血管加压药在脓毒性休克的应用

血管加压药在脓毒性休克的应用
脓毒性休克是各类病人病情加重的一个标志。

当你的病人出现低血压或来的时候就是低血压，你的初步印象考虑脓毒性休克，临床经验告诉你很多时候光液体复苏是不够用的，在接下来的决策中，你可能要面临升压药的系列问题：
这个人血压低，我要不要穿个动脉监测血压？
要不要用升压药？这就意味着什么时候用？是不是要等完全纠正了低血容量才用血管加压药？用哪种？用的目标是什么？
如果用了发现效果不行，微泵走速和浓度都调上去了还是不行，什么时候该加另一种升压药？
如果两种都加了，还是没有达到我要的MAP目标，是不是低一点目标也可以接受？还有没有可能加点其他的药帮助纠正低血压？
用上去后什么时候停或减药？
循环休克影响了约三分之一的危重病人，并且与病死率增加有关。

休克可分为四种病理生理机制，即分布性，低血容量性，心源性和梗阻性，它们可以单独或组合存在。

在需要血管加压治疗的患者中，大多数为脓毒性休克(62％)，其次是心源性和低血容量性休克(均为16％)、其他类型的分布性休克(4％)和梗阻性休克(2％)。

脓毒性休克是最常见的分布性休克。

脓毒性休克处理的关键步骤是增加全身和区域/微循环血流。

当患者低血压时，使用血管加压药可增加动脉血压(ABP)，以改善器官血流灌注。

然而，除了选择一线药物(去甲肾上腺素)外，关于在脓毒性休克中使用血管加压药没有明确的共识。

例如，对于危及生命的脓毒症引起的低血压，2012年拯救脓毒症运动(SSC)指南建议在舒张压低(动脉张力低下的标志)的患者早期开始使用去甲肾上腺素。

然而，最近的2016年SSC指南对于开始使用去甲肾上腺素的适当时间不太准确，因此关于最佳时机的问题仍然存在。

指南建议应使用至少65mmHg的平均动脉压(MAP)作为初始目标值，如果患者在液体复苏期间或之后仍低血压，应立即开始使用血管加压药。

慢性动脉高压患者应考虑更高
的目标，尽管这仍然存在争议。

然而，一些数据表明仅MAP个体化的方法可能无法改善预后，因此应考虑采取其他措施来增加全身血流。

此外，在难治性低血压的情况下，是否应额外加用血管加压素或其他药物仍存在争议。

使用血管加压素可能会降低心房颤动和死亡的风险。

但关于血管加压药耐受性、副作用及潜在对心功能的影响的资料很少。

脓毒性休克的早期血流动力学管理是永恒的话题。

当前关于血管加压药在脓毒性休克中的应用究竟是什么现状？这需要从一线临床医生中得到反馈。

最近，欧洲重症监护医学协会(ESICM)心血管动力学部做了这项工作，通过在线调查的方式共获得82个国家839位临床医生(大多数是ICU和麻醉医生)的调查数据，研究人员对数据进行了统计，并组织专家进行分析，制定了专家意见，文章发表在Annalsof Intensive care杂志。

