缺血修饰白蛋白

背景
• 此外，许多其他因素如:早期 复极化、左室高电压和左束支传导 阻滞均可引起心电图ST段改变，从 而影响对心肌缺血的正确判断。心 电图的诊断价值还受到以下因素限 制：非缺血性因素引起的室壁运动 异常产生的心电图异常；心肌缺血 引而起的损害范围小于室壁厚度的 20%不引起心电图异常。放射性核 素显像在诊断ACS时，敏感性在心 肌损伤少于10克时明显受限；特异 性易受假性室壁变薄影响而受限。 肌钙蛋白（cTn）是心肌梗死的特 异性指标，但须在心肌损伤后4-6 小时才能释放入血而在外周血中检 出，而且在心肌损伤可逆期cTn未 必升高。
三.IMA的测定
• David Bar-Or等[6]以PTCA术中因球囊扩张压迫引起的短暂心肌缺血为 模型研究了ACB试验的动力学，试验选取42名可疑心肌梗死即将接受经皮穿 刺冠状动脉腔内血管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA)的病人为试验组，选取13名计划行诊断性冠状动脉血管成 形术(术中只插入导管而未行血管成形术)的病人为对照组，试验组病人在 PTCA术前、术后即刻、术后6小时和术后24小时都抽血测IMA、CK-MB、 cTnI。对照组只在术前和术后抽血检测上述指标。研究结果显示：IMA在 PTCA引起的短暂的冠脉闭塞和再灌注后几分钟即显著升高(而对照组无明显 升高提示：试验组缺血是由短暂的球囊压迫引起，而不是因为冠脉中插入导 管所致)，而在术后6小时和24小时回复基线无明显升高。这种动力学特征表 明在可疑的缺血发作后进行ACB 试验检测缺血是极好的，而且因为6小时后 该试验结果即可回复基线故可以重复用来检测缺血的反复发作。 Juan Quiles[7]和Iris Paula Garrido[8]等人继续以PTCA术中球囊扩张压迫引起的短 暂心肌缺血为模型研究了IMA水平与心肌缺血严重性的关系。 Juan Quiles发 现PTCA术后IMA升高的水平与术中球囊扩张的压力、扩张的持续时间和扩张 的次数有关。Iris Paula Garrido的研究表明PTCA术后血清IMA在无侧支循环 的病例中升高的水平高于有侧支循环的病例。故上述两项研究均认为IMA不 仅是缺血存在的标志，而且其升高的水平还与心肌缺血的严重程度是有相关 性的。
二.IMA的形成机制
因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋 白称为缺血修饰白蛋白（Ischemia Modified Albumin， IMA）。IMA的形成与N-末端片段变化有关，N-末端的 变化可能与自由基的产生、氧张力下降、酸血症及细胞 改变，如钠-钙泵功能紊乱和游离铜离子（Cu2+）增多 待因素有关。其可能机制为：由各种原因引起缺血时， 局部血液灌注和供氧减少，组织细胞进行无氧代谢，消 耗ATP，代谢产物（如乳酸）堆积，使局部微环境pH值 下降，导致Cu2+从循环蛋白的金属结合位点释放。在还 原剂（如维生素C）存在时，Cu2+被转化为Cu+，后者 可与氧化反应生成超氧阴离子（O- 2 ），在超氧化物歧 化酶的作用下将其转化为过氧化氢（H2O2）和氧。 H2O2在正常情况下是无害的，可由过氧化物酶降解成 水和氧气，当有金属离子存在时，H2O2可通过Fenton 反应形成具有高度活性的烃自由基（OH），致使蛋白 质、核酸损伤和脂质过氧化。HAS易受烃自由基损害， 使N-末端序列的2~3个氨基酸发生改变，从而形成IMA， 所有这些反应在急性缺血后数分钟内即可发生，使得 IMA在缺血后数分钟内迅速升高。
O nset of necrosi s
三.IMA的测定
• IMA测定方法是采用白蛋白结合钴试验(ACB试验).Bar-Or等首先建立 了一种手工分光光度法,方便、简易,适合基层单位使用。 • 原理：血清中正常白蛋白以活性形式存在，加入氯化钴溶液后， CO2+可与白蛋白N-末端结合，溶液中的游离CO2+浓度较低，而心 肌缺血患者血清中含有较多的修饰白蛋白，加入同样浓度的氯化钴溶 液后，由于IMA与CO2+结合的能力减弱，使溶液中存在较高浓度的 游离钴，加入二巯苏糖醇（1，4-dithiothreitol，DTT），溶液可与游 离钴发生颜色反应，以分光光度法测定其吸光度，即可推测IMA含量， 以吸光度单位报告结果。 • Bar-Or等用手工法检测了99例心肌缺血患者的血清，ACB试验（- χ ±s）为（0.519±0.086）ABSU,40例无缺血证据的患者血清ACB试 验为(0.316±0.092)ABSU,参考上限定为0.400ABSU,>0.400ABSU者 被认为缺血阳性,<0.400ABSU者为缺血阴性.Bhagauan等[2]用相同的 ACB试验方法检测了75例心肌缺血患者为(0.63±0.25)ABSU,范围 (0.45~1.00)ABSU,92例非缺血个体为(0.43±0.10)ABSU,范围 (0.30~0.60)ABSU,参考上限定为0.50,鉴别心肌缺血和非缺血个体的 灵敏度和特异性分别为88%和94%.
