热熔挤出法制备联苯双酯固体分散体的工艺

ＰＥＧ６０００为载体不论以何种工艺制备的固体分
一种不同的形式存在于载体当中，或者继续以较
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沈阳药科大学学报
第２５卷
高的分散状态存在，表现为ＤＳＣ图中药物熔点的 降低和药物溶出度的提高的一致性。
５结论
以上结果说明，采用Ｓ一６３０和丙烯酸树脂Ⅳ 为载体以同向双螺杆熔融挤出法得到的固体分散 体可以显著提高模型药物联苯双酯的溶出度，其 中以Ｓ一６３０为载体的挤出物在４种介质中溶出度 均可达到６０％左右，丙烯酸树脂Ⅳ号对药物溶出 度提高的作用在不同介质中不同，这与其溶解度 的ｐＨ依赖性有关，在水中，人工胃液，ｐＨ＝４．５ 的磷酸缓冲液中的溶出度法分别可达到４０％、 ８０％、６０％。ＰＥＧ６０００的挤出物与市售滴丸的溶 出度一致，均为１７％左右。可见，高分子的载体 更适合于在熔融挤出技术中制备ＤＤＢ固体分散 体。
取药物、挤出物样品适量，置于铝盘中，以氧 化铝为参比物，在氮气流中，从３０℃到２５０℃，以 ５℃·ｒａｉｎ－１的速率升温扫描，根据图谱确定药物 在载体中的分散程度。 ２．４体外溶出试验
溶出度测定：取联苯双酯４０ ｍｇ及含有相同 量药物的不同辅料的挤出物，以及市售的联苯双 酯滴丸，采用《中华人民共和国药典）２００５年版附 录Ｘｃ规定的溶出度测定项下第二法装置，分别 以水，不含酶的人工胃液，ｐＨ＝４．５的磷酸盐缓冲 液及不含酶的人工肠液为溶出介质，水浴温度为 （３７±０．５）℃，转速为５０ ｒ·ｒａｉｎ～。分别于１０、 ２０、３０、５０、７０、１００ ｒａｉｎ取样５ ｍＬ，同时补加同温 度介质５ ｍＬ，用０．８“ｍ的滤头过滤，滤液于 ２７８ ｎｍ处测定紫外吸收度，根据标准曲线计算累 积溶出量，并获得随时间变化的溶出度曲线。
Ｆｉｇ．２
０１Biblioteka ０２００３０００／℃
ＤＳＣ ｓｃａｎｓ ｏｆ ＤＤＢ（１），ｐｈｙｓｉｃａｌ－ｍｉｘｔｕｒｅ【小
（ＰＥＧ６０００）：小（ＤＤＢ）＝１：４］（２），ｅｘｔｒｕｄｅｒ［ｍ（ＰＥＧ６０００ Ｊ：
ｍ【ＤＤＢ）＝１：４］（３）．ａｎｄ ｃａｒｒｉｅｒ（ＰＥＧ６０００）１４）
０ ‘挂＝＝，７刊
≥ 目 Ｘ 一ｌＯ Ｕ ∽ Ｑ 钆
１仪器与试药
同向双螺杆挤出机ＴＥ一２０（德国Ｃｏｐｅｒｉｏｎ Ｋｅｙａ南京器械有限公司），７５２型紫外可见分光 光度计（上海光谱仪器有限公司），ＲＣＺ一８Ｂ型药 物自动溶出仪（上海黄海药检仪器厂），热重分析 仪（ＴＧＡ一５０，日本Ｓｈｉｍａｄｚｕ公司），差示扫描量热 分析仪（ＤＳＣ一６０，日本Ｓｈｉｍａｄｚｕ公司）。
联苯双酯作为肝病用药已经被＜中华人民共 和国药典＞所收载，目前上市的剂型有普通片剂和
滴丸。研究表明，联苯双酯的水溶性很差，口服后 在胃肠道中破坏很少，吸收不良，７０％经粪便排 泄，从而导致联苯双酯的生物利用度低，个体差异 很大［９］，市售的滴丸与片剂相比药物的溶出度有 所提高，从而相应的提高了生物利用度，剂量只是 片剂的１／３。因此，如果能进一步提高联苯双酯 的水溶性，便可提高其溶出度，从而提高其生物利 用度。由于联苯双酯为晶体，故尝试用热熔挤出 法制备联苯双酯固体分散体。
联苯双酯（ｂｉｆｅｎｄａｔｅ，ＤＤＢ）是合成的五味子
丙素类似物，化学名称４，４Ｌ二甲氧基５，６，５’，６Ｌ