这项调查问卷的主要统计结果(以比例形式体现)见下，这些内容反映了当前大多数医生的做法，可以帮助你比对自己的临床实践，梳理上述问题的答案。

如何测量动脉血压？
连续有创血压监测84%；大多数是无创间断性监测(袖带)12%；
主要是什么因素让你考虑使用血管加压药？
初步液体复苏不能达到MAP目标83%；初步液体复苏不能达到心输出量目标7%；舒张压低，不管有没有纠正低血容量3%你的一线血管加压药用什么？
去甲肾上腺素97%；肾上腺素0.5%；多巴胺2%；血管加压素/特利加压素0.3%
你什么时候用血管加压药？
仅当评估前负荷依赖后44%；仅当前负荷依赖完全治疗后27%；不管前负荷依赖14%；在完全恢复血容量之前早期就用12%；避免使用而是坚持容量治疗2%
增加血管加压药剂量的主要原因是什么？
MAP达不到目标68%；尽管达到MAP目标但有器官功能不全21%；当前剂量使用下血压不升8%；收缩压达不到目标3%；舒张压达不到目标2%
什么患者因素会让你想到增加血压目标？
既往慢性高血压病史79%；冠脉疾病6%；年龄2%
病人对你现在使用的血管加压药无反应，促成你加用第二种血管加压药的主要考虑是什么？
第一种药的机制不够了(肾上腺素能受体下调)，想加用一种机制不一样的药物(25%)；想要加用一种可起到协同作用的血管加压药(24%)；想加用一种药物以减少现在用药的剂量，尽管还没有达到现在这个药的最大剂量(21%)；因为增大现在用的药的剂量没有效果(16%)；已经达到现在用的药的最大剂量(14%)
减药或停药的主要考虑是什么？
血压已经达到目标55%；尽管目标没达到但病人情况在改善35%；担心当前用药的副作用5%；血管加压药物治疗无效3%；已经出现了副作用2%
调查点评
去甲肾上腺素是几乎所有医生用于实现平均动脉压(MAP)目标的一线血管加压药。

此外，大多数医生和专家的目标是初始MAP为65mmHg或更高，71%的医生设定目标MAP>60-65mmHg或舒张压(DAP)>40mmHg。

这些发现与目前的脓毒症和脓毒性休克管理指南一致，建议初始目标MAP为65mmHg，然后滴定至患者个体的需求。

值得注意的是，临床试验数据显示实际平均MAP范围介于75-80mmHg之间。

例如，在SEPSISPAM试验中，低血压组的MAP为75mmHg，而规定的目标范围为65-70mmHg]。

同样，在OVATION 试验中，一半的MAP测量值高于目标范围。

这可能表明医生倾向维持更高的血压作为“安全缓冲”以防止目标血压下降，也有可能是MAP 改善后血管加压药的剂量没有减少的缘故。

最近110家美国医院的回顾性分析显示，脓毒症患者的病死、AKI及心肌损伤风险在MAP阈值低于85mmHg时逐渐增加。

值得注意的是，大多数医生根据其对血压的影响来评估其初始复苏努力的效果，而只有7％的人使用心输出量来达到此目的。

这与先前
的研究一致，但与液体复苏的合理性相反，液体复苏是增加血流量，即心输出量和氧气输送，以最终改善组织灌注和氧合。

绝大多数医生表示，当患者有慢性动脉高血压病史时，他们会提高目标ABP; 这也符合欧洲共识会议的现有建议。

该策略基于高血压患者中器官灌注自主调节的改变，尽管在存在严重的全身性炎症时脑、内脏及肾脏自主调节功能受损。

SEPSISPAM试验发现，在患有慢性动脉高血压的脓毒症患者中较高的MAP导致对肾脏替代治疗的需求减少。

另一方面，在一项多中心随机对照试验中，≥75岁的患者维持较低的MAP目标(60-65mmHg)与较低的住院病死率相关(13％对60％，p=0.03)，而年轻患者则不然。

重要的是，只有25例患者(8例死亡)入组≥75岁的年龄组，所以这些结果的解释需要谨慎。

最近基于两项大型试验个体患者数据的荟萃分析比较了较高MAP和较低MAP，结果显示较高的MAP目标可能与较高的病死率相关，特别是当患者在纳入前已用血管加压药治疗超过6小时。

另一项关于血管加压药用于严重动脉低血压的队列研究报告平均MAP为75mmHg，并且医生没有根据个体患者特征(如潜在的慢性高血压)制定特别的血管加压治疗。

一个值得考虑的策略是基于个体化的血压目标(即血管加压药冲击试验，vasopressorchallenge)，即在达到更高MAP后如果器官灌注没有明显改善，或出现心房颤动或心肌缺血等不良反应，就撤回到原有的药物剂量。

