因果关系评价

不太可能归因于疾病或其他药品
在临床上停药后有合理的相应的反应
不需要进行激发试验(shìyàn)（再次给药）
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第二十三页，共55页。
WHO 分类(fēn lèi)(4)
非常可能有关/肯定有关 (Very Likely/ Certain)
事件或实验室检查异常，与药品使用在时间上 有合理的关系
不能由疾病或其他药品解释
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第十九页，共55页。
因果关系分类(fēn lèi)
▪ 许多分类系统(xìtǒng)被提议采用，但是目前没有 标准的国际化命名法
▪ 被广泛应用的是WHO-乌普萨拉监测中心系统 (xìtǒng)[6] : 6个因果关系术语
▪ 其它的还包括: EU CPMP ABO 系统(xìtǒng) [7]
▪
Karch-Lasagna 分类法 [8]
事件或实验室异常 与药品摄入的时间关系合理 不大可能归因于并发疾病或其他药品 对停药的临床反应合理 不需要进行激发试验
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第三十二页，共55页。
公司(ɡōnɡ sī) vs. WHO-UMC 种类
世界范围 安全数据库
非常可能 / 确定的
(Very Likely /Certain）
WHO – UMC 种类
“药品在常规剂量下用于预防、诊断、治疗疾病或 改善(gǎishàn)生机能是出现的与用药目的无关 的或意外的有害反应 ”
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第十一页，共55页。
EU CTD
“对于试验药品(yàopǐn)、由研究者或主办方判断为有 合理可疑的因果关系的所有不良事件为不良反应。 研究者作出的因果关系评价不能被主办方降级。如 果主办方不同意研究者的因果关系评价，那么研究 者和主办方的意见都要被写进研究报告中…”
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第十三页，共55页。
VOLUME 9A
“…当认为合适评价时，药品和可疑反应间的因果关 系可能性的评价可以开展。所有用于评价这些参数 的方法都应该存档保存。评估人员应该就这些评估 方法进行培训(péixùn)并对他们的培训(péixùn)进行 验证…”
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第十四页，共55页。
VOLUME 9A
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第十六页，共55页。
CIOMS V
“一个临床评价应该是一个综合的过程，目的在于: 鉴别诊断; 确定相关的诊断流程(liúchéng)被实施; 充分考虑引起不良事件的其他原因
“这个过程依赖于参照标准的医疗指导或教科书，而且 应该由合格的医疗保健专业人员实施…”
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第十七页，共55页。
CIOMS V
标准化因果关系评价能做什么 [3]:
降低评估人员(rényuán)的不一致 在广义类别里把关联可能性分类， 例如 “可能的” 或
“很可能的”, 半定量 标记个例报告 (避免误解) 改善个例评估的科学基础
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第六页，共55页。
…和 局限性
标准化因果关系评价不能做什么 :
给予关联可能性精确的定量测定 从无效案例中区分有效案例 证明药物和事件的联系 将药物对于不良事件的发展的作用(zuòyòng)定量 变不确定为确定
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第十五页，共55页。
VOLUME 9 (PART II)/CVMP
如果可能，因果关系评价应该在ABON-system里做出。 根据此系统，可以作出四种因果关系分类:
Category “A”: 很可能有关 Category “B”: 可能有关 Category “O”: 未分类 (针对没有(méi yǒu)足够信息 得出结论的案例) Category “N”: 不太可能有关
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第三十四页，共55页。
补充(bǔchōng)参考
第三十五页，共55页。
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第十二页，共55页。
FDA :Guidance for Industry
药物警戒规范(guīfàn)和药物流行病学评价 March 2005
“…FDA不推荐任何对于因果关系的分类方法，但是 早先一直使用下面分类“很可能有关，可能有关或 不太可能”。如果没有(méi yǒu)做因果关系评价， FDA建议因果关系分类应该被详细说明和充分描述 以帮助理解隐藏的分类逻辑性…”
停药反应有合理性
