基于整合药理学平台分析生脉饮人参方与党参方差异_周凯旋

DOI:10．13193/j．issn．1673-7717．2021．02．039基于整合药理学平台分析生脉饮人参方与党参方差异
周凯旋，张亚杰，关婉辰，戴璐彬，于鹏，林贺，张文风，刘佳，李丽静
(长春中医药大学，吉林长春130117)
摘要:目的使用网络信息学的方法探究生脉饮人参方与党参方治疗2型糖尿病的差异。

方法通过整合药理学平
台检索药物成分及靶点，并获得2型糖尿病的疾病靶点，构建蛋白－蛋白相互作用(PPI)网络，查找药物与疾病共有靶点，富集分析药物干预疾病关键靶点，分析两种生脉饮在治疗2型糖尿病的生物过程及作用通路的差异。

结果对于人
参方生脉饮治疗2型糖尿病获得药物与疾病共有靶标6个，关键核心靶点71个，靶点富集的生物学过程主要与能量代谢、糖代谢、氨基酸代谢相关。

党参方生脉饮治疗2型糖尿病获得药物与疾病共有靶标5个，关键核心靶点33个，靶点
富集的生物学过程主要与能量代谢、炎症反应相关。

结论生脉饮人参方与党参方具有一定差异，人参方生脉饮在调节
糖脂代谢方面作用更强，而党参方生脉饮在抗炎方面具有一定的优势。

关键词:生脉饮;糖尿病;人参;党参;靶点
中图分类号:Ｒ285．5;Ｒ259．871文献标志码:A文章编号:1673-7717(2021)02-0151-06
Analysis of Differences betweenＲenshen(GinsengＲadix EtＲhizoma)and Dangshen(Codonopsis
Ｒadix)of Shengmai Yin(生脉饮)Based on Integrative Pharmacology of Traditional Chinese Medicine
ZHOU Kaixuan，ZHANG Yajie，GUAN Wanchen，DAI Lubin，YU Peng，LIN He，ZHANG Wenfeng，LIU Jia，LI Lijing
(Changchun University of Traditional Chinese Medicine，Changchun130117，Jilin，China)
Abstract:Objective Using the method of network informatics to explore the difference betweenＲenshen(GinsengＲadix Et
Ｒhizoma)and Dangshen(CodonopsisＲadix)of Shengmai Yin(生脉饮)in the treatment of type2diabetes．Method Through
the integration of pharmacology platform，we searched drug components and targets to obtain the disease target of type2diabetes，and then constructed a protein－protein interaction(PPI)network to find out common targets for drugs and diseases．We ana-lyzed the key targets of drug intervention in diseases as well as the differences in the biological processes and pathways of the two drugs of Shengmai Yin in the treatment of type2diabetes．Ｒesult For Shengmai Yin containingＲenshen(GinsengＲadix EtＲhi-zoma)for the treatment of type2diabetes，there are6common targets for drugs and diseases，and71key core targets．The bio-logical processes of target enrichment are mainly related to energy metabolism，glucose metabolism and amino acid metabolism．
For Shengmai Yin containing Dangshen(CodonopsisＲadix)for the treatment of type2diabetes，there are5common targets for drugs and diseases，and33key core targets．The biological processes of target enrichment are mainly related to energy metabo-lism and inflammatory response．Conclusion Shengmai Yin containingＲenshen(GinsengＲadix EtＲhizoma)has a certain differ-ence from Shengmai Yin containing Dangshen(CodonopsisＲadix)．Shengmai Yin containingＲenshen(GinsengＲadix EtＲhizo-ma)has a stronger role in regulating glycolipid metabolism，while Shengmai Yin containing Dangshen(CodonopsisＲadix)has certain advantages in anti－inflammatory．
Keywords:Shengmai Yin(生脉饮);diabetes;Ｒenshen(GinsengＲadix EtＲhizoma);Dangshen(CodonopsisＲadix);tar-
get
基金项目:国家自然科学基金(81274036);吉林省中医药管理局项目(2019047);全国中医、中药学专业学位研究生教育指导委
员会课题(20190723－FJ－B33);长春中医药大学研究生培
养模式创新示范项目
作者简介:周凯旋(1996－)，男，安徽亳州人，硕士研究生，研究方向:药物分子作用机制研究。

