胃间质瘤预后相关因素的临床研究进展

㊃综述
㊃*在读硕士研究生
通信作者:舒徐,E m a i l :j
x m u s h x @126.c o m 胃间质瘤预后相关因素的临床研究进展
余 韬*,舒 徐
(南昌大学第一附属医院消化内科,江西南昌330000
) 摘 要:胃间质瘤(g
a s t r i c s t r o m a l t u m o r )是指原发于消化道,高表达k i t 蛋白的间叶组织肿瘤,也是消化道最常见的间质肿瘤㊂同时被认为是一种具有潜在恶性倾向的侵袭性肿瘤㊂不同的病理特征㊁组织学特点㊁超声下特点㊁治疗方式选择等因素均影响着胃间质瘤患者的预后㊂本文围绕胃间质瘤组织学特征㊁病理表现㊁影像学特点㊁治疗方式等预后相关因素进行综述㊂
关键词:胃肿瘤;预后;治疗;病理学;内窥镜检查;体层摄影术,X 线计算机中图分类号:R 573.9 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)11-1008-05
d o i :10.3969/j
.i s s n .1004-583X.2018.11.022 胃肠道间质瘤(G I S T s
)是消化道最常见的间叶性肿瘤,年发病率为7~20/100万㊂G I S T 被认为是高表达c -k i t (C D 117)或C D 34阳性的肿瘤,它们占胃肠道肿瘤的比例不到1%㊂C a j
a l 肠细胞(I C C s )是G I S T 的前体细胞[1
-3]
㊂据国外对不同大小间质瘤的患者大样本长期随访依据,胃间质瘤目前已被证实确实具有恶变潜能[4-6]
㊂此前,有报道称,G I S T 的预
后与肿瘤切缘㊁K i 67指数,
肿瘤基因㊁肿瘤大小等相关[7-9]
㊂2002年美国国立卫生署(N I H )根据胃间质瘤术后病理特点将其进行危险程度分级,推荐
F l e t c h e r 分级标准[9]
,
主要评价指标是肿瘤大小及核分裂相,分为极低危㊁低危㊁中危㊁高危4个等级㊂其
危险程度及预后的相关性已得到很多研究证
实[4,10-11]
㊂关于治疗,胃间质瘤对常规放化疗不敏
感,具备恶性潜能(如肿瘤复发的风险和转移性疾病的进展),建议全面切除胃肠道间质瘤作为首选的治疗方法
[12]
,包括外科开放手术㊁腹腔镜手术㊂不同于
其他胃肠道肿瘤,一般不推荐淋巴结清扫术,因为淋巴结受累是罕见的㊂推荐消化内镜下胃间质瘤切除或者内镜㊁腹腔镜联合切除等方式㊂同时革命性的使用特定的分子靶向治疗,如甲磺酸伊马替尼,在完全切除后作为辅助治疗,减少了疾病复发率,极大地
改变了晚期G I S T 患者的预后[1
3]
㊂临床上主要通过影像学检查,内镜下及超声下所判断肿瘤的大小㊁肿
瘤浸润深度㊁生长方式等来决定治疗方式[14]
,因治疗
方式不同,同样影响着预后㊂本文就近年发表的文献,对于治疗方式的进展及预后相关因素的研究进行概述㊂
1 胃间质瘤的组织学定义
胃间质瘤是指原发于胃肠道,可以发生在消化道的任何部位,其中胃内最多见,约占70%㊂许多学者根据免疫组织化学结论认为胃间质瘤可能起源于
C a j
a l 细胞[3]
,20世纪80年代,学者用电镜及免疫组织化学方法研究胃间质瘤起源发现大部分该类肿瘤
不表达肌源性蛋白,主要由未分化间充质细胞填充㊂胃间质瘤目前被定义为高表达K I T 蛋白的间叶组织肿瘤,是消化道最常见的间叶组织肿瘤㊂2 临床特征及病理特点与预后研究
2.1 临床特征 几乎所有的胃间质瘤患者没有明显的临床特征,一般出现的症状主要表现为恶心㊁呕吐㊁腹痛㊁黑便等㊂出现相关症状主要与间质瘤大小㊁部位㊁恶性程度相关,但这些患者大部分本身就合并胃肠道相关慢性疾病,因此并没有特异性[
15]