二次甲氧基＿２。２Ｌ二甲氧羰基联苯。是用于慢性， 迁延性肝炎治疗的常用药物［５］，动物实验证明联 苯双酯能够显著降低四氯化碳和硫代乙酰胺等多 种化学毒物所引起的血清谷丙转氨酶的含量 （ＳＧＰＴ）的升高，同时减轻肝脏的病理变化，而未 见明显的毒性作用［６＿８ Ｊ。
．２０
Ｆｉｇ．３
Ｏ
１００
２００
３００
０／℃
ＤＳＣ ｏｆＤＤＢ（１），ｐｈｙｓｉｃａｌ－ｍｉｘｔｕｒｅ［ｍ（ＤＤＢ）：小ｌＳ－
６３０）＝ｌ：４】（２），ｅｘｔｒｕｄｅｒ［ｍ（ＤＤＢ）：ｍ（Ｓ一６３０）＝１：４】
１３），ａｎｄ ｃａｒｒｉｅｒ（Ｓ－６３０）（４）
Ｏ 。’
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Ｕ ∽ Ｑ
采用差示扫描量热（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ，ＤＳＣ）法，丙烯酸树脂Ⅳ、Ｓ一６３０、 ＰＥＧ６０００及药物适量，置于铝盘中。以氧化铝为 参比物，置氮气流中，从３０℃到２５０℃，以 ５℃·ｍｉｎ＿１的速率升温扫描，吸热峰对应的温度 即为载体或药物熔点。 ２．２热熔挤出操作
述几种介质巾的溶出均可以达到６０％左右。
在制备的固体分散体中，药物的结晶峰向低
４．４ ＤＳＣ结果和溶出相关性
温方向移动或完全消失．说明药物在３种载体中
在ＤＳＣ图中显示原料药在１７９℃时有一个
均以微晶形式存在，载体对药物具有较好的分散 明显的吸热峰，但在不同载体的挤出物中吸热峰
作用。在３种载体和药物的物理混合物中，丙烯 均发生了变化【ｌ卜１４ Ｊ：ＰＥＧ６０００挤出物和物理混
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２．１．１ 药物与载体热稳定性的考察 采用热重分析（ｔｈｅｒｍａｌ ｇｒａｖｉｔａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ，
ＴＧＡ）法，分别取药物和载体适量，置于铝盘中， 以氧化铝为参比物，在氮气流中，从３０℃到 ４００℃，以１０℃·ｒａｉｎ－１的速率升温。 ２．１．２ 药物及载体熔点的确定
联苯双酯（台州海祥制药有限公司，批号：Ｐ一 ０１２—２００７０３０１，联苯双酯含量质量分数为９９％）， 丙烯酸树脂ＶＩ（江苏正泰医药材料有限公司），共 聚维酮ＰＶＰ（￥６３０）（美国ＩＳＰ公司），聚乙二醇 ６０００（ＰＥＧ６０００）（天津博迪化工材料有限公司）。
２ 方法
２．１ ＨＭＥ技术制备ＤＤＢ固体分散体
（沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳１１００１６）
摘要：目的应用热熔挤出技术制备难溶性药物联苯双酯（ｂｉｆｅｎｄａｔｅ，ＤＤＢ）的固体分散体，提高ＤＤＢ
的溶出度。方法以共聚维酮（￥６３０）（ＰｖＰ，Ｎ一乙烯基一２．吡咯烷酮和醋酸乙烯酯以质量比为６０：４０
的比例合成的水溶性共聚物）、ＰＥＧ６０００、丙烯酸树脂Ⅳ为亲水性载体辅料，采用同向双螺杆热熔
失，所以在ＤＳＣ图上不存在药物的吸热峰。小分
药物的溶剂，造成药物的结晶峰消失。
子质量的ＰＥＧ６０００。对于药物的抑晶作用很小，
４．３体外溶出结果分析
冷却后药物以结晶形式析出，所以在溶出度测定
溶出测试结果显示，在以上４种介质中，原料 的条件下，以ＰＥＧ６０００为载体的挤出物中药物溶
药的溶出度几乎为零．说明原料药在以上几种介
羞２０
。
５０
ｔ／ｍｉｎ
ｌＯＯ ｔ／ｍｉｎ
１５０