通讯作者:李丽静(1970－)，女，吉林吉林人，教授，博士研究生导师，博士，研究方向:中药药理分子作用机制。

E-mail:lilijing66
@163．com。

传统生脉饮由人参、麦冬、五味子组成，始载于金代医家张元素的《医学启源》［1］，具有益气、养阴、生津之功效，常被用于气阴两虚证的治疗［2］，在心血管保护、糖尿病及糖尿病并发症治疗方面有着较广泛的应用［3－4］，而党参方生脉饮是由传统人参方衍生而来，由党参、麦冬、五味子组成，同样具有益气复脉，养阴生津的功效［5］，与人参相比，党参性平，较温和，因此，党参方一般多用于轻症［6］，现代药理研究显示，党参方生脉饮具有保护心肌，改善心功能的作用［7］。

生脉饮人参方与党参方
具有相似的作用，然而其作用的差异却研究较浅［8］。

中药整合药理学平台(TCMIP ，
www．tcmip．cn )集成了“中药材数据库
”“中药方剂数据库”“中药成分数据库”“中药靶标数据库”和“疾病相关分子库”等五大数据库资源。

同时，采用人工智能、数据挖掘、网络计算及可视化等方法和技术，形成七大整合药理学分析模块，有针对性中医的病症特点及功效主治的筛选功能
［9－10］
，通过此平台，分析生脉饮人参方与党参方
在治疗2型糖尿病方面的作用，解析两方治疗作用的途径及生物学过程，进而分析两方的差异。

1材料与方法
1．1
生脉饮成分靶点获取
利用TCMIP V2．0版本的中药成
分数据库，检索“人参”“麦冬”“五味子”“党参”，收集化学成分，该平台的靶点预测模块基于DrugBank (www．Drugbank．ca )数据库，采用Tanimoto 系数定义的相似度计算方法进行相似性打分，取打分≥0．7结果作为候选靶点
［11］。

获得的靶点使
用Venn Diagrams (http ://bioinformatics．psb．ugent．be /webtools /Venn /)分别绘制生脉饮人参方与党参方中人参或党参与五味子、麦冬的交集。

1．2
疾病靶点获取
TCMIP 数据库中的疾病分子数据库整合
了多个疾病数据库，包含了疾病及症状相关的蛋白和基因信息，以“Type 2Diabetes ”为关键词检索，可以获得该疾病相关的蛋白和基因。

1．3
网络的构建及分析
将所获得药物作用靶点与2型糖尿
病靶点，使用TCMIP 中蛋白相互作用数据库，构建蛋白质—蛋白质相互作用网络，并以“节点连接度(degree )”的2倍中位数为卡值，选取中药靶标—疾病基因互作网络的核心节点;选取同时满足节点连接度(degree )，节点紧密度(closeness )和节点介度(betweenness )的中位数的节点，作为生脉饮治疗2型糖尿病的关键节点。

1．4
关键节点富集分析
将所获得的关键节点导出，使用
DAVID 数据库(david．ncifcrf．gov )进行GO 生物学过程分析和KEGG 通路富集分析，分析结果以P 值升序排列，P 值越小表明分析可信度越高。

2结果
2．1
生脉饮化学成分靶标预测及分析
通过TCMIP 数据库，
收集到人参成分157个，作用靶点825个;党参成分64个，作用靶点382个;五味子成分98个，作用靶点92个;麦冬成分52个，作用靶点300个。

获得靶点导入Venn Diagrams 绘制得到人参(ＲS )与五味子(WWZ )、麦冬(MD )共有靶点289个，党参(DS )与五味子、麦冬共有靶点126个。

见图1。

图1
生脉饮人参方与党参方韦恩图
分别直接对生脉饮党参方和人参方潜在药物靶点进行
GO 生物学过程分析和KEGG 通路富集分析，选择P 值前20的基因信息。

通过GO 富集分析发现，
人参方生脉饮在机体的生物学作用有氧化还原过程、三羧酸循环、膜在动作电位下去极化、碳的代谢、葡萄糖代谢过程、蛋白质聚合过程、γ－氨基丁酸信号传导、神经元动作电位、线粒体电子传递过程、氢离子跨膜运输、碳水化合物代谢过程、钙离子转运、甲基化、调节心率等过程;党参方生脉饮的生物学作用有膜在动作电位下去极化、γ－氨基丁酸信号传导、氢离子跨膜运输、胆碱突触传递、钙离子传输、神经元动作电位、对尼古丁反应、离子跨膜运输、葡萄糖代谢过程、氧化还原过程、调节心率、甲基化、线粒体电子传递等过程，见表1。