㊂研究发现各危险级别组发病年龄㊁性别上差异无统计学意义,症状方面差异也无统计学意义,因此从临床表现㊁发病年龄等角度上不足以评估危险程度㊁预后[
16
]㊂2.2 病理特点 根据免疫表型的相似性,
胃间质瘤被认为起源于C a j a l 间质细胞[3]
㊂胃间质瘤可大体分为梭形㊁上皮样㊁混合型3种类型,其中梭形细胞
最多(约70%),大多为实性,质地较韧[17]
㊂2002年N I H 根据胃间质瘤术后病理特点将其进行危险程度
分级,推荐F l e t c h e r 分级标准[9]
㊂F l e t c h e r 分级关注的是肿瘤直径与核分裂相,但研究发现瘤体破裂出
血㊁坏死与恶性程度及预后也显著相关[
18]
㊂免疫组织化学方面C D 117㊁C D 34㊁D o g -1均作为胃间质瘤较好的标志物,C D 34㊁C D 117的表达与预后没有相关性,有文献提出D O G -1的表达缺失与不良预后相
关[19
],D O G 1本质上是一种膜通道蛋白,
目前作为一㊃
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种非常重要的胃间质瘤的免疫标志物[20],几乎表达于所有胃间质瘤㊂灵敏度㊁特异度均高于C D34㊁C D117㊁K I-67,可以作为C D34㊁C D117㊁K I-67阴性的胃间质瘤的诊断依据[21]㊂K i-67反映细胞增殖活性,指数与危险程度呈正相关,有研究发现K I-67指数与肿瘤大小有助于评估是否需要伊马替尼辅助治疗[7]㊂
3内镜、影像学特点与预后研究
超声内镜(E U S)作为预测胃间质瘤危险程度较好的工具[22],能够反映正常胃壁组织的4层结构,对于黏膜下病变有较好的诊断价值㊂卢光荣等[23]对于不同侵袭程度的胃间质瘤的超声胃镜下特点进行多因素分析,将大小㊁起源㊁回声强度㊁回声均匀程度㊁溃疡㊁边界等因素纳入,发现瘤体表面溃疡是除大小以外唯一一个预测高危险度胃间质瘤的独立危险因素,回声强度在不同类别间质瘤中差异无统计学意义,与J e o n等[24]研究一致㊂不过上述研究未将生长方式纳入㊂A g a i m y等[25]介绍了生长方式与不良预后有关,并提出腔外生长方式胃间质瘤易于复发及腹腔转移,原因可能是腔外生长型的肿瘤易破裂及浆膜外渗透㊂已发表的文献证实C T扫描可评估肿瘤大小和部位,强化等间接特征也有助于对恶性程度的预测㊂典型的C T下间质瘤特征为类圆形㊁分叶状的,光滑边缘的肿块,C T下表现为边界不清㊁坏死㊁囊变特征往往提示恶性程度高[26]㊂有研究对于间质瘤生长方式进行研究,发现大部分5c m以内的肿瘤,以腔内生长为主,腔外生长的瘤体往往较大,术后病理危险程度分级大多数呈高危[27]㊂强化后的C T下表现,低中危险度的胃间质瘤呈现均匀强化,而高危表现为不均匀强化,这与瘤体大小及血供分布有密切关系[28]㊂除此之外,C T还能体现瘤体内钙化㊁出血㊁腹腔转移等情况,这些均提示间质瘤高危㊂4治疗方式选择及预后
4.1内镜下治疗美国国立综合癌症网络(N a t i o n a l C o m p r e h e n s i v eC a n c e rN e t w o r k,N C C N)发布的指南认为2c m以下的小型胃间质瘤,一旦发现就建议切除[12,29-30],一般选择内镜下或腹腔镜切除㊂随着内镜技术的发展,消化内镜下黏膜下剥离术(e n d o s c o p i cs u b m u c o s a ld i s s e c t i o n,E S D)是常见的治疗的方式,尤其适用于腔内生长㊁2c m以内的小型胃间质瘤㊂E S D主要针对黏膜下的病变,于病灶周围注射对比剂,使得病灶抬起㊁分离后再使用末端绝缘手术刀(i