杂环的合成

3 1 2 3 1
NH2
X
N CH COR2 H R1 R3 N H R2
• 吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法 • B、Bischler-Mohlau合成法 a-卤代酮和一个芳香胺一起加热，经过a-氨 基酮中间体后再环化 • 例：
+ COCH2Br H2N ?
N H
CH3
NH2 COCH3 O + Br C CH CH3 ? CH3
1-2-2六元杂环化合物的合成
• 吡啶及其衍生物的合成方法 • A、工业方法 • ——乙炔和氨反应
HC CH + NH3 H2C CH NH2 N
• ——用丁烯酸、甲醛、水蒸汽、空气和氨一 起在SiO2、Al2O3催化下，4000C气相反应得到
• 吡啶及其衍生物的合成方法 • B、Hantzsch反应及其类似合成法 • ——两分子的b-酮酸酯与一分子醛和一分子 氨进行缩合，得到二氢吡啶，还经氧化脱氢， 得到对称的产物。
小结
• 一、药物简介 • 二、药物中杂环化合物举例 • 三、杂环化合物的合成
H+ N N H
ClCH2CH2CH2N(CH3)2 NaOH
OCH2CH2CH2N(CH3)2 N N H
消痛静
• 苯并二唑及其衍生物的合成方法 • B、由取代苯发生分子内的亲核或亲电取代 环合反应 • 例：
NO2 CH=N NO2
NO2 CHO NO2 + H2NNHR
NO2 NHR NaOH CH=N NO2 N-R
2 2
N NH
CHOH CH2 CH2COOH
三、有机导体和超导材料 • ——已经发现的有机导体中，绝大多数都是 杂环化合物 • ——第一个有机导体是四硫代富瓦烯 • ——第一个有机超导材料是四硒化合物
S S S S Se Se Se PF6 Se
2
四、储能材料 • 通过某些杂环分子的扩环和缩环反应，将太 阳能储存起来，是近代发现的杂环化合物一 个重要新用途。 • 例：吡唑衍生物在光照下发生缩环反应，生 成环丙烷取代的重氮化合物，后者可储能 832J/g
• 二唑及其衍生物的一般合成方法 • A、[4+1]型环合反应 • 含氮1，4-二羰基化合物进行类似PaalKnorr型的环化反应，是合成咪唑及其衍生 物的最好方法。 C H C H H H OH C H C H C H • 例： NH N O NH OAc C H C H
6 5 6 5 6 5 4 6 5 6 5 2
乙酰乙酸乙酯
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 • A、[2+3]型环合反应 a-卤代醛（或酮）与b-羰基酯的缩合反应
R3 C CH O + X COOC2H5 CH2 O C R 5 H2N-R1 R3 R2 N R1 pyridine R2 O R5 R3 COOC2H5
R2
Feist-Benery Reaction COOC2H5 R5 Hantzesch Reaction
R3 R2
C CH
O + NHR1
a-氨基酮
A、[2+3]型环合反应 • Knorr反应实例：具有a-氨基酸结构
H3C O NH2 + COOC2H5 CH2 O C CH 3 H+ C2H5OOC N H CH3 H3C COOC2H5
C CH
C2H5OOC
具有a-氨基酸结构 3-氨基-2-氧代丁酸乙酯
Paal-Knorr环化反应
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 • B、[1+4]型环合反应 • 1，4-二羰基化合物本身在浓硫酸等脱水剂 的作用下，生成相应的呋喃化合物。 多聚磷酸 • 例： O C 6 H5 C H
6 5
OH
C6 H5 C6 H5 O
PPA 140~150 C C 6 H5
0
O
H+
O C6 H5
h N N N N
五、工程高分子材料 • ——最早的杂环高聚物：聚酰亚胺 • ——多种杂环高分子材料具有优良的耐高温、 耐酸碱、耐氟化物和电绝缘性能 • 例：
O N O O n O N Ph Ph N O O N S N H N N N N S N H
六、杂环染料
O O NH O HN O N H O H N
HN
O
AcOH, relux
HN O
6 5
6 5
C6H5 -2H2O N N H C6H5 93%
HO
C6H5
N H
OH
C6H5
C6H5 C6H5 O + NH2 CO-X
C6H5
