格式反应注意事项

格式反应注意事项
1、格⽒反应
卤代烃在⽆⽔⼄醚或四氢呋喃中和⾦属镁作⽤⽣成烷基卤化镁RMgX，这种有机镁化合物被称作格⽒试剂(Grignard Reagent)。

格⽒试剂可以与醛、酮等化合物发⽣加成反应，经⽔解后⽣成醇，这类反应被称作格⽒反应(Grignard Reaction)。

格⽒试剂是有机合成中应⽤最为⼴泛的试剂之⼀，它是由法国化学家格林尼亚(V．Grignard)发明的。

1871年，格林尼亚⽣于法国塞堡(Cherbourg Frace)。

当他在⾥昂(Lyons)⼤学学习时，曾师从巴⽐亚(P．A．Barbier)教授。

当时，巴⽐亚主要从事有机锌化合物的研究，他以锌和碘甲烷反应得到⼆甲基锌，这种有机锌化合物被⽤作甲基化试剂。

后来，巴⽐亚⼜以⾦属镁替代锌来进⾏尝试，也获得相似的⾦属有机化合物，不过反应条件⽐较苛刻。

于是。

巴⽐亚便让格林那继续对有机镁化合物的制备作深⼊研究。

研究发现，⽤碘甲烷和⾦属镁在⼄醚介质中反应可以⽅便地得到新的化合物，不经分离⽽直接加⼊醛或酮就会发⽣进⼀步反应，反应产物经⽔解后可以得到相应的醇。

其反应过程可表⽰为：
后来的研究表明，烷基卤化镁(即格⽒试剂)可以⽤于许多反应，应⽤范围极⼴，因⽽很快成为有机合成中最常⽤的试剂之⼀。

格⽒试剂的发明极⼤地促进了有机合成的发展，格林尼亚因此⽽获得1912年诺贝尔化学奖。

通常，各种卤代烃和镁反应都可以⽣成格⽒试剂。

不过，不同的卤代烃与镁反应活性有差异。

⼀般来讲，当烷基相同时，碘代烷最易反应，氟代烃活性最差(实际上还没有⼈⽤氟代烃制RI＞RBr＞RCI＞＞RF
当卤素原⼦不变时，苄基卤代烃和烯丙基卤代烃活性最⾼，⼄烯基卤代烃活性最低：ArCH2X、CH2=CHCH2X＞30RX＞
20RX＞10RX＞CH2=CHX
格⽒试剂对⽔⼗分敏感。

事实上，凡是具有活泼氢的化合物都可以和格⽒试剂反应，例如醇、末端炔烃、伯胺及羧酸等。

因此，在制备格⽒试剂时，应该使⽤⽆⽔试剂和⼲燥的仪器。

此外，格⽒试剂与空⽓中的氧也会发⽣反应，如：
2RMgX+O2==2ROMgX
不过，在以⼄醚作溶剂的格⽒反应中，由于⼄醚的蒸⽓压较⼤，反应液被⼄醚⽓氛所包围，因⽽空⽓中的氧对反应影响不明显。

在格⽒试剂制备中，溶剂的选择也是个关键。

通常选⽤绝对⼄醚作溶剂。

这是由于⼄醚分⼦中的氧原⼦具有孤对电⼦，它可以和格⽒试剂形成可溶于溶剂的配合物：
若使⽤其他溶剂，如烷烃，反应⽣成物会因不溶于溶剂⽽覆盖在⾦属镁表⾯，从⽽使反应终⽌。

除了⼄醚外，四氢呋喃也是进⾏格⽒反应的良好溶剂。

尤其是当某些卤代烃，如氯⼄烯、氯苯等在⼄醚中难以和镁反应，若以四氢呋喃替代⼄醚作溶剂，则可以顺利地发⽣反应。

由于四氢呋喃的沸点⽐⼄醚⾼，因⽽以四氢呋喃作溶剂进⾏格⽒反应⽐⽤⼄醚要安全⼀些。

2、格⽒反应通法
(1)⽆⽔⼄醚的制备
⾸先取少量待处理的⼄醚，加⼊等体积2%碘化钾溶液并滴⼊⼏滴稀盐酸，振摇后若使淀粉溶液呈紫⾊，即表明⼄醚中含有过氧化物(也可⽤淀粉-碘化钾试纸检验过氧化物)。

