抗菌药物PKPD与给药方案优化2014年
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在 一起决定着药物在血清、 体液和组织中浓度的时间过程，这 一过程与药物的剂量有一定的关系。
PK参数
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（Vd） 半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
菌落生长
高于野生型菌株MIC 的抗菌药物浓度
无菌落生长
高于最耐药、第一步突变体 MIC的抗菌药物浓度
✓ 当抗菌药物浓度高于耐药突变体的MIC时，细菌需要两次突变才能生长 ✓ 双次突变的可能性是很小的：(10 -6~ 10-8)2 = 10-12 ~ 10-16
防耐药变异浓度（MPC）
MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低 抗菌药物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制>109CFU（ 一般为1010CFU ）接种细菌的抗菌药物浓度来衡量。 或指： 在一个菌群中，对最耐药的第一步耐药突变体的MIC。
的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活 性的主要定量指标。 • 抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药 物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
PD参数
• 对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰蛋 白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包 括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉 素类、利福平等。
差异点：
✓ 氨基糖苷：耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药
物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管 Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄 取，易造成蓄积中毒。
用药建议：日剂量不变的情况下，单次给药。
✓ 喹诺酮类：毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用有一定争
优化给药方案之一：增加给药间隔
增加每日给药次数是使 T＞MIC(%)最大化的更高效率的方法。
100
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8
优化给药方案之二：延长点滴时间或持续给药
g/mL
100.0
10.0
浓 度
1.0
0.1
0
30分钟点滴
3小时点滴
MIC ％T>MIC增加30％
PK/P2D-----MEPM40.5g iv 30min6---3h
Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40-61-64
氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类药物的PK/PD异同
相同点：
✓ 浓度依赖性抗生素， 长PAE。 ✓ PK/PD评价参数为Cmax/MIC 和AUC0-24/MIC 。
氨基糖苷： Cmax/MIC对常见细菌期望值应在8 ~10以上。 喹诺酮类： AUC0-24/MIC对于G+菌：>30 ，对于G-菌 : >100~125 Cmax/MIC一般要求大于8 。
议。FDA 通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星单次给药。
用药建议：给药间隔时间可参考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多数为日剂量1～2次给药。
MSW理论与给药方案优化
目前的抗菌药物治疗策略
使抗菌药物浓度高于MIC，用抗菌药物来对付在数量上占 绝对优势的药物敏感菌。
PK和PD的关系
10
血 药 浓 度
Cmax Cmax/MIC
AUC AUC/MIC
1 T＞MIC
0
0
12
MIC PAE 24
PK/PD参数
抗菌药物分类 浓度依赖性 时间依赖性
短PAE
长PAE
PK/PD参数
AUC0-24/MIC或 Cmax/MIC
相关药物
氨基糖苷类、氟喹 诺酮类、甲硝唑、 两性霉素B
药效学 (pharmacodynamics，PD)
药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重 于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生 化及病理生理等功能影响。
也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物 毒性的关系。
PD参数
• 最低抑菌浓度（MIC) • 最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量
Mortality after 4 days of therapy (%)
100 80
60 40 20
0 0
Penicillins Cephalosporins
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217
药 物 浓 度
MIC
0
Peak:MIC—— 氨基糖苷 AUC:MIC(AUIC)—— 氟喹诺酮
时间（h）
Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.
实现T>MIC >40% A.增加剂量
T>MIC(%)
给药方法
MIC 4mg/L MIC 8mg/L
1g q8h iv
1g q12h
52
37
T>MIC 61%
B. 持续静脉给药
1g q8h
82
61
2g CI/24h
100
100
2g iv 24h 持续泵入
3g CI/24h
100
100
T>MIC 100%
防止细菌耐药的新策略
抗菌药物
突变频率 ~ 10-7
突变频率 ~ 10-7
野生型
一步耐药突变体
两步耐药突变体
突变频率 ~ 10-14 （感染病灶中很少超过1010CFU的细菌数量
防耐药变异浓度
（Mutant Prevention Concentration，MPC）
含抗菌药物的 琼脂平板
孵育
接种 >1010 细菌
吸收
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak）
分布
药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观 分布容积V d 相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。
氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，V d 较大。
代谢
肝微粒体细胞色素P 450 酶系统是促进药物生物转化的主要 酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾 病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。
8
时间 (h)
Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.