n s u l a t e dt i p,I T)切开,完整剥离㊂穿孔是E S D的主要并发症之一,但及时使用金属夹夹闭大多可以避免术后迟发性穿孔㊁腹膜炎㊂关于小型间质瘤的内镜下治疗,P i c c i n n i等[31]认为直径小于3c m的内生性胃间质瘤,可先行E S D切除,若病理提示低危则无需进一步处理,若提示中高危则建议进一步手术治疗或分子靶向药物治疗㊂国内李伏超等[32]研究报道E S D治疗3c m以下的边界清楚的小型间质瘤是安全可行的㊂随着内镜技术的发展成熟,内镜下全层切除术(e n d o s c o p i cf u l l-t h i c k n e s s r e s e c t i o n,E F R)基本可以替代外科手术完成对于腔外生长型的胃间质瘤的治疗及一些较大的间质瘤切除,但术后疗效㊁围手术期情况㊁预后等情况待进一步探究[33]㊂有学者曾对于5c m以内的腔外生长型胃间质瘤内镜下E F R与外科开放性及腹腔镜手术比较分析发现,内镜组仅1例出现迟发性穿孔,但经积极保守治疗后症状好转㊂两组围手术期及术后并发症及短期随访情况差异无统计学意义[34]㊂关于E F R术后穿孔问题,随着近年来内镜下缝合技术的成熟及超范围创面吻合夹(o v e rt h es c o p ec l i p, O T S C)吻合夹等方法普及,上述风险大大降低[32]㊂与腹腔镜手术比较,内镜手术具有创伤更小㊁手术耗时更短㊁术中出血更少㊁胃肠功能恢复更快的优势,疗效与腹腔镜相近㊂但我们发现相关文献样本量较少,随访时间短,关于内镜和腹腔镜这两种微创手段独立治疗胃间质瘤的围手术期及预后对比研究受局限[33,36-37]㊂
4.2腹腔镜手术与双镜联合技术腹腔镜手术作为微创技术,早期就用于胃间质瘤的外科切除,尤其对于腔外生长型瘤体㊂腹腔镜手术方式[38]主要包括:①腹腔镜胃切除;②腹腔镜下全层或 楔形切除 ;③腹腔镜黏膜外摘除术;④联合腹腔镜㊁内镜切除术㊂腹腔镜手术治疗G I S T是安全有效的,运用之初就有很多人质疑腹腔镜切除过程中出现瘤体破裂引起腹腔种植,但随着技术的成熟及密切随访我们发现这种情况发生很少见㊂对于2c m以上或腔外生长型间质瘤,往往单独使用腹腔镜即可完成㊂然而,腔内生长型肿瘤切除可能存在准确判断肿瘤的位置㊁下腹腔镜检查的困难㊂这样就有必要切除相对较大的胃组织,来切除肿瘤,有时会导致术后胃畸形[39]㊂在内镜辅助下,腹腔镜胃切除术是将这些肿瘤精确的术中定位与胃容积保存技术相结合的尖端手术,又称双镜联合术[40]㊂双镜联合可以精确全层切除瘤体同时尽可能维持原先的胃结构,保持正常胃功能㊂总之,与传统开腹手术相比,双镜联合术具有更短的手术时间,较低的并发症率等优点㊂N C C N 指南早期曾建议腹腔镜切除5c m以内的胃间质瘤,但综合多家腹腔镜下切除G I S T的机构经验表明,该
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技术对于直径小于8c m的肿瘤是可行和有效的治疗方法㊂因此,我们认为单纯瘤体大小因素不应该完全限制该项技术运用㊂很多学者主张使用多学科的方法,结合外科肿瘤学和微创专家评估生物学行为,并确定最佳的切除方法㊂近些年来腹腔镜手术已成功地用于治疗困难部位的大肿瘤患者(如近端胃和胃食管连接处)㊂很多相关文献由于没有一系列严格的术后出院标准,术后住院时间很难解释,但比开放手术的住院控制时间短㊂重要的是,尽管有近1/3的患者有中度到高危病变,近100%经腹腔镜完全去除后没有复发(随访1~4年)与开腹组复发率相近[41-42]㊂