除去过氧化物的⽅法如下：将⼄醚转⼊分液漏⽃，加⼊相当于⼄醚体积1/5的H2SO4亚铁溶液，剧烈振摇，静置分层，除去⽔相。

然后，将除去过氧化物的⼄醚分馏两次[1]，每次都收集33℃～37℃馏分。

⼄醚须保存在棕⾊玻璃瓶中，压⼊钠丝，盖上带有⽑细管的瓶盖，以便让产⽣的氢⽓逸出。

当压⼊的钠丝表⾯仍具有光泽，或溶剂中不再冒泡，表明溶剂可以⽤于格⽒反应。

注意：除去过氧化物的⼄醚，久王后仍然会产⽣过氧化物，⽽且⼄醚很容易吸收空⽓中的⽔分。

因此，处理后的⼄醚应及早使⽤，不可久置。

(2)格⽒试剂制备
在250mL三⼝烧瓶上，配置搅拌器、恒压滴液漏⽃和带有CaCl2⼲燥管的回流冷凝管[见图1.9(4)]。

向三⼝烧瓶中置⼈
2.9g(0.12mo1)镁屑，⽤20mL⽆⽔⼄醚浸没[2]。

搅拌下，先滴⼊5mL 25%卤代烃⼄醚溶液(由0.12mol卤代烃和⽆⽔⼄醚配制⽽成)。

如果反应液呈现混浊状并且温度上升，表明反应已经开始。

如果没有产⽣上述现象，则需要加⼊1～2⼩粒碘晶，并微微加热[3]。

⽚刻，碘的颜⾊开始渐渐消褪，溶液变混浊，反应即开始，停⽌加热。

将余下的卤代烃溶液滴⼊反应瓶中，滴速以维持反应液
平稳沸腾为宜。

加毕，⽤温⽔浴加热回流约半⼩时，使反应完全，即得格⽒试剂⼄醚溶液[4]。

注释：
[1] 不论何时都不要将⼄醚蒸⼲。

[2] 所⽤仪器均需⼲燥。

溶剂和试剂都必须经过⼲燥处理。

[3] 可⽤热⽔浴加热，切不可⽤明⽕加热。

[4] 空⽓中的氧会与格⽒试剂发⽣缓慢的氧化，格⽒试剂的⼄醚溶液在暗室⾥会发出美丽的光，就是这个缘故。

因此，格⽒试剂不可久置，通常随制随⽤。

格⽒世试剂制备⽣产经验［加密0］
1.⽔分（或是活泼质⼦）的影响是关键，也就是对原辅料的质量控制，和设备的⼲燥处理，在投料前没有将这些准备措施做好，将直接影响反应的进⾏，特别是反应的引发。

本来是已经引发好了的，但是当滴加原料后，由于⽔分（或是活泼质⼦）的影响⼜将反应盖灭了。

于是这个在不引起操作⼈员注意的时候，等滴加液累积到⼀定的量后，⼀旦引发再次进⾏，将急剧反应放出⼤量的热，轻则冲料引起物料损失，重则发⽣爆炸事故。

2.在滴加反应液前，必须⼗分肯定反应已经引发，并且能顺利将加下去的反应液反应掉。

否则既便不是很确定，就不能进⾏连续滴加操作，⽽且累积滴加的量最多不能超过总量的10％。

3.如果是由于⽔分的影响，使反应不能正常进⾏，现象会变成⽩⾊（或乳⽩⾊）浑浊，就需⼗分注意，应加⼊较多的引发剂来保证接续的操作不会被阻断。

4.如果处理时由于操作失误已经加⼊过多的物料，引发后放热⼗分剧烈，可就得时刻关注釜内的反应情况和温度变化、回流流量的情况等，及时开夹套冷却⽔降温，可以适当的减少冲料产⽣的⼏率。

5.格⽒制备活性基本上是I>Br>Cl，但价格也是如此，所以⽣产上能选⽤Cl的原料制备，就尽量选⽤Cl原料，引发剂可以选择Br取代的物料，这样我们引发剂的⽤量可以适当的增加，使反应能更顺利的进⾏，⽽不会影响引发剂的残留在产品中产⽣杂质。