• 二唑及其衍生物的一般合成方法 • A、[4+1]型环合反应 • 含氮1，4-二羰基化合物直接与脱水剂反应 得噁唑及其衍生物。 • 例：
O O + RCHO O O O O CHR O NH3 C2H5OOC COOC2H5 C2H5OOC COOC2H5 O R NH R EtOOC O HN COOEt O O O
反 应 机 理
O
R
R EtOOC H3C N H COOEt CH3 EtOOC H3C
R COOEt N H OH CH3 C2H5OOC
C CH
O +
COOC2H5 CH2 HN Ts
CH3 P2O5 Benzene
CH3
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 X • B、[1+4]型环合反应 • 1，4-二羰基化合物与氨、碳酸铵、烷基伯 胺、芳胺、杂环取代伯胺、肼、取代肼和氨 基酸等发生关环得相应的吡咯或取代吡咯。 例：
O O (NH4)2CO3 110~115 C O
1-2-1 五元杂环化合物的合成
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 • A、[2+3]型环合反应 • 可以有三种方式，但共同之处在于：采用含 有杂原子的取代基和活泼的羰基化合物反应
X
X
X
• A、[2+3]型环合反应 • Knorr反应，a-氨基酮和含活泼亚甲基的羰 基化合物的缩合反应
R4 CH2 O R5 R3 R2 N R1 R4 R5
ohchoc某些醛或酮与芳香肼作用经过苯腙在酸催化下加热ppa100某些醛或酮与芳香肼作用经过苯腙在酸催化下加热nhnh卤代酮和一个芳香胺一起加热经过a氨基酮中间体后再环化a卤代酮和一个芳香胺一起加热经过a氨基酮中间体后再环化chcha由邻位二取代的两个取代基之间发生反应并同时脱去一个小分子而关环coohnhnhohclchb由取代苯发生分子内的亲核或亲电取代环合反应chnnhrnaohc由邻位二取代苯和另一个分子反应从而插入一个环碳原子coc驱虫药
第六章 杂环合成
第一节 杂环成环反应
第一节 杂环的成环反应 构成环系的原子除碳原子以外,还有一个 或多个氮、氧、硫等杂原子，这样的环 状化合物被称为杂环，其中最稳定常见 的是五元、六元杂环，约占有机化合物 三分之一左右，而天然产物中半数以上 属杂环体系，如核酸、核甘、血红素、 叶绿素等，几乎所有的生物碱都含有杂 环结构。杂环化合物用途很广，特别在 药物、染料、助剂等精细化学品合成方 面越来越受到重视。
NH2 N N O
司他夫定
• 含杂环维生素举例
OH NH2 N N Cl N+ OH S N O- NhomakorabeaOH
OH OH R HO N R = -CH2OH, -CHO, -CH2NH2 OH
N
N
O NH
维生素B1
维生素B2
维生素B6
二、生物模拟材料 • 例：通过对于糜蛋白酶中羟基与咪唑基等多 功能基团协同作用的研究，人们合成了相应 的模拟酶，其活性比天然糜蛋白酶的活性高 10倍。
COOC2H5 COOC2H5
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 • A、[2+3]型环合反应 a，b-不饱和醛（酮）与a-氨基酸酯缩合
CH3 OH KOC(CH3)3 Et2O CH3 NaOC2H5 N Ts COOC2H5 N COOC2H5 N H COOC2H5 N Ts COOC2H5
H3C H2C
NO2 N N H
• 苯并二唑及其衍生物的合成方法 • C、由邻位二取代苯和另一个分子反应，从 而插入一个环碳原子 • 例： NH2 N
+ NH2
NH2 + H3COC NH2 NC-NH-COOCH3 H3COC N H
HOOCCH2C6H5 N H
CH2C6H5
N NHCOOCH3
驱虫药：甲苯咪唑
R COOC2H5 O
NH2
• 吡啶及其衍生物的合成方法 • C、类似Hantzsch反应的合成法 • ——1，5-二羰基化合物和氨的反应
OHC HC CH CH2CHO + NH3 N
• ——b-二羰基化合物与a-氰基乙酰氨反应
CH2OCH3 C O CH2 + C O CH3 CN CH2 C O NH2 CH2OCH3 CN + H3C N+ H OH3COH2C N+ H OCH3 CN
HN O O H2SO4 Ac2O H3 C N O CH3
• • • •
二唑及其衍生物的一般合成方法 B、[3+2]型环合反应 合成异唑类的通用方法 CH2CHO + 例： NH2
