20120426 药物Ⅰ期临床试验相关要点与现场核查 钟国平

中山大学临床药理研究所
中山大学临床药理研究所
Institute of Clinical Pharmacology, Sun Yat-sen University
Ⅰ期临床试验的研究内容
其他
桥接试验
基因多态性与药物效应、不良反应、药动学的关系
建模与模拟
。。。
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人体耐受性试验中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity幅度小浪费财力物力甚至结果不合理幅度大增加未知风险根据动物安全性结果拟定剂量确定要考虑制剂规格并结合给药方便人体耐受性试验中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity安慰剂有纯安慰剂和不纯安慰剂之分不影响患者的治疗或无有效的上市阳性药物是使用安慰剂的前提人体耐受性试验应考虑采用安慰剂必要时可同设安慰剂阳性对照人体耐受性试验中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity人体耐受性的统计应考虑临床实际注意区分有或无临床意义的统计学差异应关注不良事件反应与剂量性别等的相关性应对有剂量依赖性现象做出分析判断对下一步临床研究提出适当的建议人体耐受性试验中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity线性开放随机单次三剂量平行单周期开放随机单次三剂量平行单周期盲法开放随机单次三剂量交叉三周期开放随机单次三剂量交叉三周期盲法多次开放随机多次单剂量平行单周期开放随机多次双剂量平行单周期盲法开放随机多次双剂量交叉双周期盲法人体药代动力学研究中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversityinstituteclinicalpharmacologysunyatsenuniversity相互作用两因素开放随机单次单剂量平行单周期开放随机单次单剂量交叉双周期盲法相互作用三因素开放随机单次单剂量平行单周期开放随机单次单剂量交叉三周期盲法人体药代动力学研究中山大学临床药理研究所instituteclinicalpharmacologysunyatsenun
试验机构多，水平不一 科学性、规范性有待提高
发展
国家越来越重视对原创药物的支持：十一五、十二五。。 不少医药企业具备国际视野。。 试验机构、管理部门、CRO等的专业性不断提高。。
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数据来源：人/动物；药效学/毒理学；浓度/效应
起始剂量、最高剂量、中间剂量
临床资料（有效性） 动物资料（安全性，有效性）
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Outlines
药物 I 期 临床 试验
现状与发展
研究内容
相关要点 现场核查
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受试者的选择 观察指标的确定 剂量的确定与递增 安慰剂对照的考虑 统计、讨论与结论
遵循《药物Ⅰ 期临床试验管 理指导原则》
人体药代动力学研究
剂量的确定 分析方面的考虑 据处理、讨论与结论
生物等效性研究
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人体耐受性试验
受试者的选择
招募
招募广告
健康志愿者、患者、特殊人群
根据药物的临床预期 不同的药物、不同的研究内容可有不同
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人体耐受性试验
剂量的递增
幅度小，浪费财力物力，甚至结果不合理
幅度大，增加未知风险
根据动物安全性结果拟定 剂量确定要考虑制剂规格，并结合给药方便
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其他
0期（微剂量）。。预试验
PK/PD
代谢物研究（代谢物鉴别、分离与纯化，代谢途径、代谢酶。。)
排泄研究（物质平衡。。) DDI
对药物代谢酶影响的研究（基因型、人源CYP450酶。。） 。。。
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我国Ⅰ期临床试验的挑战
越来越多新型药物进入临床
多肽类、蛋白类（抗体。。）。。。
新的分析手段
靶器官、靶细胞、靶受体浓度的测定 同位素标记？？
伦理权益的新保障新要求
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人体耐受性试验
观察指标的确定
常规的安全性检查
心电图、血常规、血生化、尿常规。。。
特殊检查
根据药物的作用确定 尽量选择可定量的药效学指标（效应标志物） 作用于血液系统
首次的人体试验
身体、心理的安全性
伦理权益的合理性 设计、实施、管理的科学性、规范性（少例数，多信息）
多学科、多技术有机结合
临床药理学、临床医学、临床检验学、药物动力学、统计学、 药物分析学。。。专业性强
药物分析技术（LC-MS/MS等)、分子生物学技术（基因、代谢 酶等）。。。技术性高
人体耐受性试验
起始剂量的估算
改良Black well法(考虑安全性，目前常用) ：两种 动物急毒LD50的1/600，两种动物长期毒性试验中 出现毒性剂量的1/60，取最低者。 Dollery法(考虑有效性) ：最敏感动物的最小有效 剂量的1/100 ~ 1/50。 改良Fibonacci法 (起始剂量较大，用于抗癌药)： 小鼠急毒LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30。
统计、讨论与结论
人体耐受性的统计应考虑临床实际，注意区分有 或无临床意义的统计学差异 应关注不良事件/反应与剂量、性别等的相关性 应对有剂量依赖性现象做出分析判断
对下一步临床研究提出适当的建议
。。。
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将NOAEL乘以标准转换系数得到HED，再根据科学判断，从 最适当动物得到的HED除以SF得出MRSD。
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国际新药的问题
。。。
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Ⅰ期临床试验的要点
人体耐受性试验
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Ⅰ期临床试验的研究内容
常规 人体耐受性试验
单次 多次
人体药代动力学研究（药物、代谢物）
单次 多次 进食的影响。。
人体生物利用度和生物等效性研究（药物、代谢物）
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人体耐受性试验
1 确定NOAEL(no observed adverse effect level)：相关动物研 究得到的无明显不良反应最高剂量。 2 根据NOAEL转换为成人等效剂量HED (human equivalent dose)（依据体表面积 (mg/m2)）。 3 从最适当动物选择HED（考虑代谢、受体、结合位点等因 素，最相关)，通常选最敏感动物（最低的HED） 4 采用SF(safety factor，安全系数，>10)获得MRSD(maximum recommended starting dose最大推荐起始剂量) 。 SF：根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小 一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系 数。 5 根据药理活性调整剂量。
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临床试验在药物开发中的地位
申请证书 III期临床试验
II期临床试验
上市
I期临床试验
药物制剂
临床前安 全有效性
候选化 合物 设计
合成
筛选
初步安全有效 性研究
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人体耐受性试验
安慰剂对照的考虑
安慰剂有纯安慰剂和不纯安慰剂之分
不影响患者的治疗，或无有效的上市阳性药物是 使用安慰剂的前提 人体耐受性试验应考虑采用安慰剂
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药物Ⅰ期临床试验 相关要点与现场核查
钟国平
中山大学临床研究中心
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我国Ⅰ期临床试验的现状与发展
现状
项目单一，起步低，要求低
治疗效果 安全性 。。。
不良反应 。。。
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Ⅰ期临床试验的特点与要求
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药物临床试验的分类
I期
首次的人 体试验
Ⅱ期
治疗方案 探索试验
Ⅲ期
治疗作用 确证试验
Ⅳ期
上市后的 应用试验
剂量与疗效
安全性 药动学 。。。
量效关系 安全性 。。。
人体耐受性试验
最大剂量的估算
临床应用同一药、同类药，或结构相近的药物的 单次最大剂量。 动物长期毒性试验中引起中毒症状或脏器出现可 逆性变化的剂量的1/10。 Dollery法：动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5 ~ 1/2。
预期的有效剂量应在耐受性剂量范围内！
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必要时可同设安慰剂、阳性对照
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人体耐受性试验
可影响内源性激素
。。。
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人体耐受性试验
剂量的确定与递增
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人体耐受性试验
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单次 多次 进食的影响。。
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Ⅰ期临床试验的研究内容