背景
• 临床上可表现为急性胸痛的病很多，不仅是一过 性心肌缺血、不稳定性心绞痛、ST段抬高性心肌 梗死、非ST段抬高性心肌梗死，还有非心源性胸 痛，对这类病人明确心肌缺血的诊断是很困难的。 尤其是基础心电图无法解释为心肌缺血的表现， 心电图在胸痛发作时无异常，或缺乏心肌梗死表 现时。目前，还没有任何临床表现，12-导联心电 图，心肌梗死生化标志物或心肌显像技术可称为 心肌梗死的金标准。尽管，心电图出现ST段抬高 或T波变化，室壁运动异常和心肌缺血灌注异常往 往提示发生了心肌缺血，但以急性胸痛就诊于医 院的急诊患者，往往并不出现上述表现。
四.IMA的临床应用
• 从目前研究结果可看出,IMA的特异性不及ECG或cTnT,因 此不能盲目地以IMA增高诊断ACS,而应结合临床状况综合 分析.IMA的特异性不高可能与以下因素有关:白蛋白随血 液循环到体内各组织器官,在非心源性缺血时可出现IMA水 平升高,如脑缺血(卒中),肾脏终末疾病,肝硬化,某些严重传 染病以前某些进行性肿瘤患者组中IMA均可升高,IMA作为 氧化应激的标志物可用来检出任何缺血事件[11],为临床医 师对患者进行详细检查提供依据.有研究证明,缺氧、自身 免疫性疾病，骨骼肌缺血，良性胃肠疾病，创伤，非心肌 缺血，使用兴奋剂以及外伤时，IMA均无明显升高[12， 13]。Apple等[12]研究发现，耐力训练（如马拉松跑）后 即该测定IMA无明显变化，说明骨骼肌缺血不会对IMA水 平产生影响，但24~48h后，由于胃肠道缺血IMA水平显著 升高，剧烈运动或其他病理情况可引起体液转移和白蛋白
背景
• 为能尽早诊断ACS，需要一种能早期检测且灵敏度和 特异性较高的心肌缺血标志物。Morrow[1]等指出：理想 的心肌缺血标志物应具备以下特征：（1）灵敏度及特异 性均高，必须能检测心肌缺血，但在健康个体、炎症及其 他器官损伤期间均不增加；（2）心肌缺血期间应该能够 早期检测，且与心肌受累的范围成比例增加；（3）在循 环中稳定性好，可持续检测以保持一个足够的期间，提供 一个适宜的诊断窗口期；（4）24h内血中浓度恢复到基础 水平，以便检测复发性缺血，使劳累缺血的稳定性冠脉病 的混淆减到最小；（5）试验方法简单，TAT（来回时间） 应为30～60min或更短；（6）应有可靠的分析特性、精 密度良好（CV%低）；（7）合理的价格。
三.IMA的测定
•
Bhagavand [5]等进行了一项研究IMA临床效用的双盲试验。试验选取了167名以 胸痛就诊于急诊的病人。研究发现IMA区分缺血和非缺血病人的灵敏度为 88%(95%CI,0.78～0.94),特异度为94%(95%CI，0.86～0.98)，cutoff值为0.50ABSU， ROC曲线下的面积为0.95(95%CI，0.92～0.99)，可见IMA可以极好的区分缺血和非缺 血。而利用同样的方法试图区分心肌缺血和心肌梗死则效果较差，ROC曲线下的面积 仅为0.66，提示IMA不能很好的区分心肌缺血和心肌梗死。说明IMA是心肌缺血的特异 标志物，而不是心肌梗死的特异标志物。
三.IMA的测定
