血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂
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合成
OH O S CH3 COSH O O OH SOCl2 O S O Cl
2-甲基-3-乙酰巯基丙酸
COOH HN O S O N COOH H N
R,S乙酰卡托普利
O S H O N COOH OH
HS H O N COOH
血管紧张素转化酶抑制剂
构效关系
酯基、酮基、酰氨基，活性有所减弱 酯化：脂溶性增加，不良反应降低，作用时间延长
Telmisartan （替米沙坦）
均是98年上市
；
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氯原子 咪唑
正丁基
Cl N N
羟甲基 四氮唑
OH N N N NH
酸性
联苯基
氯沙坦的发现
1970s初得到 沙拉新（8肽）
对受体有竞争性拮抗作用 有部分激动作用
未能用于临床
Saralasi n
Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙
天-精-缬-酪-异-组-脯-苯
AngⅡ Receptor
发现先导物结构
体内代谢特点
HS
O N H CH 3
COOH
口服后约50％以原型药经肾排出 代谢失活
－脱甲基、脱羧 －巯基氧化为二硫化物
在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、 肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现 象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原 因
血管紧张素转化酶抑制剂——卡托普利
• 发病原因
原发性高血压(90%)——血压调节功能失调 继发性高血压(10%)——某些疾病所致的一种表现
促进AngⅠ酶解为AngⅡ
血管紧张素原 (Angiotensinogen) 肾素 血管紧张素 I Ang. I 血管紧张素 II Ang. II
肝脏分泌 453个氨基酸
十肽
血管紧张素转化酶 八肽 (ACE)
N
2 4 5
与受体的正电荷相互作用
OH N N N NH
N
酸性基团 增加对酶的亲和力
邻位取代，空间位阻，活性降低
对位引入取代基有利于提高活性
咪唑、吡唑、三氮唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、喹啉、氧化杂环
其它AngⅡ受体拮抗剂（非联苯四唑类）
O HO O N OH N S N N N N O OH
Eprosartan （依普沙坦）
血压
高血压是最常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的主要 疾病之一。 高血压：增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完 成射血任务，严重时可引起心室扩大，心输出量减少，使循 环功能发生障碍；血压过高还可导致血管破裂，严重时要影 响生命。 血压：动脉压、毛细血管压和静脉压。 动脉压一般简称血压，血管内的血液对血管壁的侧压；它在 循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。 在心动周期中：心室收缩，动脉血压升高，最高值称为收缩压
3 2
O
O N
OH
H
Captopril与ACE相互作用
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
S1'
Glu O His N O
2+
S2'
HO
Ty r
N Zn
NH H HS CH 3 N O OH H O O NH 2 H 2N NH
巯基与Zn2+结合
Glu
NH O
羧基阴离子对结合酶起重要作用
O HO O
O N
OH
HO O H
O
O N
OH
进一步结构改造--巯基的引入
推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍，可口服
D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）
活性超过替普罗肽
O HO O H
O N
OH
HS
心室舒张，血压下降，最低值称为舒张压。
• • • • • • • •
类别
收缩压（mmHg)
< 120 120-139 > 140 140-159 160-179 > 180 > 140
舒张压（mmHg)
< 80 80-89 > 90 90-99 100-109 > 110 < 90
正常血压 正常高值 高血压 1级高血压（轻） 2级高血压（中） 3级高血压（重） 单纯收缩期高血压
合成系列该类化合物供筛选
找到可口服选择性高的氯沙坦
氯沙坦钾95年首次在美国上市
Cl N N COOH
Cl N OH N N N N NH
1-苯基咪唑-5-乙酸咪唑衍生物
Cl
氯沙坦
AngⅡ受体拮抗剂氯沙坦
作用
