1,2,4-三唑并[4,3-a ]喹啉抗惊厥药物合成研究进展

1,2,4-三唑并[4,3-a ]喹啉抗惊厥药物合成研究进展
刘运立;周文强;马小燕;邹平;王广途
【摘要】[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉具有杀菌,抗结核,抗肿瘤,抗惊厥活性等多种生理活性,是抗惊厥药物研究的热点之一,有着极为广阔的研究和开发前景。

本文以喹啉环和三唑环的构建方法为基础,对近年来喹啉并三唑类抗惊厥药物的合成进行了简要综述。

喹啉环的构建方法包括传统的酸催化法、酶催化法、微波催化法及其他催化法；三唑环的构建主要有硫代酰胺法和氯代亚胺法,最后本文还对[1,2,4]三唑并[4,3-a]喹啉抗惊厥药物的研究前景进行了展望。

%1,2,4] triazolo[4,3 -a] quinoline compounds had a variety of pharmacological activities, such as antifungal, antituberculous, anticancer, anticonvulsion, and became a highlight in the field of anticonvulsants. The recent progress was reviewed according to the methods of building ring-framework. Synthetic methods of building quinoline ring included using traditional acid catalyst, enzyme catalyst, microwave catalyst and other catalyst. the methods of construction of triazole involved thioamide and chloro-imine intermediates. Finally, a vision of further study of 1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoline anti-convulsion drugs was also proposed.
【期刊名称】《广州化工》
【年(卷),期】2014(000)021
【总页数】4页(P26-28,104)
【关键词】1,2,4三唑并4,3-a喹啉;合成;喹啉;三唑
【作者】刘运立;周文强;马小燕;邹平;王广途
【作者单位】四川农业大学理学院，四川雅安 625014;四川农业大学理学院，四川雅安 625014;四川农业大学理学院，四川雅安 625014;四川农业大学理学院，四川雅安 625014;四川农业大学理学院，四川雅安 625014
【正文语种】中文
【中图分类】O626.2
癫痫(epilepsy)是由于大脑神经元阵发性放电而产生的脑功能紊乱疾病［1］。

研究表明，全球有超过6 000 万的癫痫患者［2］。

目前，治疗癫痫仍以药物治疗为主，但长期服用会对中枢神经、肝脏等系统造成不同程度的损伤，并且还有约25%～30%患者的病情无法控制［3－7］。

因此，开发具有良好抗癫痫活性且毒副作用较小的抗癫痫药物具有极为重要的意义。

图1 ［1，2，4］三唑并［4，3－a］喹啉的合成Fig.1 Synthesis of［1，2，4］triazolo［4，3－a］quinoline
喹啉类化合物具有良好的杀菌［8］、抗结核［9－10］、抗肿瘤［11］、抗惊厥活性［12］，当引入三唑环后，其抗惊厥等生理活性还可能得到加强，如4，5－二氢－［1，2，4］三唑并［4，3－a］喹啉就表现出较强的抗惊厥活性，这一发现引起了药物工作者的广泛关注。

此后，一系列具有不同生理活性的［1，2，4］三唑并［4，3－a］喹啉类化合物被相继报道。

合成这类化合物的方法较多，但关键步骤都涉及喹啉环和三唑环的构建，如图1。

本文从喹啉环和三唑环的构建策略角度，对这类化合物的合成进行简要综述。

1 喹啉环合成研究进展
由于喹啉酮化合物具有抗惊厥作用，在对其进行结构改造过程中，构建喹啉环就显得尤为重要。

最简单的构建方法莫过于以取代苯胺为原料，在催化剂作用下与1，3－二羰基化合物(如丙二酸和乙酰乙酸乙酯等)反应合成喹啉衍生物。

然而，不同
的取代苯胺反应活性不同，由此衍生出多种催化方法来构建含不同取代基的喹啉环。

常见的有酸催化法、酶催化法、微波催化法、其它催化法。

1.1 酸催化法
苯胺衍生物与1，3－二羰基化合物反应构建喹啉环时，首先是氨基与酯基间发生
氨解反应，然后是羰基或羧基与苯环发生傅克酰化反应(F－C)。

相比之下，F－C
反应更难发生，需要酸催化，例如2010 年，M.Kumar 等［13］就用多聚磷酸(PPA)催化苯胺和丙二酸二乙酯，一锅法合成了6，7，8－取代的喹啉酮类化合物1，如图2。