持续静脉给药:提高T>MIC，同时降低抗生素用量
头孢他定 1g q12h iv
MIC = 8mg/L，T>MIC仅37%
头孢他定分次与持续给药对T>MIC的 影响(12 例健康志愿者试验)
抗菌药物PK/PD与给药方案优化
药品保障中心
抗菌药物的分类及作用机理
抑制细菌核酸形成
作用核糖体30S亚基
氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 抑制蛋白质合成
利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）
氨基糖苷类 四环素类
作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成
许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星 ）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代 谢而产生中毒症状。
排泄
主要PK参数为药物消除半衰期（T1/2） 大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品
种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾 功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝 胆系统。
T>MIC AUC0-24/MIC
β-内酰胺类、大环内 酯类、克林霉素、 碳青霉烯类
阿奇霉素、 四环素、万古霉素 氟康唑、替加环素
Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae
用于评价抗菌药物抗菌效力、反映药物抑制耐药突变体生长 的能力。
2005年国际抗感染药物药理学会ISAP
• 短PAE 或无PAE： 见于β-内酰胺类对G-菌。
抗菌药传统给药方案拟定的依据
• 给药量：以药效学（ PD）参数MIC为基础，拟定给药量 （血药浓度为MIC90 值的2-10倍） 。
• 给药间隔时间：以药动学（ PK）的半衰期（t1/2）拟定。
• 缺点：把药动学与药效学分割地看待，而对于抗菌药物而 言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。
T>MIC的临界值
100
80
✓实现抑菌或杀菌效应的临界值
60
40
✓T>MIC 40%
20
0
0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve
大环内酯类 氯霉素类
干扰细菌细胞壁合成
林可霉素类
-内酰胺类 糖肽类 棘白菌素类 磷霉素
其它
磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）
损伤细菌细胞膜
两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类
药代动力学（pharmacokinetics，PK）
指机体对药物的作用（What the body does to the drug） 即药物体内过程。
少量的耐药突变体则由病人的免疫系统来清除 。
Concentration
MIC
Selective Pressure
Selective Pressure
Time
细菌耐药的传统解释
目前治疗策略存在的问题 对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就
可能成为优势生长菌群而富集扩增，从而导致耐药。
➢单次自发突变频率：10-7 (10-6～10-8) ➢人体感染部位细菌数量：可达到1010cfu ➢结果：许多耐药突变体出现。
T>MIC的临界值
不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。
不同抗生素
头孢菌素 青霉素类 碳青霉烯类
临界值不同
抑菌效应
杀菌效应
35－40%
60－70%
30%
50%
20-30%
40-50%
Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12
浓度依赖性抗生素的药效学参数
PK参数
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（Vd） 半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
菌落生长
高于野生型菌株MIC 的抗菌药物浓度
无菌落生长
高于最耐药、第一步突变体 MIC的抗菌药物浓度
✓ 当抗菌药物浓度高于耐药突变体的MIC时，细菌需要两次突变才能生长 ✓ 双次突变的可能性是很小的：(10 -6~ 10-8)2 = 10-12 ~ 10-16
防耐药变异浓度（MPC）
MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低 抗菌药物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制>109CFU（ 一般为1010CFU ）接种细菌的抗菌药物浓度来衡量。 或指： 在一个菌群中，对最耐药的第一步耐药突变体的MIC。
的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活 性的主要定量指标。 • 抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药 物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
PD参数
• 对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰蛋 白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包 括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉 素类、利福平等。
差异点：
✓ 氨基糖苷：耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药
物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管 Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄 取，易造成蓄积中毒。
用药建议：日剂量不变的情况下，单次给药。
✓ 喹诺酮类：毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用有一定争
优化给药方案之一：增加给药间隔
增加每日给药次数是使 T＞MIC(%)最大化的更高效率的方法。
100
80
60
40
20
0
0
2
4
6
8
优化给药方案之二：延长点滴时间或持续给药
g/mL
100.0
10.0
浓 度
1.0
0.1
0
30分钟点滴
3小时点滴
MIC ％T>MIC增加30％
PK/P2D-----MEPM40.5g iv 30min6---3h
Nicolau DP. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40-61-64
氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类药物的PK/PD异同
相同点：
✓ 浓度依赖性抗生素， 长PAE。 ✓ PK/PD评价参数为Cmax/MIC 和AUC0-24/MIC 。
氨基糖苷： Cmax/MIC对常见细菌期望值应在8 ~10以上。 喹诺酮类： AUC0-24/MIC对于G+菌：>30 ，对于G-菌 : >100~125 Cmax/MIC一般要求大于8 。
议。FDA 通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星单次给药。
用药建议：给药间隔时间可参考t1/2 、PAE、 Cmax/MIC 、AUC0-24/MIC ，多数为日剂量1～2次给药。
MSW理论与给药方案优化
目前的抗菌药物治疗策略
使抗菌药物浓度高于MIC，用抗菌药物来对付在数量上占 绝对优势的药物敏感菌。
PK和PD的关系
10
血 药 浓 度
Cmax Cmax/MIC
AUC AUC/MIC
1 T＞MIC
0
0
12
MIC PAE 24
PK/PD参数
抗菌药物分类 浓度依赖性 时间依赖性
短PAE
长PAE
PK/PD参数
AUC0-24/MIC或 Cmax/MIC
相关药物
氨基糖苷类、氟喹 诺酮类、甲硝唑、 两性霉素B
药效学 (pharmacodynamics，PD)
药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重 于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生 化及病理生理等功能影响。
也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物 毒性的关系。
PD参数
• 最低抑菌浓度（MIC) • 最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量
Mortality after 4 days of therapy (%)
100 80
60 40 20
0 0
Penicillins Cephalosporins
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217
药 物 浓 度
MIC
0
Peak:MIC—— 氨基糖苷 AUC:MIC(AUIC)—— 氟喹诺酮
时间（h）
Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.