格⽒制备好后都要求过滤除去未反应的镁屑，这个镁屑处理起来很⿇烦，最好还是投回去做格⽒反应，他的表⾯已经被活化了，更容易引发反应
（1）芳卤⼀般⽤ＴＨＦ做溶剂，因为在⼄醚的沸点时候⼀般不能引发，需要升⾼温度，烷基卤⼀般⽤⼄醚，因为它在较低温度下就可以引发，ＴＨＦ处理没有⼄醚⽅便，吸⽔厉害，价格也⾼，并不是不能⽤！
（2）溴甲烷可以做，我曾经做2-甲基-2-⾦刚烷醇的时候做过，很好做的
好象低温下5-10度就可以了
（3）请问不想⽤的格⽒试剂怎么处理？总不能直接加⽔处理吧？醇好像也不⾏吧我做过很多次格⽒试剂反应，多余不要的肯定是要加⽔溶液猝灭掉的，就⽤饱和
氯化铵溶液，要在冰⽔浴下慢慢滴加进去，⼀下⼦加进去当然会很剧烈，但这样就不会的。

如果量少，⼀般⽤5％的盐酸就可以
为何不⽤丙酮与之反应来破坏呢?最后再加⼀些稀盐酸.
（4）不引发怎么办
如果溶剂处理好了，看看镁有没有被氧化，将镁⽤稀盐酸处理、⼲燥后投料试试。

如果为了保险，也为了偷懒，有机化学⽹⾸页不就有介绍红铝的吗，红铝我们⽤来不是还原，⽽是⽤来引发格式反应，它能将镁表⾯氧化膜去除，还能去除溶剂中没处理好的⽔分，从⽽⾮常好的引发反应。

声明：我不是红铝的代⾔⼈，但我们⽤了确实还可以，有点贵，⽤来引发，量⼩，不太涉及成本概念。

加点1，2-⼆溴⼄烷看能不能引发
（5）有关芳环上格⽒试剂的制备及其应⽤已有不少报道，不过所列⽂献很少有芳环上含有带氟取代基多卤代芳烃制备格⽒试剂的，哪位⼤虾能给⼀些关于含氟芳基格⽒试剂的制备以及应⽤⽅⾯的⽂献，谢谢了。

我现在所存在的主要问题是氟取代基对芳环上格⽒试剂的制备到底会产⽣什么样的影响，⽤含氟芳基的溴化物或碘化物能否和镁直接制备格⽒试剂，是否需要寻求其它的⽅法。

格⽒试剂的制备，⽤溴化物或氯化物更好⼀些，尽量不要⽤碘化物，芳基上的氟，只要不在溴（或氯）的邻位，格⽒试剂的制
备是没问题的。

⽽且，有氟的存在，格⽒试剂的制备会更容易。

有⼀本外⽂书专门介绍格式试剂的，我看过其中⼏章，好像温度偏低⼀点（-30℃）能抑制芳⾹环上溴的格式化，所以要想不发⽣氟上的反应，温度不能⾼，只要溴格式反应能进⾏就可以了。