4.3开腹手术欧洲医学肿瘤学会(E u r o p e a n S o c i e t y f o rM e d i c a lO n c o l o g y,E S MO)指南[43]认为腹腔镜手术治疗大型肿瘤由于肿瘤破裂的高风险,这可能促进复发㊁腹腔种植㊂日本胃肠道间质瘤的临床实践指南[44]建议腹腔镜胃间质瘤切除术安全的上限是5c m㊂因此,对于5c m以上的胃间质瘤,已有研究认为瘤体较大,常合并消化道出血㊁远处转移㊁恶性程度大,内镜手术下或腹腔镜下切除,术中出血㊁穿孔以及术后并发症风险高于传统外科手术㊂同时内镜下切除往往难以完全剥离导致病灶残余易复发,因此很多人认为对于巨大间质瘤外科开腹手术切除是主要治疗手段㊂但开腹手术往往切除胃组织较多,难以保持胃结构㊁胃功能受损㊁创伤大㊂关于腹腔镜手术及开腹手术对比,目前的荟萃分析的认为腹腔镜手术(大于5c m)是安全可行的选择㊂该荟萃分析显示[45],胃间质瘤复发率㊁围手术期并发症,腹腔镜组与开腹组差异并无统计学意义㊂我们认为对于大型的胃间质瘤,腹腔镜手术还是开腹手术的决定应以多种因素为基础,包括病人特征㊁肿瘤大小㊁位置和外科医生的技能和经验[46]㊂
4.4药物治疗靶向治疗的进展极大地改变了晚期G I S T患者的预后㊂C a j a l间质细胞的酪氨酸激酶受体已被确定为致癌作用的关键分子㊂酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是一种口服的,细胞酪氨酸激酶的选择性抑制剂,也是目前胃间质瘤患者的主要辅助治疗㊂甲磺酸伊马替尼的辅助治疗已被证明可以减少1年后复发的风险㊂治疗局部晚期或边缘性切除胃间质瘤新辅助伊马替尼也被证明是有效的㊂对于不能手术切除或转移性G I S T患者,伊马替尼显著提高生存和一般耐受性[47-48]㊂几大回顾性报告显示,使用伊马替尼辅助治疗G I S T完全切除后患者,局部复发率为40%,5年生存率高达40%~90%[13,48]㊂因此,靶向治疗的进展极大地改变了晚期G I S T患者的预后㊂病理危险评估不仅可以提高风险评估并且有助于评估患者是否需要伊马替尼治疗㊂目前认为肿瘤大于3c m的高风险特征(>5~10分裂/50 H P)需要至少1年的术后甲磺酸伊马替尼治疗(400
m g/d)[29]㊂新辅助治疗的最佳持续时间和治疗效果的研究是近两年的Ⅱ期临床试验[49-50]的主题㊂这些研究证实了新辅助甲磺酸伊马替尼是治疗局部晚期G I S T安全有效的方法㊂
我们可以通过内镜及超声下表现及腹部C T对胃间质瘤进行诊断,初步判断其恶性程度,有助于治疗方式选择及评估预后㊂新辅助伊马替尼是治疗局部晚期G I S T安全有效的方法,但根治性切除是目前最有效的治疗方式㊂随着内镜技术的进展,对于5 c m以内的小型间质瘤内镜下切除(E S D或E F R)效果及预后尚可,相比较外科腔镜及开腹手术,具有手术时间短㊁术中出血少㊁住院时间短等明显优势㊂而对于5c m以上的大型间质瘤,腹腔镜手术切除预后及并发症情况优于开腹组,同时单纯瘤体大小因素不应该完全限制该项技术运用㊂相信随着微创外科理念的深入以及腹腔镜手术㊁内镜技术的进一步发展,传统开腹手术治疗胃间质瘤方式逐渐被替代㊂
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收稿日期:2018-05-27编辑:
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武峪峰
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收稿日期:编辑:王秋红
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