进而进行KEGG 分析，人参方生脉饮发挥药物作用的通路有代谢途径、非酒精性脂肪肝、碳代谢、帕金森病、氧化磷酸化、丙酮酸代谢、柠檬酸循环、糖酵解、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解、尼古丁、丙酸新陈代谢、脂肪酸降解、GABA 能突触等;而党参方生脉饮在发挥药物作用上的通路有尼古丁、心肌收缩、代谢途径、逆行神经信号、非酒精性脂肪肝、GABA 能突触、胆碱能突触、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢、2型糖尿病、cAMP 的信号通路等，见表2。

通过获得结果推测，两种生脉饮均与能量代谢具有联系，查阅文献得知，糖尿病的发病，与机体的能量代谢紊乱有着密切的关系［12］。

2．2
生脉饮治疗2型糖尿病的靶点网络
通过TCMIP 的网
络分析模块，分别构建人参方和党参方的生脉饮治疗2型糖尿病的潜在靶标相互作用网络，并筛选出关键节点人参方为71个，党参方为33个，并获得生脉饮中，人参方与疾病通用靶点6个，分别为HSD11B1、FBP1、PYGM 、IFNB1、INS 、NＲ3C1，党参方与疾病通用靶点5个，
分别为PTPN1、PYGM 、IFNB1、INS 、NＲ3C1，见插页ⅩⅦ图2，节点大小与degree 值大小相关。

2．3
关键节点的生物学和通路分析
将靶点网络中经筛选所
获得的关键节点导出，使用DAVID 数据库，进行GO 生物学分析和KEGG 通路分析，以P 值升序排列，GO 生物学分析取前10，列于表3，KEGG 通路分析取前20，列于表4。

通过GO 分析发现，人参方生脉饮治疗2型糖尿病的生理过程参与了线粒体电子传递、氧化还原过程、三羧酸循环、蛋白质及核苷酸的活化、脂质的代谢、丙酮酸的代谢等过程;党参方生脉饮治疗2型糖尿病的生理过程参与了线粒体电子传递、转录过程的调控、离子的转运、炎症反应等过程。

通过KEGG 通路分析发现，人参方生脉饮治疗2型糖尿病的主要通过氧化磷酸化、脂肪酸降解、甘油脂代谢、多种氨基酸的代谢通路、三羧酸循环通路、糖酵解等通路来发挥作用，而人参方生脉饮治疗2型糖尿病的主要通过非酒精性脂肪肝、
氧化磷酸化、胰岛素抵抗、前列腺癌、肿瘤坏死因子信号通路、脂肪细胞因子信号通路、胰岛素信号通路等通路来发挥作用。

3
讨论
糖尿病基本病机为阴津亏耗，燥热偏盛，热灼津亏血瘀，而致气阴两伤，阴阳俱虚，络脉瘀阻，经脉失养，气血逆乱，脏腑器官受损
［13］。

生脉饮具有益气、养阴、生津的功效，常用来治疗
气阴两虚型糖尿病
［14－15］
，人参味甘、微苦，性温，具有补气，固
脱，生津，安神的功效，然而人参的使用不当易“上火”，并且对血压具有双向调节作用，应用有一定局限性
［16］。

生脉饮党参
表1生脉饮候选靶点GO分析
表2生脉饮候选靶点KEGG分析
方是把原生脉饮中的人参替换成党参，党参味甘，性平，具有补中益气、健脾益肺、养血生津的功效［17］，在治疗糖尿病动物模型及临床上有着较好的效果［18－19］。

通过整合药理学平台，首先获得了生脉饮中各个药物的靶点，绘制韦恩图可以发现，人参较党参具有更多靶点与五味子和麦冬产生交集，表明人参对于五味子和麦冬的协同作用较党参更强。