溶剂中好像提到要添加N－甲基吗啉，更能选择性格式化反应。

由于有⼀段时间没做合成，⽂献（该书）名给忘了，⼤体记得就是格式反应综述之类的。

总之，在做⼀类反应前多看看有关的⽂献是⾮常必要的，听战友们的意见也重要但还不够。

只要氟不溴在邻位上，格⽒的制备很容易，⽤THF或者⼄醚做溶剂都可以，即使在回流温度下，氟也不会发⽣变化，收率很⾼的，3、4、5－三氟溴苯的格⽒试剂都没问题。

直接⽤镁和原料在溶剂中制备即可，引发很容易，只要格⽒试剂的浓度不是很⾼的话，基本没有什么副产物。

（6）众所周知,溴苯做做格⽒试剂⾮常容易,⽤THF回流,引发剂都不⽤加,还需要防⽌反应过快,冲料.但是,氯苯⽤同样的⽅法是实现不了的,⼀般做法是直接与镁粉回流数⼩时,不加⼊THF或ET2O.同时还要加⼊硝酸盐或硝基物催化.
（7）制备格⽒试剂主要困难是没法进⾏监控,但可以分析其影响因素:1 溴代烷听烃较容易反应,加之环烷烃不稳定,引发阶段较难控制,温度过⾼,容易发⽣副反应.2 反应中回馏速度的控制,不要太快,主要由递加速度控制,否则,副反应发⽣.3 镁粉应该没有太⼤的影响,镁是过量的,但⽐表⾯积越⼤越好.
（8）主要是要⽆⽔,还有要有引发的过程,搅拌⾃然要好了,不然的话镁的接触不好,还有尽量⽤镁粉,当然有些情况⽤镁条,带,丝也是可以的,温度的话要看具体的反应了,⼀般是保持微微回流就可以了
（9）怎样减少做格⽒试剂过程中的偶联副反应
溶剂量5-10倍，镁过量0.1MOL，温度不能太⾼。

滴加速度保持反应体系温度港能若回流为宜。

我觉得反应温度是关键，反应引发起来后，滴加速度不能太快，温度不能太⾼，
⽤⼿背感觉其反应瓶壁的温度，稍稍有些烫⼿即可。

1.控制反应液滴加速度,先⽤溶剂稀释⼀定量.
2.所⽤溶剂在20倍左右作保护.
3.反应前⽤氮⽓排空⽓,反应时控制正压.
4.⼀般⾦属镁⽤量在 1.2MOL,⽤之前去掉氧化镁.
5.反应温度不超过60*C
（10）格⽒试剂主要引发困难，⼀般采⽤⽆⽔THF作溶剂，⽤⼄醚挺危险的，最好不要⽤，其活性也没有THF好，但THF要⽆⽔，⽔份越低越好，⼀般要在500ppm以下。

⽽卖的⽆⽔THF⽔份⼀般能达到200ppm左右。

镁屑也要注意，表⾯最好不要有氧化层，要发亮的那种，⽽且⽐表⾯积越⼤越好，也就是表⾯越⽑越好。

引发剂⽤碘甲烷要⽐碘好⼀点。

当然了反应时能氮⽓保护那最好了。

⼀般做法是氮⽓保护下加⼊THF，镁屑，升温到所要的引发温度，加⼊少量的卤代物和引发剂，待引发反应后就可以滴加卤代物了直到反应结束。

引发过程试卤代物情况⽽定，有的时间长点，有的时间短点。

（11）加⼊固体氢氧化钾浸泡，使⽤前蒸馏。

此法不如钠除⽔彻底，但对⼯业应⽤已⾜够。

⽤⼆苯甲酮显⾊，若显蓝⾊，说明⽔已除。

建议你改⽤甲基四氢呋喃，可能做格式反应效果会更好。

⼯业⽣产中买回的四氢呋喃⼀般不⽤⼲燥的,因为⽔份都在200PPM以下。

（12）我有次⽤氯代烃⽐较难引发，回流了半个多⼩时，才引发！！
（13）格⽒世试剂制备⽣产经验 1.⽔分（或是活泼质⼦）的影响是关键，也就是对原辅料的质量控制，和设备的⼲燥处理，在投料前没有将这些准备措施做好，将直接影响反应的进⾏，特别是反应的引发。

本来是已经引发好了的，但是当滴加原料后，由于⽔分（或是活泼质⼦）的影响⼜将反应盖灭了。

于是这个在不引起操作⼈员注意的时候，等滴加液累积到⼀定的量后，⼀旦引发再次进⾏，将急剧反应放出⼤量的热，轻则冲料引起物料损失，重则发⽣爆炸事故。

2.在滴加反应液前，必须⼗分肯定反应已经引发，并且能顺利将加下去的反应液反应掉。

否则既便不是很确定，就不能进⾏连续滴加操作，⽽且累积滴加的量最多不能超过总量的10％。

3.如果是由于⽔分的影响，使反应不能正常进⾏，现象会变成⽩⾊（或乳⽩⾊）浑浊，就需⼗分注意，应加⼊较多的引发剂来保证接续的操作不会被阻断。

4.如果处理时由于操作失误已经加⼊过多的物料，引发后放热⼗分剧烈，可就得时刻关注釜内的反应情况和温度变化、回流流量的情况等，及时开夹套冷却⽔降温，可以适当的减少冲料产⽣的⼏率。