实现T>MIC >40% A.增加剂量
T>MIC(%)
给药方法
MIC 4mg/L MIC 8mg/L
1g q8h iv
1g q12h
52
37
T>MIC 61%
B. 持续静脉给药
1g q8h
82
61
2g CI/24h
100
100
2g iv 24h 持续泵入
3g CI/24h
100
100
T>MIC 100%
防止细菌耐药的新策略
抗菌药物
突变频率 ~ 10-7
突变频率 ~ 10-7
野生型
一步耐药突变体
两步耐药突变体
突变频率 ~ 10-14 （感染病灶中很少超过1010CFU的细菌数量
防耐药变异浓度
（Mutant Prevention Concentration，MPC）
含抗菌药物的 琼脂平板
孵育
接种 >1010 细菌
吸收
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak）
分布
药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观 分布容积V d 相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。
氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，V d 较大。
代谢
肝微粒体细胞色素P 450 酶系统是促进药物生物转化的主要 酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾 病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。
8
时间 (h)
Dandekar, P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.
持续静脉给药:提高T>MIC，同时降低抗生素用量
头孢他定 1g q12h iv
MIC = 8mg/L，T>MIC仅37%
头孢他定分次与持续给药对T>MIC的 影响(12 例健康志愿者试验)
抗菌药物PK/PD与给药方案优化
药品保障中心
抗菌药物的分类及作用机理
抑制细菌核酸形成
作用核糖体30S亚基
氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 抑制蛋白质合成
利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）
氨基糖苷类 四环素类
作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成
许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星 ）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代 谢而产生中毒症状。
排泄
主要PK参数为药物消除半衰期（T1/2） 大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品
种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾 功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝 胆系统。
T>MIC AUC0-24/MIC
β-内酰胺类、大环内 酯类、克林霉素、 碳青霉烯类
阿奇霉素、 四环素、万古霉素 氟康唑、替加环素
Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae
用于评价抗菌药物抗菌效力、反映药物抑制耐药突变体生长 的能力。
2005年国际抗感染药物药理学会ISAP
• 短PAE 或无PAE： 见于β-内酰胺类对G-菌。
抗菌药传统给药方案拟定的依据
• 给药量：以药效学（ PD）参数MIC为基础，拟定给药量 （血药浓度为MIC90 值的2-10倍） 。
• 给药间隔时间：以药动学（ PK）的半衰期（t1/2）拟定。
• 缺点：把药动学与药效学分割地看待，而对于抗菌药物而 言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。
T>MIC的临界值
100
80
✓实现抑菌或杀菌效应的临界值
60
40
✓T>MIC 40%
20
0
0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve
大环内酯类 氯霉素类
干扰细菌细胞壁合成
林可霉素类
-内酰胺类 糖肽类 棘白菌素类 磷霉素
其它
磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成）
损伤细菌细胞膜
两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类
药代动力学（pharmacokinetics，PK）
指机体对药物的作用（What the body does to the drug） 即药物体内过程。
少量的耐药突变体则由病人的免疫系统来清除 。
Concentration
MIC
Selective Pressure
Selective Pressure
Time
细菌耐药的传统解释
目前治疗策略存在的问题 对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就
可能成为优势生长菌群而富集扩增，从而导致耐药。
➢单次自发突变频率：10-7 (10-6～10-8) ➢人体感染部位细菌数量：可达到1010cfu ➢结果：许多耐药突变体出现。
T>MIC的临界值
不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。
不同抗生素
头孢菌素 青霉素类 碳青霉烯类
临界值不同
抑菌效应
杀菌效应
35－40%
60－70%
30%
50%
20-30%
40-50%
Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12
浓度依赖性抗生素的药效学参数