第一个上市的非肽类、高选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
疗效与常用ACE抑制剂相似
直接阻断AngII分子与相应受体结合达到抗高血压作用 (ACEI间接阻断)
羧酸巯基通过巯基双分子键合成为二硫化物氧化受ph值金属离子本身浓度的影响口服后约50以原型药经肾排出代谢失活脱甲基脱羧巯基氧化为二硫化物在肾肺血管等部位抑制局部ace这可解释肾ace受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原cooh合成coohhscoshsoclohclhncoohrs乙酰卡托普利2甲基3乙酰巯基丙酸构效关系锌结合基团酯化以降低不良反应也可用羧基替代引入双键成平面环保持活性引入亲脂性基团延长作用时间酯基酮基酰氨基活性有所减弱酯化
马来酸依那普利
O N
OH
O OH OH
HS H
同类药物－福辛普利Fosinpril
引入次膦酸基，也能与ACE的Zn++结合
体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄
O O P O O H O O N OH
第一课件网 ( )
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
氯沙坦（losartan）
1971年从巴西毒蛇的蛇毒
分离纯化出九肽替普罗肽, (Teprotide，
SQ
20881 )
谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 口服无效
可抑制ACE 替普罗肽
有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构具有以 下特点：
谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯（替普罗肽）
亮-脯-脯
特点：
对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性——对肾 上腺素受体、阿片受体、M胆碱受体多巴胺受体、5-HT受体 等无作用
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
构效关系
取代咪唑-亚甲基-芳基 芳基上有一个酸性基团
C3~C4的直链烷基组成 体积适当、具电负性的疏水基团 与受体的疏水空穴相作用 分支烷烃、环烷烃、芳烃均降低活性 Cl 能形成氢键的小基团，醇、醛、酸
1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物
在体外能拮抗血管紧张素II的受体
作用很弱 有较好的选择性
N Cl O- Na+ O N N Cl O- Na+ Cl O
N O2N
1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物
先导物的结构改造
1988年发现经上述先导结构改造而成的联 苯四唑类化合物，能特异性地阻断血管紧 张素的AT1受体
O
Captopril理化性质
O HS N H CH3
COOH
为手性药物，有旋光性。 具有酸性。
羧酸 巯基
结晶固体化学稳定性高 水溶液则发生氧化反应 , 通过巯基双分子键合成为 二硫化物 在强烈条件下，酰胺也可水解
---氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响
O HS H N
COOH
不良反应：
皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失，蛋白尿
同类药物－依那普利Enalapril
用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，影响口服吸收 再制成单乙酯成为前药，改善吸收，进入中枢，为长 效抗高血压药 药用为其马来酸盐，84年在美国上市
O
O O N H HO O H N O H O
O HS H
锌结合基团 酯化以降低不良反应 也可用羧基替代
O N
OH
L-构型活性高 其他氨基酸（L-型）置换，保留活性
引入双键，成平面环，保持活性 引入亲脂性基团，延长作用时间
血管紧张素转化酶抑制剂——卡托普利
药物作用：
第一个口服ACE抑制剂，1981年在美国上市
舒张外周血管 减少醛固酮分泌 影响钠离子重吸收 降低血容量
色-丙-脯
苯丙-丙-脯 ……
受羧肽酶抑制剂研究启发 (1973底，发表羧肽酶抑制剂研 究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一 正电荷)
合成双电荷酶抑制剂
O HO O
O N
OH
琥珀酰脯氨酸
对ACE有特异性抑制作用作用很弱
合成了琥珀酰脯氨酸系列衍生物以研究其构效关系 结果：高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍
促进缓激肽降解
血管紧张素转化酶 (ACE)
缓激肽
缓激肽降解
血压升高
血管扩张 间接引起血压上升
血管紧张素转化酶抑制剂
卡托普利（captopril）
O HS H N CH 3 COOH