事件有明确的药理学的或者现象学的性质－一
个客观的特异的医学病症或是可以识别的药 理学现象
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第二十四页，共55页。
WHO 分类(fēn lèi)(5)
条件的/未分类的 (Conditional/Unclassified) 事件或实验室检查异常(yìcháng) 需要更多的数据进行正确评估
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第七页，共55页。
法规(fǎguī)和指南
相关(xiāngguān)的参考法规…
ICH E2A – definitions EU Clinical Trials Directive FDA Guidance for industry Volume 9: Pharmacovigilance CVMP: Guideline on harmonising the approach to
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第二十页，共55页。
WHO 分类(fēn lèi) (1)
可疑有关、不大可能/不太可能有关 （Doubtful/Unlikely）
事件或实验室检查异常与药品使用在时间上的关系是 不大可能的（但不是不可能的）
疾病或者其他(qítā)药品提供了似乎合理的可能的解 释
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第二十பைடு நூலகம்页，共55页。
WHO 分类(fēn lèi)(2)
“所有(suǒyǒu)对药品有害的和非期望的反应，无论任何 剂量，都应该被认为是药品不良反应 ”
短语“对药品的反应”指在药品和不良事件之间的因果关系 至少是有合理的可能性，例如：“关联性不能被排除”
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第十页，共55页。
ICH E2A
药品不良反应(续上页)
对于上市药品，被广泛认可的药品不良反应定义 是：
可能有关(Possible)
事件或实验室检查异常，与药品使用在时间 上有合理的关系
也可以由疾病或其他药品解释
可能缺少(quēshǎo)停药后的信息或信息不清 楚
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第二十二页，共55页。
WHO 分类(fēn lèi)(3)
很可能有关(Probable)
事件或实验室检查异常，与药品使用在时 间上有合理的关系
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第四页，共55页。
因果关系评价(píngjià)因素 [2]
▪ 时间的关联 ▪ 事件的临床特征 ▪ 药理学似真性 ▪ 现存(xiàncún)的信息 ▪ 合并用药 ▪ 基础/同时发生的疾病 ▪ 去激发试验 ▪ 激发试验 ▪ 患者特征和既往病史 ▪ 信息的质量
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第五页，共55页。
优点(yōudiǎn)…
▪ 可能导致信号发生和一个紧急的新的安全问题的出 现
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第三页，共55页。
背景(bèijǐng)
不良反应个例报告的因果关系评价是从流行病学[1] 发展(fāzhǎn)来的.决定因果关系有5条标准：
1) 关联的一致性 2) 关联的强度 3) 关联的特异性 4) 关联的时间关系 5) 关联的生物学似真性
(Doubtful)
不太可能的(Unlikely)
事件或实验室异常 与药品摄入的时间关系使关联不太可能 （不是不可能） 疾病或其他药品提供合理的可能的解释
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第二十九页，共55页。
公司(ɡōnɡ sī) vs. WHO-UMC 种类
世界范围 安全数据库
WHO – UMC 种类
可疑的、不大可能 的
确定的(Certain)
事件或实验室异常 与药品摄入的时间关系合理 不可能归因于并发疾病或其他药品 对停药的临床反应合理 事件在药理学及现象学方面确定 如必要，再激发试验满意
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第三十三页，共55页。
决定(juédìng)指南
应用TRENDS法通过病例(bìnglì)的全面回顾作出最终的相关性评估： 时间关联（Temporal relationship） – 事件与药物之间有 时间关联吗？ 再激发（ Rechallenge）– 再次给药再激发试验中患者反应如何？ 排除（ Exclusion）–排除如合并用药等其他因素了吗？ 新发（ Novelty ）–该反应以前曾报道或描述过吗？ 撤药反应（ Dechallenge ）–停药后该反应减轻了吗？ 科学合理性（ Scientifically plausible ）–事件在生物学及药理学 方面合理吗？