5.格⽒制备活性基本上是I>Br>Cl，但价格也是如此，所以⽣产上能选⽤Cl的原料制备，就尽量选⽤Cl原料，引发剂可以选择Br取代的物料，这样我们引发剂的⽤量可以适当的增加，使反应能更顺利的进⾏，⽽不会影响引发剂的残留在产品中产⽣杂质。

格⽒制备好后都要求过滤除去未反应的镁屑，这个镁屑处理起来很⿇烦，最好还是投回去做格⽒反应，他的表⾯已经被活化了，更容易引发反应。

反应试剂的准备：
1.Mg:
a.尽量不要⽤镁粉，⼀是反应太剧烈，⼆是镁粉表⾯容易形成氧化膜，三是镁粉不容易纯化。

b.尽量⽤镁屑，预处理⽅法：⽤百分之⼗的HCl的洗刷，⽴即抽滤，再⽤丙酮冲洗，真空⼲燥，N2保护下保存，备⽤。

c.卤化物使⽤前最好纯化。

d.常⽤溶剂为THF或Ether，最好⽤THF：沸点⽐ether⾼（见附件）。

（可参见⽆⽔溶剂的处理）
2.引发
⼩弟做过：溴苯，碘甲烷，碘⼄烷，异丙基等的grignard reagents.
a.温度：碘甲烷RT就可以引发，溴苯在65度左右，碘⼄烷，异丙基在40度左右，所以如
果在RT下不引发，可稍稍加热，温度不能过⾼，否则
会发⽣偶联反应，注: 温度对于引发⾮常重要。

b.可加⼊碘，⼆溴⼄烷等来引发。

c.可⽤以前做成功的grignard reagents 来引发不易制备的grignard reagent.
3.grignard reagents的制备：
a.引发后温度会较⾼，容易发⽣偶联，应降低温度。

b.卤代物⼀定要⽤THF稀释8-10倍后⽤恒压漏⽃滴加。

c.要剧烈搅拌，冲刷掉镁表⾯形成的grignard reagents.
d.滴加不要过快。

1滴/2sec
注意：1.反应容器试验前⼀点要烘⼲2. N2保护
1.⽆⽔
2.选择合适的溶剂：⼀般⼄醚或THF（可加部分甲苯）
3.注意你的卤代物的活性，调整溶剂⽤量，或更换溶剂，调整反应温度。

例：苄基的就很活泼容易⾃偶连，需要⼤量⼄醚稀释减少副反应。

我做过，收率挺⾼，是⽤schlenk技术做的。

关键是⽆⽔⽆氧。

⼀要⽆⽔,⼄醚先⽤氯化钙⼲燥,再⽤⾦属钠⼲燥
⼆要注意引发,⽤玻棒挤压镁条表⾯或者加⼊碘作引发剂
格式试剂⼤⽣产的13条总结（欢迎⼤家参与讨论）
1.反应的原料，溶剂⽔份必须控制的，我做了个预处理装置，将⼀批投料量的溶剂投⼊⼀
锅中，锅底阀接⼀泵（防暴）打⼊4A分⼦筛填满的柱中，循环打2⼩时后打⼊格式锅中或滴加坛⾥。

简单⼀点就是在溶剂桶中加⼲燥剂，滚滚。

但这不推荐，⽐较危险。

2.反应体系的防⽔措施：反应锅跑⽓⼝加⼀由⼲燥剂做成的呼吸罐，投料时，回流完后
冲氮⽓保护。

3.投料时，原料的管道跟溶剂的管道时分开的，不然会把在管道中的死体积的原料量带
⼊反应锅中，投料完了，⼀开搅拌就冲料了。

4.投料时⼀定注意镁是否已加，数量是否准确，不然反应到镁消耗完了就停⽌反应了，
这时⼀定不能补加镁，不然就冲料了或。

应该从上锅⼝将锅内的液体吸出到⼲燥的锅中，再加镁，溶剂，将吸出的液体滴加进去，不能从下⼝放料是因为锅底阀中会有⼀些镁没有被搅拌出来放料时会被带出⽴即跟原料反应，造成冲料。