◆一Ｃｍｄｅ ｄｒｕｇ；ｍ－－Ｄｉｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌｓ；Ａ－－Ｅｘｔｒｕｄｅｒ ｗｉｔｈ ａｃｒｙｌｉｃ ｒｅｓｉｎ；Ａ－－Ｅｘｔｒｕｄｅｒ ｗｉｔｈ ＰＥＧ６０００；Ｖ１－－Ｅｘｔｒｕｄｅｒ ｗｉｔｈ Ｓ－６３０ ａ—ｉｎ ＳＩＦ；ｂ—ｉｎ ｐＨ＝４．５ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ；ｃ—ｉｎ ｗａｔｅｒ；ｄ—ｉｎ ｐＨ＝１．２ ＳＧＦ（挖＝６）
第２５卷第７期 ２ ０ ０ ８年７月
沈阳药科大学学报 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｈｅｎｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
文章编号：１００６－２８５８（２００８）０７＿（）５１５－０４
Ｖ０１．２５ Ｎｏ．７ Ｊｕｌ．２００８ Ｐ．５１５
热熔挤出法制备联苯双酯固体分散体的工艺
李 慧。唐 星
屯
．２０
１００
２００
３００
０／＇Ｃ Ｆｉｇ．４ ＤＳＣ ｏｆ ＤＤＢｌｌ），ｐｈｙｓｉｃａｌ．ｍｉｘｔｕｒｅ［ｍ（ＤＤＢ）：埘 （ａｃｒｙｌｉｃ ｒｅｓｉｎ）２ １：４］（２），ｅｘｔｒｕｄｅｒ［小（ＤＤＢ）：ｍ【ａｃｒｙｌｉｃ ｒｅｓｉｎ）＝１：４】（３），ａｎｄ ｃａｒｒｉｅｒ（Ａｃｒｙｌｉｃ ｒｅｓｉｎ）（４）
ｐＨ＝４．５的磷酸盐缓冲液中的溶出度要优于在其 他两种介质中，人工胃液中的溶出度可以达到接
失重温度分别为２８２、２６５、２９６、２１３℃，说明在 １８０℃的操作温度下，药物和载体均稳定。
近８０％和ｐＨ＝４．５的磷酸缓冲液中也可以达到 ６０％。Ｓ一６３０由于载体本身广泛的水溶性，在上
４．２ ＤＳＣ结果分析
出度提高并不明显；Ｓ一和丙烯酸树脂均是一种高
质中的溶出度都很小；ＰＥＧ６０００挤出物的溶出度 分子质量的载体，挤出操作温度下药物得到了较
和市售滴丸在以上几种介质中溶出度基本一致且 好的分散，而高分子质量的载体对已经分散的药
均较低，平衡溶解度在１５％～１７％，说．明以
物又具有较好的抑晶作用，冷却后药物可能以另
第７期
李慧等：热熔挤出法制备联苯双酯固体分散体的工艺
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由以上各图可以看出，ＰＥＧ６０００挤出物和物 理混合物中药物的吸热峰均消失，只在载体的熔 点处留下吸热峰；丙烯酸树脂Ⅳ号和：￥－６３０挤出 物中药的吸热峰均分别降为１２７℃左右，载体的 吸热峰不明显，在丙烯酸树脂和Ｓ－６３０各自的物
１００
酸树脂，Ｓ一６３０和药物的物理混合物中药物的结
合物中药物的结晶峰消失，但药物的溶出度提高
晶峰依然存在，ＰＥＧ６０００和药物的物理混合物中
不明显，可能是因为ＰＥＧ６０００与药物的相容性很
药物的结晶峰消失，可能是因为ＰＥＧ６０００受热后 好，受热后药物溶解于熔化的载体中，吸热峰消
熔化，药物溶解于熔化的ＰＥＧ当中，载体充当了
ＤＳＣ的结果显示药物的熔点为１７９℃，设定 操作温度为１８０℃，丙烯酸树脂ＩＶ、Ｓ－６３０载体均 没有明确的熔点，ＰＥＧ６０００的熔点为６０℃，ＴＧＡ 结果显示载体在药物熔点处稳定。据此设定各区 段至机头一至四区的温度均为１８０℃为，平衡 ２０ ｒａｉｎ后，设定螺杆转速为２５ ｒ·ｒａｉｎ～，将预先混 合均匀的药物与载体的质量比为１：４的物理混合 物１００ ｇ投入加料斗中，１ ｒａｉｎ后，物料由机头模 孔以条状挤出，盛接于不锈钢盘中，室温条件下放 置４ ｈ后，粉碎，过１５４ ｐｍ筛，备用。 ２．３ ＤＳＣ分析