事件或实验室异常 与药品摄入的时间关系合理 也可以用并发疾病或其他药品作用解释 停药信息缺乏或不清楚
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第三十一页，共55页。
公司(ɡōnɡ sī) vs. WHO-UMC 种类
世界范围 安全数据库
WHO – UMC 种类 很可能的 (Probable/likely)
很可能的 (Probable)
causality assessment for adverse reactions to veterinary medicinal products CIOMS V CIOMS VI
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第八页，共55页。
ICH E2A
不良事件 (或不利的经历)
“患者或临床试验受试者在药品使用过程中发生的任何不利 的医疗事件，该事件并非一定与该药的使用有因果关系”
概述(ɡài shù)
▪ 引言 – 目的和背景 ▪ 因果关系评价的因素 ▪ 优点和局限性 ▪ 因果关系评价的时限 ▪ 法规 ▪ 因果关系分级 ▪ 因果关系评价的方法 ▪ 强生公司现阶段应用(yìngyòng) ▪ 讨论和建议 ▪ 结论和思考点 ▪ 参考目录
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第一页，共55页。
引言(yǐnyán)
▪ 因果关系评价是对不良事件数据(shùjù)的回顾，用来 确定药物与事件之间因果关系的可能性
▪ 是药物导致事件？
▪ 与药品的风险效益评价相关联
▪ 全球建立了许多系统用于构建和协调因果关系的评价
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第二页，共55页。
目的(mùdì)
▪ 不良事件除了其严重性和预期性外，因果关系评价 在许多(xǔduō)法规里还是规定的报告标准之一，
▪ 它有助于决定何时要将新的不良事件增加到安全参 考信息里
▪ 如果一个安全信号被确定，可能会导致修改临床试 验研究方案或对临床试验是否继续产生影响
“…决不能在一份个例报告的基础上确定药品和不良 事件的因果关系；只有通过对收集来的有潜在信号 的不良事件进行持续的评估才能(cáinéng)更好的理 解…”
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第十八页，共55页。
CIOMS VI
“…对于个例严重不良事件的因果关系评价主要用于判 定规定的报告要求而不是临床分析。”
“…The CIOMS VI 工作组建议对于严重不良事件，研 究者在药品因果关系判断(pànduàn)上应用简单的二 元判定（有关或无关） …” [5]
“….如果医疗保健专业人员或上市许可者相信在不良反 应和药品间有可能的因果关系，则不良反应是可怀疑 的。来自医疗保健专业人员可疑的不良反应自发报告 应该被上报，即使上市许可者不同意报告者的因果关 系评价或者报告者没有提供因果关系评价。由治疗患 者的医疗保健专业人员判断的与药品无关的不良事件 不应该被报告，除非(chúfēi)上市许可者有理由相信因 果关系是可能有关的…”
(Doubtful)
有条件的 / 未分类的 (conditional/Unclassified)
事件或实验室异常
需要更多的数据以便正确评价
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第三十页，共55页。
公司(ɡōnɡ sī) vs. WHO-UMC 种类
世界范围 安全数据库
可能的 (possible）
WHO – UMC 种类
可能的(Possible)
附加数据在检查中
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第二十五页，共55页。
WHO 分类(fēn lèi)(6)
无法评估(pínɡ ɡū)/未分类的 (Unassessable /unclassified)
报告提示为一个不良反应 由于信息不全或相互矛盾而不能判定
数据不能被补充或证明属实
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第二十六页，共55页。
公司(ɡōnɡ sī)应用
第二十七页，共55页。
公司(ɡōnɡ sī) vs. WHO-UMC 种类
世界范围 安全数据库
WHO – UMC 种类
无关 (Not related)
无对应种类
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第二十八页，共55页。
公司(ɡōnɡ sī) vs. WHO-UMC 种类
世界范围 安全数据库
WHO – UMC 种类
可疑的、不大可能 的
因此，一个药品不良事件（AE）可能是任何不利的和非 期望的信息（例如异常的实验室检查结果），症状或疾 病，暂时与药品的使用相关连，无论(wúlùn)是否被认定
与此药品有关
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第九页，共55页。
ICH E2A
药品不良反应 (ADR)
在一个新药或药品新用法的批准前的临床实践中，特别 是当治疗剂量没有被确定时：