5. 不管镁粉，镁屑，须是新鲜的，我觉得镁屑好⼀点，镁粉氧化层多，也容易氧化。

我
以前呆的⼚⾥专门有3台刨床加⼯跟刨花⼀样的，⽽且规定是多少丝厚度，新鲜的，表⾯积也好，据说是对格式的收率能提⾼很多。

6.检验反应体系是否已经引发：从反应锅⾥吊⼀⼩瓶反应液，加碘⽴即退⾊就是已经引
发了，或滴加你本滴加的东西有⽓泡，放热就说明已引发。

这⾮常关键的。

如没有引发的处理，锅内加碘，少许溴⼄烷进去，适当加温，或实验室做⼀瓶由溴⼄烷引发的500克左右原料的格式液，回流半⼩时后加进去。

（不引发的⼏个原因：⽔分⾼，温度低，⽣成的格式浓度低）
7.格式液的颜⾊跟你的原料有关，我做过的基本是灰⾊的。

8.尽量不⽤玻璃冷凝器，如⽤使⽤惰性⽆⽔溶剂做冷却液。

9.转移格式液可⽤虹吸法，⼀锅内⼲燥密闭抽真空后关闭真空阀将格式锅中的上清夜吸
过来。

这样的好处是溶剂损失少，下锅格式也不⽤再引发了，直接加溶剂，镁，滴加就可。

下⼀步是滴加格式的话，可做上下层平台，上层的格式锅底阀上升⼊锅底⼀节管，管上⼝封了钻眼，反正滴加格式的速度不⽤太快的。

10.现在的THF价格吓⼈，加苯，甲苯替代⼀部分的THF，但会影响有些格式试剂的溶
解度。

可加六甲基磷酰三胺助溶。

还可以在格式参与反应完后蒸出⼀部分溶剂后⽔解，⼀定不能蒸⼲。

蒸出的溶剂最好是放在稀释原料中使⽤，不要放⼊格式锅中，如蒸出的溶剂中有与格式试剂反应的杂质，那就不能直接⽤了，需要处理。

另这⼏天看到甲基THF，介绍不错，沸点⾼，格式的溶解度⼤，⽔中的溶解度⼩，⽔解后分层清楚，回收容易，价格跟THF差不多，如果真是的话，那是做格式的福⾳了。

11．溶剂的回收处理，⼀锅中加⼆⽢醇，NaOH,加热减压蒸⽔，⾄顶温在90度，算⼀下溶剂中的⽔分量与加的NaOH量确定加多少溶剂。

回流⼏⼩时，蒸出，⽔分基本在0。

2％以下的，锅内的⼆⽢醇再蒸⽔循环使⽤。

回收的溶剂中有与格式反应的杂质的话，要把它处理掉。

12．格式反应过程中的监控：加显⽰温度计，观察回流速度来调节滴加的速度，上⾯的问题都注意的话⼀般在这⾥不太会出现什么问题了。

有的⼯⼚滴加⾮常快，他是边冷却边滴加的，很⽜，常⼈不敢这么做，我听国外的⼯⼚是温度与滴加联动装置，温度是波浪性型的，滴加是断续的，滴加后等温度升⾼后降了再滴加的，哪个步骤没升温或温度⾼到某个设定值就报警了。

13.停产格式锅的处理，⼀定要当⼼，加⽆⽔溶剂，冷却，滴加萃灭剂。

猝灭反应，我不想⽤稀盐酸或者饱和氯化铵，怕酸性环境会使我的醇产物脱⽔得烯，能不能直接加⽔或者是醇去猝灭呢？
⽤⽔也可以，不过要慢慢滴加，收率的时候可能有些困难，建议在漏⽃上加层硅
⼀些可能的烷氧镁化合物（看底物），最好⽤带⽔的溶剂淬灭，⽐如95%⼄醇，
Originally posted by 07102109 at 2011-04-08 12:46:54:
⽤⽔也可以，不过要慢慢滴加，收率的时候可能有些困难，建议在漏⽃上加层硅胶
Originally posted by 天宇花间 at 2011-04-08 12:42:36:
:)饱和氯化铵酸性很弱！在ph=4.7左右，醇不会脱⽔的！⽽且脱⽔需要催化和除⽔！2.。