鼍８０
皇６０
弓４０
．璺 ２０ Ｑ
ｏ
５０
理混合物中药物的结晶峰依然存在。 ３．３体外溶出度测定结果
分别测定丙烯酸树脂Ⅳ号、Ｓ一６３０、ＰＥＧ６０００ 的挤出物以及原料药、市售滴丸在不同溶出介质 中的溶出度曲线如图５所示。
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∞∞∞们加
挤出技术制备ＤＤＢ固体分散体。比较不同载体挤出物的差示扫描量热图谱和累积溶出曲线，从
而判断热熔挤出法对提高ＤＤＢ溶出度方面的作用。结果采用热熔挤出技术制备的固体分散体可
以显著的提高ＤＤＢ的溶出度。结论采用ＨＭＥ方法制备ＤＤＢ固体分散体可以显著提高药物的溶
出度。
关键词：热熔挤出；热重分析；差示扫描量热法；溶出度；联苯双酯；固体分散体
Ｆｉｇ．５ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ＤＤＢ ｃｕｒｖ瞄ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｅｄｉｕｍｓ
４讨论
散体药物分散的状态可能是相同的。由于丙烯酸 树脂Ⅳ号在酸介质巾能溶解，所以在人工胃液和
４．１ ＴＧＡ结果分析 图１中显示，丙烯酸树脂，Ｓ一６３０，ＰＥＧ６０００，
收稿日期：２００７—１１—０５ 作者简介：李慧（１９８４一），女（汉族），辽宁大连人，硕士研究生，Ｅ—ｍａｉｌ ｌｉｈｕｉｘｉａｏｆｅｎｇ＠１２６．ｃｏｒｎ；唐星（１９６４一），男（汉族），陕西 商县人，教授，博士，现主要从事药剂学及中药现代化研究，喇．０２４－２３９１１７３６，Ｅ—ｍａｉｌ ｔａｎｇｐｈａｒｍ＠ｓｉｍ．ｏｏｒｎｏ
３ 结果
３．１药物与载体热稳定性 药物和载体的失重曲线见图１。
３．２ ＤＳＣ图谱 载体、物理混合物及挤出物的ＤＳＣ分析结果
见图２—４。
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Ｆｉｇ．１ ＴＧＡ ｏｆ ＤＤＢ（１ｌ。ＰＥＧ ６０００（２）。Ｓ一６３０【３ｌ，ａｎｄ Ａｃｒｙｌｉｃ ｒｅｓｉｎ（４）
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中图分类号：Ｒ ９４
文献标志码：Ａ
热熔挤出技术（ｈｏｔ ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏ． 秒，ＨＭＥ）又称熔融挤出技术（ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）是近年来国外兴起的一种新的制剂技 术，主要用于提高难溶性药物的溶出度ｕ－４］。该 技术类似于以熔融法制备固体分散体，但与之相 比，由于操作过程中强烈的混合与剪切作用，使药 物更加均匀地分散在载体中，载体的存在抑制了 已分散药物的再具聚结，从而更大程度地提高了 药物的溶出度。文献［２］曾报道用该技术使难溶 性甾体类药物１７巾ｒ雌二醇半水合物，药物的溶 出度提高了３０倍，证实了这种技术在制备速释制 剂方面的独特优势。本文作者以联苯双酯为模型 药物，以丙烯酸树脂Ⅳ号，共聚维酮ＰＶＰ（￥６３０） 和ＰＥＧ６０００作为水溶性载体辅料，研究热熔挤出 技术在提高联苯双酯溶出度方面的作用。