前瞻性研究尚未证实这种实用策略的有效性，但已在最近完成的脓毒性休克患者早期复苏研究中进行了检测。

在本次调查中，一线血管加压药的选择与此前其他团队的研究结果一致，其中去甲肾上腺素是用于实现MAP目标的一线血管加压药。

这相比于早期的调查研究而言是一个重大变化，因为以前多巴胺是一线血管加压药。

一项比较去甲肾上腺素与多巴胺的大型多中心随机对照试验，三项荟萃分析以及随后的指南建议可能是实践中这种转变的主要原因。

最近的一项回顾性分析报道，在美国去甲肾上腺素短缺期间，不同血管加压药(主要是苯肾上腺素)治疗的脓毒性休克患者的病死率有所增加，这意味着去甲肾上腺素可能是与最低病死率相关的血管加压药。

因此，2016年SSC指出苯肾上腺素的使用应该受到限制，直
到有更多的研究加以支持，因为它对临床结果的影响是不确定的。

2016年拯救脓毒症运动建议在去甲肾上腺素的基础上加用血管加压素(最高0.03U/min)(弱推荐，中等质量证据)或肾上腺素(弱推荐，低质量证据)，目的是将MAP提高到目标值或加用血管加压素以减少去甲肾上腺素的剂量。

然而，最近的研究发现血管加压素或特利加压素没有好的结果。

在最近一项血管扩张性休克患者的随机对照试验中，血管紧张素II作为一种额外的血管加压药以维持MAP。

尚需要确定其在脓毒性休克治疗中的确切地位。

在随后的一项研究中，亚组分析表明伴有急性肾损伤需肾脏替代治疗患者可获益于这种联合治疗。

在本次调查中，启动血管加压药治疗的时机各不相同。

83%的医生在初始液体治疗(具体液体量未做调查)不能使MAP升高后即开始使用血管加压药，27％的医生仅在血容量不足得到纠正后仍低血压才使用血管加压药。

专家达成了有条件的共识，即在液体复苏完成之前就应开始使用血管加压药。

从SSC指南来看，脓毒性休克后何时使用血管加压药存在不确定性。

仔细阅读该指南(2012版)后，可能血管加压药应仅在最初的液体复苏完成后(前3h内30 ml/kg的晶体液)才给药。

这种缺乏明确性受到了批评。

最近(在我们的调查完成后)，SSC提出了一个新的1小时策略，如果患者在液体复苏期间或之后存在低血压，建议使用血管加压药以维持MAP≥65mmHg。

虽然没有提到哪个指标可用于选择需要血管加压药的患者，但该建议明确指出在完全液体复苏之前的早期给药是一种选择。

一些研究报道，血管加压治疗开始的延迟与脓毒性休克患者的死亡风险增加有关。

这一发现有三个潜在的原因：早期血管加压药可以通过更快地达到目标MAP(作为器官灌注压的主要成分)并通过优化组织灌注来预防器官功能障碍的发生或进展。

其次是，早期的血管加压药治疗可能是一种强化治疗的标志，这可能会改善预后。

最后，早期使用血管加压药可减少补液量。

然而，来自三个国家24家医院的近2900例患者的回顾性数据表明，由于给的液体更少，在最初一小时内开始使用血管活性药物可能是有害的，而在脓毒性休克发生后1-6小时开始使用血管活性药时病死率是最低的。

在此研究中，最初1h输入
的液体量超过1L，1-6h液体量超过2.4L，6-24h液体量为1.6-3.5L。

在ARISE试验中，50％的患者在住院后4.4h内接受了血管加压药。

由于这些结果反映的是流行病学而非生理学数据，血管加压药使用的理想时机仍需基于个体化的研究。

医生对为什么难治性低血压加用第二种血管加压药的观点存在差异。

只有14％的医生提到已达到初始血管加压药的最大剂量是主要的原因。

目前的文献对此也有一些支持：事后分析研究发现血管加压药负荷和剂量阈值与脓毒性休克的病死率有关。

这可能与儿茶酚胺相关并发症的发生有关，尽管与高剂量去甲肾上腺素相关的病死率差异很大。

在一项纳入324例脓毒性休克患者的回顾性研究中(病死率48％)，去甲肾上腺素剂量≥1μg/kg/min的患者病死率极高(90％)。

相比之下，另一项106例严重脓毒性休克患者的回顾性研究表明去甲肾上腺素剂量≥1μg/kg/min的患者病死率远低于此(60％)。

未来还需要开展研究以确定合适的阈值。

关于皮质类固醇在难治性低血压中的应用，29/34专家建议予以使用，尽管缺乏病死率有益的有力证据。

然而，有证据表明，对于对液体和血管加压治疗无反应的脓毒性休克患者，使用低剂量皮质类固醇有助于早期逆转休克。

值得注意的是，在ADRENAL试验的结果出来后，没有专家改变他们的主意，而在APROCCHSS试验结果后，最初持消极态度的五位专家中有两位改变了他们对皮质类固醇的看法。

