜细胞能吸收和降解IgA。 IgA的Fc片段与系膜细胞结合后，能导致 核转录因子(NF-κB)、c-jun、IL- 6、 IL-8、MCP-1和TNFα的表达增加[7]，进 一步使系膜细胞损伤加重。因此系膜细 胞功能失常或超饱和，可能是导致IgAN 病理改变的基础。
蛋白质糖基化的方式有两种:N连接方式和O连接方 式。
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IgA1分子异常糖基化主要通过以下几种途径导 致IgA1分子的沉积及其对肾小球的损伤:
①IgA1分子铰链区异常糖基化将会暴露 出糖基上新的抗原决定簇,机体免疫系统 将会自然产生对该抗原表位具有特异性 的抗该糖基的抗体。
②异常糖基化的IgA1分子易于自身聚集 形成大分子的复合物,而不能通过正常的 单体IgA1分子分解代谢的途径被清除。