开博通、巯甲丙脯酸
结构特点：L-脯氨酸衍生物 两个手性碳（S，S）
第一课件网 ( )
卡托普利的发现
OH O S CH3 COSH O O OH SOCl2 O S O Cl
2-甲基-3-乙酰巯基丙酸
COOH HN O S O N COOH H N
R,S乙酰卡托普利
O S H O N COOH OH
HS H O N COOH
血管紧张素转化酶抑制剂
构效关系
酯基、酮基、酰氨基，活性有所减弱 酯化：脂溶性增加，不良反应降低，作用时间延长
Telmisartan （替米沙坦）
均是98年上市
；
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氯原子 咪唑
正丁基
Cl N N
羟甲基 四氮唑
OH N N N NH
酸性
联苯基
氯沙坦的发现
1970s初得到 沙拉新（8肽）
对受体有竞争性拮抗作用 有部分激动作用
未能用于临床
Saralasi n
Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙
天-精-缬-酪-异-组-脯-苯
AngⅡ Receptor
发现先导物结构
体内代谢特点
HS
O N H CH 3
COOH
口服后约50％以原型药经肾排出 代谢失活
－脱甲基、脱羧 －巯基氧化为二硫化物
在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、 肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现 象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原 因
血管紧张素转化酶抑制剂——卡托普利
• 发病原因
原发性高血压(90%)——血压调节功能失调 继发性高血压(10%)——某些疾病所致的一种表现
促进AngⅠ酶解为AngⅡ
血管紧张素原 (Angiotensinogen) 肾素 血管紧张素 I Ang. I 血管紧张素 II Ang. II
肝脏分泌 453个氨基酸
十肽
血管紧张素转化酶 八肽 (ACE)
N
2 4 5
与受体的正电荷相互作用
OH N N N NH
N
酸性基团 增加对酶的亲和力
邻位取代，空间位阻，活性降低
对位引入取代基有利于提高活性
咪唑、吡唑、三氮唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、喹啉、氧化杂环
其它AngⅡ受体拮抗剂（非联苯四唑类）
O HO O N OH N S N N N N O OH
Eprosartan （依普沙坦）
血压
高血压是最常见的心血管疾病，是严重危害人类健康的主要 疾病之一。 高血压：增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完 成射血任务，严重时可引起心室扩大，心输出量减少，使循 环功能发生障碍；血压过高还可导致血管破裂，严重时要影 响生命。 血压：动脉压、毛细血管压和静脉压。 动脉压一般简称血压，血管内的血液对血管壁的侧压；它在 循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。 在心动周期中：心室收缩，动脉血压升高，最高值称为收缩压
3 2
O
O N
OH
H
Captopril与ACE相互作用
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
S1'
Glu O His N O
2+
S2'
HO
Ty r
N Zn
NH H HS CH 3 N O OH H O O NH 2 H 2N NH
巯基与Zn2+结合
Glu
NH O
羧基阴离子对结合酶起重要作用
O HO O
O N
OH
HO O H
O
O N
OH
进一步结构改造--巯基的引入
推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH 巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大1000倍，可口服
D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（卡托普利）
活性超过替普罗肽
O HO O H
O N
OH
HS
心室舒张，血压下降，最低值称为舒张压。
• • • • • • • •
类别
收缩压（mmHg)
< 120 120-139 > 140 140-159 160-179 > 180 > 140
舒张压（mmHg)
< 80 80-89 > 90 90-99 100-109 > 110 < 90
正常血压 正常高值 高血压 1级高血压（轻） 2级高血压（中） 3级高血压（重） 单纯收缩期高血压
合成系列该类化合物供筛选
找到可口服选择性高的氯沙坦
氯沙坦钾95年首次在美国上市
Cl N N COOH
Cl N OH N N N N NH
1-苯基咪唑-5-乙酸咪唑衍生物
Cl
氯沙坦
AngⅡ受体拮抗剂氯沙坦
作用
第一个上市的非肽类、高选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