• M K Sinha[3]等为了研究IMA在 早期诊断ACS中的特异和灵敏 性，开展了一项临床试验。该 试验选取了208名在 急性胸痛 发作3小时内就诊于急诊的病人。 就诊时心电图(ECG)检查和抽 血检测IMA及cTnT，之后全部 病人均遵循正常的诊治流程。 该试验结果比较了IMA、ECG 和cTnT诊断ACS时的单独和联 合的灵敏度、特异性、阴性预 测值和阳性预测值(如表1和图1 所示)。并比较了IMA、ECG和 cTnT单独和联合诊断不稳定心 绞痛(UA) 非ST段抬高的心肌梗 死(NSTEMI)和ST段抬高的心肌 梗死(STEMI)的灵敏度(如表2所
四.IMA的临床应用
• 浓度变化，从而对IMA水平产生影响。Roy等[14]对23例 （男15例，女8例，平均年龄67岁）典型跛腿并有周围血 管疾病（peripheral vascular disease，PVD）的患者进行 踏车运动应激试验以诱导腿部缺血，在运动后即该和运动 后1h采血测定IMA，发现骨骼肌诱导缺因后即该IMA显著 低于运动前基线值，以运动后1H恢复基线水平，且与患 者疾病严重度有关，因此本综述认为IMA浓度可受骨骼肌 缺血影响，对PVD患者检测IMA应考虑这一因素，IMA假 阳性还可见于遗传缺陷导致白蛋白N-末端氨基酸缺失的患 者[2]，人群中这种缺失的发生频率尚不清楚，使得IMA阳 性结果的解释复杂化，一些学者还研究了各种治疗、干预 措施对IMA水平的影响，如气囊血管成形术，射频导管消 融术和PCI等，结果表明IMA对一过性缺血反应迅速、并 在数小时骨恢复正常。因此，临床医师在IMA结果解释时 应考虑上述情况
缺血修饰白蛋白（IMA）—心肌早期缺血的标 志物概述
一．背景 二．相关链接 三．IMA的形成机制 四．IMA的测定 五．IMA的临床应用 六．参考文献
一．背景
冠脉综合征 （ACS）的胸痛症状而就诊医 院，但其中只有约17%最终确 诊为ACS。前中国缺乏这类统 计数据，但随着人民生活水平 的提高和寿命的延长，冠心病 已成为危害人民健康的常见病。 ACS属于冠心病中的急症，包 括不稳定型心绞痛（UA）、非 ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和 ST段抬高心肌梗死(STEMI)。 急性心肌缺血是引起ACS的最 常见机制，时间延长会导致心 肌缺血损伤和细胞坏死。
三.IMA的测定
• Robert H.Christenson等[4]进行一项多中心的临床试验。 该试验选取了109名健康人(55男和54女,年龄20～85岁)测 定上限第95百分位数，为80.2U/ml（图2），然后从四个 医疗中心选取了256名可疑ACS患者，在患者就诊的当时 (急性胸痛发作3小时以内)和6～24小时抽取血样两次，测 定IMA和cTn，试验以就诊时抽血测定的IMA值预测6～24 小时后cTn的结果(如表3所示)。试验中绘制了受试者工作 特征曲线(ROC)来反应IMA对cTn的预测能力(图3)。根据 最佳敏感性和特异性原则选取ROC曲线截断点(cutoff point)，cutoff值为75U/ml，灵敏度和特异度分别为83%和 69%，阴性预测值(NPV)96%，阳性预测值(PPV)33%。 即该试验结果表明ACB试验具有很高的阴性预测值和灵敏 度，提示早期测定IMA可以预测病情的危险性。
IMA的形成机制
• IMA在心肌缺血后数分 钟内即迅速升高，是 心肌缺血发生后到发 生细胞坏死之前的一 个非常早期的指标， 与其它反映心肌梗塞 的的指标如CK-MB、 Myo、cTn相比较，其 动力学曲线表明，其 产生的时间区不同(如 下图)
IMA C K- M B
c Tn
M yo
O nset of ischem i a