在本次调查中，我们收到了关于用去甲肾上腺素恢复MAP时心输出量变化问题的相互矛盾的回答。

只有53％的医生认为使用去甲肾上腺素改善MAP也可能导致全身血流增加。

几项研究表明，去甲肾上腺素增加脓毒性休克患者的心脏前负荷和心肌收缩力，从而增加心输出量。

最近的系统评价证实了这些发现。

虽然24％的医生认为用去甲肾上腺素恢复MAP可能会导致微循环血流量减少，但最近的研究表明并非如此反而微循环灌注得到改善或没有变化。

似乎去甲肾上腺素的作用依赖于基础微血管状态，仅当微循环受损时才会有益。

临床医生对如何测量血压、MAP目标、药物剂量、使用时间、添加第二血管加压药的触发因素、降低血管加压药剂量的原因以及停止
血管加压药治疗有不同的看法。

可以以两种方法解释这种不同。

首先，不同医生可能会以不同的方式解释现有的科学证据。

例如，一名医生可能给予MAP目标更多的权重，而另一名医生可能关注器官功能障碍的迹象。

68％的医生更喜欢使用MAP和器官功能指标作为血管加压治疗的目标。

其次，医生可能以类似的方式解释现有证据，而脓毒性休克的异质性驱使了治疗计划的差异。

这些治疗方法可根据患者的病史、潜在疾病、合并症及对治疗的反应进行调整。

在临床实践中，如果不存在其他低灌注迹象，则可以接受65mmHg的MAP目标。

如果仍然存在灌注不足的迹象，则可能需要升高MAP目标。

虽然调查研究不是基于证据的金字塔的顶部，但本调查的结果提供了有关血管加压治疗的当前实践和偏好的有用信息，这些信息来自许多欧洲和非欧洲国家的医生。

非欧洲医生更多地使用无创技术来测量动脉血压，并且更少考虑其他原因而不是达到MAP目标以增加血管加压药剂量，例如尽管达到MAP目标仍持续存在器官功能障碍迹象。

这些差异可能反映了拯救脓毒症运动指南的不同采用率，或仅仅是可用资源和当地临床实践的差异。

总之，脓毒性休克时血管加压药的应用符合现行指南。

专家建议在液体复苏完成前不要推迟血管加压药治疗，而应尽早开始使用去甲肾上腺素，以达到目标MAP。

未来的研究应侧重关于早期使用血管加压药及个体化血流动力学目标对患者预后的实施效果。

专家意见
对于脓毒性休克患者，
强烈推荐进行动脉置管以便于连续监测动脉血压；
条件性推荐早期使用血管加压药，在液体复苏完成前就应进行；
强烈推荐考虑将MAP或MAP结合DAP作为开始使用血管加压药的参考指标；
强烈推荐将去甲肾上腺素作为一线血管加压药；
强烈推荐目标MAP为65mmHg，对于尽管充分液体复苏和血管加压药治疗的难治性低血压，强烈推荐可接受更低的MAP水平；
对于难治性低血压，强烈推荐加用其他血管加压药，对此强烈推荐选择使用血管加压素或特利加压素；
当患者临床趋于改善、出现副作用、或无效时，强烈推荐血管加压治疗应减量或停止使用(具体情况具体操作)；
脓毒性休克时强烈推荐考虑使用皮质类固醇
本组推荐意见基于RAND流程
下面几篇关于血管加压药的文章很有用，对本文是一个补充，点击查看：
血管加压药依赖性分布性休克的最佳治疗
血管活性药物在休克中的应用
脓毒性休克使用升压药的五步策略。