疗效与常用ACE抑制剂相似
直接阻断AngII分子与相应受体结合达到抗高血压作用 (ACEI间接阻断)
羧酸巯基通过巯基双分子键合成为二硫化物氧化受ph值金属离子本身浓度的影响口服后约50以原型药经肾排出代谢失活脱甲基脱羧巯基氧化为二硫化物在肾肺血管等部位抑制局部ace这可解释肾ace受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原cooh合成coohhscoshsoclohclhncoohrs乙酰卡托普利2甲基3乙酰巯基丙酸构效关系锌结合基团酯化以降低不良反应也可用羧基替代引入双键成平面环保持活性引入亲脂性基团延长作用时间酯基酮基酰氨基活性有所减弱酯化
马来酸依那普利
O N
OH
O OH OH
HS H
同类药物－福辛普利Fosinpril
引入次膦酸基，也能与ACE的Zn++结合
体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄
O O P O O H O O N OH
第一课件网 ( )
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
氯沙坦（losartan）
1971年从巴西毒蛇的蛇毒
分离纯化出九肽替普罗肽, (Teprotide，
SQ
20881 )
谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 口服无效
可抑制ACE 替普罗肽
有抑酶活性的多肽类似物中C末端的二肽结构具有以 下特点：
谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯（替普罗肽）
亮-脯-脯
特点：
对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性——对肾 上腺素受体、阿片受体、M胆碱受体多巴胺受体、5-HT受体 等无作用
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
构效关系
取代咪唑-亚甲基-芳基 芳基上有一个酸性基团
C3~C4的直链烷基组成 体积适当、具电负性的疏水基团 与受体的疏水空穴相作用 分支烷烃、环烷烃、芳烃均降低活性 Cl 能形成氢键的小基团，醇、醛、酸
1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物
在体外能拮抗血管紧张素II的受体
作用很弱 有较好的选择性
N Cl O- Na+ O N N Cl O- Na+ Cl O
N O2N
1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物
先导物的结构改造
1988年发现经上述先导结构改造而成的联 苯四唑类化合物，能特异性地阻断血管紧 张素的AT1受体
O
Captopril理化性质
O HS N H CH3
COOH
为手性药物，有旋光性。 具有酸性。
羧酸 巯基
结晶固体化学稳定性高 水溶液则发生氧化反应 , 通过巯基双分子键合成为 二硫化物 在强烈条件下，酰胺也可水解
---氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响
O HS H N
COOH
不良反应：
皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失，蛋白尿
同类药物－依那普利Enalapril
用α-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，影响口服吸收 再制成单乙酯成为前药，改善吸收，进入中枢，为长 效抗高血压药 药用为其马来酸盐，84年在美国上市
O
O O N H HO O H N O H O
O HS H
锌结合基团 酯化以降低不良反应 也可用羧基替代
O N
OH
L-构型活性高 其他氨基酸（L-型）置换，保留活性
引入双键，成平面环，保持活性 引入亲脂性基团，延长作用时间
血管紧张素转化酶抑制剂——卡托普利
药物作用：
第一个口服ACE抑制剂，1981年在美国上市
舒张外周血管 减少醛固酮分泌 影响钠离子重吸收 降低血容量
色-丙-脯
苯丙-丙-脯 ……
受羧肽酶抑制剂研究启发 (1973底，发表羧肽酶抑制剂研 究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一 正电荷)
合成双电荷酶抑制剂
O HO O
O N
OH
琥珀酰脯氨酸
对ACE有特异性抑制作用作用很弱
合成了琥珀酰脯氨酸系列衍生物以研究其构效关系 结果：高抑酶活性的都是模拟C末端二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了15-20倍
促进缓激肽降解
血管紧张素转化酶 (ACE)
缓激肽
缓激肽降解
血压升高
血管扩张 间接引起血压上升
血管紧张素转化酶抑制剂
卡托普利（captopril）
O HS H N CH 3 COOH
开博通、巯甲丙脯酸
结构特点：L-脯氨酸衍生物 两个手性碳（S，S）
第一课件网 ( )
卡托普利的发现