反应中PPA 提供的质子酸与羰基(羧基)氧原子络合，提高了羰基(羧基)碳的亲电性能，使FC 反应顺利进行，Enayat－O'llah［14］用对氯苯胺或对氟苯胺和丙二酸二乙酯为原料，微波辅助得到胺解中间体，再用PPA 强热脱水生成6
－取代－4－羟基－2(1H)－喹啉酮，收率可达95%。

图2 4－羟基－2(1H)－喹啉酮的合成Fig.2 Synthesis of 4－hydroxyquinolin－
2－ones
除了PPA 外，硫酸，磺酸等质子酸也能有效催化喹啉环的合成。

由于浓硫酸易使
体系碳化，原子利用率低，因此，用浓硫酸作为催化剂时，通常不能一锅法合成，需要先将苯胺(衍生物)胺解，然后与浓硫酸脱水关环合成喹啉环［15］。

2006 年Iisa P.J 等［16］报道了水合对甲苯磺酸催化苯胺(衍生物)和乙酰乙酸乙酯(衍生物)反应。

但该反应要在高温(250 ℃)条件下进行，需要使用高沸点溶剂，如二苯醚。

路易斯酸也是F－C 反应中常用的催化剂。

研究发现，无水氯化锌也能有效催化苯胺(取代苯胺)和丙二酸反应构建喹啉环。

例如，张胜玲［17］和NiveditaPriya ［18］课题组使用无水氯化锌催化剂，采用一锅法合成了4－羟基－2(1H)－喹啉
酮。

需要指出的是无水氯化锌催化活性较低，导致反应时间较长。

在构建喹啉环时，如果使用丙二酸原料，反应过程中要产生水，而且羧酸官能团的反应活性较低，则所用催化剂最好能活化羧基，还兼具脱水作用。

三氯氧磷就是这样一类反应试剂。

例如，2010 年A.K.Ramasamy 等［19］在三氯氧磷催化下成
功合成了一系列4－甲氧基－2(1H)－喹啉酮(如图3)。

该反应具有反应时间短，收率较高的特点。

此外，五氧化二磷也能有效催化喹啉环的合成［20］。

该方法需
要多步操作，但反应条件温和，收率良好(62.8%)。

图3 4－甲氧基－2(1H)－喹啉酮衍生物的合成Fig.3 Synthesis of substituted 4
－methoxy－1H－quinolin－2－one
尽管酸催化合成喹啉的反应条件较为苛刻，如需浓硫酸等强酸性催化剂，或需要高温，但由于其操作简单，原料价廉，仍是目前最常用的方法之一。

1.2 酶催化法
图4 3－位取代4－羟基－2(1H)－喹啉酮的合成Fig.4 Synthesis of 3－substituted 4－hydroxyquinolin－2－ones
众所周知，酶催化的化学反应具有高效性和专一性。

研究发现，酶也能有效催化喹啉环的合成。

例如，Ikuro Abe 等［21］以N－甲基－邻氨基苯甲酰辅酶A(或邻
氨基苯甲酰辅酶A)和丙二酰或甲基丙二酰辅酶 A 为原料，在 type III polyketidesynthase(PKS)的催化下，合成了4－羟基－2(1H)－喹啉酮衍生物。

该反应条件温和，收率较高，但操作繁琐，原料昂贵，不宜大规模生产(如图4)。

1.3 微波催化法
微波加热具有快速、均质、安全、污染少和选择性等优点。

微波反应已成为近年来有机化学研究的热点之一。

2007 年KapilArya 等［22］和2010 年Nafees Ahmed 等［23］先后探索了微波催化的苯胺与丙二酸二乙酯类化合物的反应。

研究发现，在850 W 的微波照射下，环化反应能顺利发生，且收率高(80%～89%)，
反应时间短。

1.4 其它催化法
除了上述构建喹啉环的传统方法外，近年也有一些新兴的合成喹啉环的方法被报道。

例如在银盐和DBU(1，8－二氮杂二环十一碳－7－烯)催化下，邻炔基苯胺类化合物和二氧化碳反应生成中间体4，经重排得到喹啉酮类化合物5，此反应条件温和，产率可达90%以上［24］(如图5)。

图5 4－羟基－2(1H)－喹啉酮衍生物的合成Fig.5 Synthesisi of Substituted 4－hydroxyquinolin－2－ones
2 三唑环研究进展
合成［1，2，4］三唑并［4，3－a］喹啉类化合物的另一关键步骤是三唑环的构建。