通过直接对生脉饮人参方和党参方进行分析，可以看出两方在调节代谢上均具有作用，两方的生物学过程前20均有γ－氨基丁酸信号传导、氢离子跨膜运输、葡萄糖代谢过程、氧化还原过程、调节心率、钙离子传输过程，研究显示，γ－氨基丁酸(GABA)是胰腺胰岛间隙中的信号分子，可激活GABAα通道和GABAβ受体，有效调节2型糖尿病和血糖正常个体胰岛中的激素释放［20］;氢以负电离子的形式出现，可以提供多余的电子，与过氧自由基结合［21］，通过调控氢离子跨膜运输，对防护氧化应激具有一定的作用;葡萄糖是人体重要能量来源，调节葡萄糖代谢，在治疗糖尿病上是必不可少的过程;体内的氧化还原过程涉及了多种物质的代谢过程，如脂质代谢、氨基酸代谢、NADPH/NADH的氧化还原过程，研究显示，糖尿病患者的氨基酸、脂肪酸和磷脂代谢均有出现异常［22］，通过调节物质的代谢，在治疗糖尿病方面具有一定的作用;糖尿病心
表3生脉饮治疗2型糖尿病靶点GO分析
表4生脉饮治疗2型糖尿病靶点KEGG分析
血管疾病是糖尿病的一个重要并发症，使用益气养阴中药进行治疗有着良好的效果，生脉饮作为益气养阴的代表方有着突出的效果［23］，生脉饮人参方和党参方均能调节心率和调控钙离子传输过程，对调节心血管具有的积极意义。

然而生脉饮人参方和党参方又各有侧重，人参方在糖脂代谢排序上可信度更高，党参方更多涉及神经信号传导相关的过程，在调节糖脂代谢相关通路较人参方少。

进一步分析两种生脉饮在治疗2型糖尿病上的作用发现，人参方与党参方在治疗的靶点上具有一定的差异，人参方中特有HSD11B1、FBP1两靶点，HSD11B1在由己糖6磷酸脱氢酶介导的生理过程中将非活性可的松转化为活性皮质醇，引发肥胖症，过表达HSD11B1会引起胰岛素抵抗性糖尿病和血脂异常［24］，通过调节HSD11B1的表达，在改善糖尿病肥胖方面具有一定作用。

而FBP1是果糖1，6－二磷酸酶1，糖异生的调节酶，在调节糖脂代谢上有着重要作用［25］，党参方中特有的PT-PN11是胰岛素信号通路的负调节剂，被认为是潜在治疗靶标，尤其是用于治疗2型糖尿病［26］。

而两方都含有的PYGM、IF-NB1、NＲ3C13个靶点在调节糖脂代谢、抗炎方面具有着重要的作用，PYGM是糖原磷酸化酶，碳水化合物代谢的重要变构酶，干扰素β－1(IFNB1)在糖尿病炎症应激反应激活中，被成功预测出该靶点在糖尿病炎症反应中的治疗作用，NＲ3C1为糖皮质激素受体，其α型和β型均在调节脂肪分解和糖代谢中发挥着重要作用［27－29］。

INS为胰岛素蛋白，具有降低血糖浓度，增加细胞对单糖、氨基酸和脂肪酸的通透性作用，能加速肝内糖酵解、戊糖磷酸循环和糖原合成［30］，并且INS的节点连接度在两方中具有差异，在人参方中连接度为6，在党参方中连接度为3，表明人参方的生脉饮在治疗2型糖尿病中，具有更多的途径对胰岛素蛋白起作用，也说明人参方生脉饮作用可能要强于党参方生脉饮。

对比生脉饮两种方治疗2型糖尿病的GO分析和KEGG分析发现，两方均对糖尿病具有一定的作用，人参方在治疗糖尿病中较多的生物学过程和通路富集到了糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢相关的过程，党参方部分富集了糖代谢、脂代谢，而另一部分富集到了炎症反应相关的过程，这表明，相对于人参方，党参方的生脉饮在治疗糖尿病中，在调节物质代谢方面或没有人参方强，但其具有较好的调节炎症反应作用，在糖尿病的发病中，长期的高糖环境，引起机体的氧化应
激，进而导致体内的炎症反应［31－32］，机体炎症反应可导致多种糖尿病并发症的加剧，并进一步损伤胰岛β细胞［33－35］，而党参方生脉饮对糖尿病通过多个方面进行治疗，在炎症方面的作用，可防止疾病的加剧。

生脉饮在实验及临床上具有较多研究，但两方之间的差异研究较少，通过整合药理学平台，初步得出了两方之间的差异，为实验研究提供了基础，但两方在治疗糖尿病上的差异作用过程及途径还有待实验的进一步验证。

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注:*与对照组比较，P＜0.05;#与模型组比较，P＜0.05。

图6川芎嗪对FeCl3诱导的颈总动脉血栓形成的影响(n=6，珋xʃs)
基于整合药理学平台分析生脉饮人参方与党参方差异
(正文见151－155页)
图2生脉饮治疗2型糖尿病的靶点网络。