CHO NH2 N H H2 O CH2CH(OC2H5)2 CH(OC2H5)2 NH2 HCl OH
N
+
O
N
• 吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法 • A、Fischer合成法 • 某些醛或酮与芳香肼作用，经过苯腙在酸催 化下加热 O CH3 CH3 NH2 • 例： N
O
阴丹士林RSN
Br NaO Br O
靛蓝
O NaO Br HgOH O O Br COONa
Br COONa
曙红
红汞
1－2 杂环化合物的合成
杂环的形成通过成环的缩合，也就是闭 环反应，环的加成反应以及现有的杂环 化合物转化等多种方法来完成。成环缩 合指的是通过碳－杂键、碳－碳键的形 成，使开链化合物变为环状化合物的反 应，反应过程中往往有小分子化合物 （如水、醇、氨卤化氢、硫化氢等）伴 随发生。
CH3 N H COCH3 C6H5
NHCH3
O + HO
C CH
C6 H 5 ? C6 H 5
CH3 N C6H5
• 苯并二唑及其衍生物的合成方法 • A、由邻位二取代的两个取代基之间发生反 应并同时脱去一个小分子而关环 CH • 例： -H O N
3 2
O2N
N=N OH
O2N OH
N H
COOH NHNH2 HCl
2CH3COCH2COOC2H5 R C2H5OOC H3C N COOC2H5 CH3 HNO3 R C2H5OOC H3C N + RCHO + NH3 R
NO2 C2H5OOC COOC2H5 H3C CH3 COOC2H5 N CH3
心痛定
CH3
H3C
N
• 吡啶及其衍生物的合成方法 • B、Hantzsch反应及其类似合成法
+ N CH3 N PPA 1000C N
• 吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法 • A、Fischer合成法 • 某些醛或酮与芳香肼作用，经过苯腙在酸催 化下加热 • 例： O
+ H2N NH NNH N N H H
H NH NH
NH2 NH
N H
经过了一个分子内重排
• 吲哚（苯并吡咯）及其衍生物的合成方法 • B、Bischler-Mohlau合成法 a -卤代酮和一个芳香胺一起加热，经过a氨基酮中间体后再环化 H + R C COR • 例： R R R
0
OH NH2
H H3C HO
H
H H -2H2O CH3 H3C OH N H CH3
N H
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 • B、[1+4]型环合反应 • 1，4-二羰基化合物与氨、碳酸铵、烷基伯 胺、芳胺、杂环取代伯胺、肼、取代肼和氨 基酸等发生关环得相应的吡咯或取代吡咯。 例：
O COOC2H5 H2NCH2COOH EtOH, 冰醋酸 O reflux 8h N CH2COOH
N C6H5 C6H5 N N Cl Cl Cl O N Cl Cl N
克霉唑
昔康唑
• 核苷抗病毒药
NH2 F3C N HO O OH N3 N O HO O N NH2 N O HO O OH N N OH N NH2 N
NH2 N N HO O S OH OH O HO O
NH2 N N O HO O
1－1 杂环的应用
一、药物中的杂环化合物举例
CH2CHO CH2CHO + NH2CH3 CH2COOH C O CH2COOH N COOH HOOC O O CH3
N
CH3
颠加酮
•常用喹诺酮类抗菌药
O N HN N N N
O OH
O F HN N N
O OH
吡哌酸
环丙沙星
• 唑类抗真菌药
1－2 杂环化合物的合成 形成碳－碳键、碳－杂键应用较多 的反应是，杂原子对羰基碳原子或氰 基碳原子作亲核进攻，形成碳－杂键； 通过脱卤化氢、硫化氢、氨、醇、水 等小分子化合物，形成碳－杂键，烯 醇或烯胺的β－碳原子对羰基碳原子作 亲核进攻,形成碳-碳键;在碱性条件下, 活泼亚甲基与α,β-不饱和羰基化合物进 行Michael加成而形成碳-碳键等.
• 吡咯和呋喃的一般合成方法 • A、[2+3]型环合反应 a-羟基酮（或a-氨基酮）与炔二酸酯缩合 • 例：
COOC2H5 Ph O C CH NH2 HCl Ph 80% Ph COOC2H5 O C CH OH Ph Ph 95% Ph O COOC2H5 COOC2H5
Ph Ph N H