其经典的合成方法是酰胺与肼衍生物反应，然而在实际合成中，往往需要将酰胺官能团进行“活化”。

其方法主要有两种:硫代酰胺法和氯代亚胺法。

2.1 硫代酰胺法
硫代酰胺是一类非常重要的有机硫化物，与酰胺相比，硫代酰胺在发生亲核取代时，硫原子更易离去，容易发生环合反应。

2005 年崔丽京等［25］以6－羟基－3，4－二氢－2(1H)－喹啉酮为原料，经醚化、P2S5 硫代、最后与不同的酰肼加热环化，首次合成了［1，2，4］三唑并［4，3－a］喹啉系列衍生物9a(如图6)，产
率为64.5%～80%。

结果表明当喹啉酮并入三唑环后其抗惊厥作用得到明显增强，而且1 位无取代时，抗电惊厥最强，其ED50=17.3 mg·kg－1，而神经毒性的
TD50=61.4 mg·kg－1。

图6 1－取代－7－苄氧基－4，5－二氢［1，2，4］三唑并［4，3－a］喹啉的合成Fig.6 Synthesis of 1－substituted－7－benzyloxy－4，5－dihydro－［1，2，4］triazolo［4，3－a］quinoline
崔香淑等［26］也通过硫代酰胺策略成功合成了7 位－取代－4，5－二氢－［1，
2，4］唑并［4，3－a］喹啉类衍生物。

为了考察三唑环与受体的结合能力，金云哲课题组［27］还尝试了在三唑环中引入羰基，合成了7－取代－4，5－二氢－［1，2，4］三唑并［4，3－a］喹啉－(1H)－酮，药理实验表明将三唑环改为三
唑酮后，其药效得到了相应的改善。

但是该反应收率较低，只有37%～43%。

2.2 氯代亚胺法
与硫代酰胺法相比，在并入三唑环时，氯代亚胺法更为常用。

关丽萍等［28］为
了考察5 位取代基对化合物生理活性的影响，他们以7－取代－4－苯基－2(1H)
喹啉酮为原料，与三氯氧磷作用后得到氯代亚胺中间体、经甲酰肼环合后制备了一系列7－取代－5－苯基－［1，2，4］三唑［4，3，a］喹啉化合物10。

研究还
发现，7 位取代基为己氧基时，其抗电惊厥作用最强，ED50达到6.5 mg·kg－
1(如图7)。

图7 5－苯基－［1，2，4］三唑［4，3，a］喹啉衍生物的合成Fig.7 Synthesis of substituted 5－phenyl－［1，2，4］－triazolo［4，3－a］quinoline 2009 年郭立军等［29］也采用氯代亚胺法合成了一系列5－取代－［1，2，4］
三唑并［4，3－a］喹啉衍生物。

氯代亚胺法并入三唑环时，可以采用一锅法合成，也可采用分步法合成。

1997 年A.I.Mikhalev 等［30］以2－氯－4－酰胺喹啉为原料，经肼解后，用原甲酸三乙酯成功并入三唑环。

因原甲酸三乙酯化学性质活泼，致使反应条件温和，产率较高。

之后，李元春等［4］课题组也采用分步法成功合成了取代三唑环的喹啉衍生物。

此外，可通过腙中间体来引入三唑环，但反应温度一般较高(160 ℃)。

3 结语与展望
自意外发现喹啉酮具有抗惊厥作用以来，已有大量的喹啉酮衍生物被报道，并且发现并入三唑环能改变喹啉酮衍生物的生理活性。

这也使得［1，2，4］三唑并［4，3－a］喹啉化合物的合成与修饰成为近年来的研究热点之一。

尽管如此，但目前已报道的取代基位置和类型尚不够丰富，在取代基位置方面，研究表明5 位或7 位单取代化合物有较高活性，而很少有文献报道5，7 位同时取代的［1，2，4］三唑并［4，3－a］喹啉化合物;在取代基类型方面，已有文献多集中在烷基、烷氧基、卤素，少有涉及其他取代基，如杂环等，而杂环的引入有可能大大提高其生理活性。

其次，目前尚未真正弄清该类化合物与抗惊厥作用间的构效关系，导致结构修饰带有一定的盲目性，因此在［1，2，4］三唑并［4，3－a］
喹啉衍生物的改造方面仍有较大的发展空间，特别是其构效关系研究方面急需更大突破。

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