综述-酒渣鼻与其常见的药物治疗

酒渣鼻病因及发病机制的研究进展酒渣鼻又称玫瑰痤疮，多累及FitzpatrickI型和Ⅱ型皮肤，男女之比约为1：3，但男性病情常更严重。

欧美报道患病率在1.5%~10%之间，而我国尚缺乏确切的统计数据。

2002年，NRS(National Rosacea Society)成立的专家委员会根据皮损类型将酒渣鼻分为红斑毛细血管扩张型、丘疹脓疱型、鼻赘型和眼型等4个亚型。

临床还可见皮质类固醇性酒渣鼻、狼疮样酒渣鼻、革兰阴性菌酒渣鼻及爆发性酒渣鼻等变种。

典型的临床表现为面中部为主的一过性及持久性红斑、毛细血管扩张、丘疹、脓疱，由于皮脂腺过度增生，部分患者可出现鼻赘。

常有皮肤敏感性增加、瘙痒、干燥、脱屑等自觉症状。

小部分患者仅有眼部不适，程度从轻度干燥和刺激、睑缘炎和结膜炎到危及视力、角膜炎不等。

酒渣鼻的组织病理无特征性改变。

主要为真皮内及血管周围非特异性炎症细胞浸润，部分见毛囊或皮脂腺周围大量淋巴细胞，有时可见非干酪样肉芽肿和显著的光线性弹I生组织变性。

后期主要是皮脂腺增多增大，肉芽肿和纤维组织增生较常见。

在酒渣鼻患者正常的皮肤也可见血管周围和毛囊周围淋巴细胞浸润，特别是血管扩张和光线性弹性组织变性，但程度均较轻。

研究者认为，这是酒渣鼻最早的病理改变。

一项研究显示，光敏性皮炎、家族史、吸烟等因素易诱发或加重酒渣鼻，而患者和健康对照组的性别、咖啡因摄入量、饮酒、职业环境和教育水平差异无统计学意义。

此外，童年时有麦粒肿病史的成年人更易患酒渣鼻(试验组与对照组的发病率分别为5.5%和1.5%，P=0.01)，两者之间的关系需进一步研究。

目前酒渣鼻病因和发病机制尚未完全明确，倾向于多因素发病。

紫外线照射
多项研究提示，酒渣鼻与光照有关，如春夏季好发、皮损见于面部曝光区、年轻人患病率低以及病理
可见光线性弹性纤维变性等。

目前认为，紫外线照射是酒渣鼻炎症病变的初始因素。

紫外线照射引起生化级联反应，最初造成内源性抗氧化剂如α-生育酚，维生素c和谷胱甘肽等成分枯竭，诱导转录因子活化蛋白-1的表达，从而提高基质金属蛋白酶的活性，导致胶原蛋白酶降解；还可促使超氧阴离子自由基和羟基自由基、过氧化氢、单线态氧等活性氧产生，诱导环氧合酶-2活性增加，以催化花生四烯酸大量转化为前列腺素E，加重炎症。

其中UVB诱导内皮细胞和角质细胞中一氧化氮(NO)合成酶的表达，产生的NO使金属蛋白酶的合成增加，参与炎症和血管反应的调节。

即使是亚红斑量，紫外线也能抑制淋巴细胞的活性和数量，促使淋巴细胞由表皮向区域成熟淋巴组织迁移。

但有一些研究未能证明光激发试验会增加皮肤敏感性，流行病学调查表明，只有17%~31%的酒渣鼻患者光照后症状加重，多数患者无明确光照史、光化性皮损史。

因此，紫外线的作用尚不能明确。

皮肤屏障功能受损
酒渣鼻患者的皮肤易受激惹，乳酸刺痛反应阳性率较健康人大幅提高。

目前认为这一现象与皮肤屏障功能受损有关。

与健康对照组相比，酒渣鼻患者角质层含水量下降、经皮失水率及表皮pH值升高。

上述异常在皮损处很明显，在非皮损处也有表现，提示酒渣鼻患者在典型皮损出现之前可能存在皮肤屏障功能的异常，这些异常随病情的发展而加剧。

临床观察到皮肤组织一次性接受过量UV照射后常出现红斑、脱屑、干燥现象，提示UV辐射可能使皮肤屏障功能受损。

Jiang等通过小鼠的急性UVB皮肤损伤模型支持了这一假设，认为紫外线照射引起角质层细胞间通透性显著增加，进一步降低皮肤含水量和弹性，导致经皮水分丢失量升高，并在一定程度上增加皮肤血流量。

此外紫外线照射可引起表皮钙梯度的改变，即角质层和移行细胞层出现钙沉积，表皮下细胞内钙浓度升高。

提示表皮钙分布格局的变化可能与紫外线照射引起的表皮屏障功能异常有关。

有报道，酒渣鼻患者人组织激肽释放酶5(KLK5)活性增强。

KLK5主要表达于表皮的颗粒层和角质层，为丝氨酸蛋白酶的一种，能够降解桥粒，使细胞间连接结构解离，破坏皮肤角质层完整性。

KLK5通
过PAR2通路抑制板层小体的释放，阻碍角质层渗透屏障功能的修复。

皮肤血管稳态异常
有人认为，面中部血管较其他部位血管表浅、密集且粗大，酒渣鼻多表现在该部位与此有关。

临床上观察到外用α1肾上腺素受体激动剂治疗红斑和潮红有效，而应用血管扩张剂以及引起潮红的因素如情绪紧张、辛辣食物、热饮、环境温度高等可加重症状，也侧面印证了这一观点。

酒渣鼻患者常诉面部烧灼、刺痛感，经调查皮损区的热痛阈值及主观烧灼感显示，酒渣鼻皮损区与健康对照组比较，差异有统计学意义。

而一些研究指出酒渣鼻皮损中血流量明显增加。

研究认为，至少有两个独立机制促进了非疼痛高皮温区域血流量的增加：轴突反射介导的血管舒张系统快速应答；NO 介导的局部血管舒张系统的迟发应答[。

另可检测到，在血管、血清中的血管活性肠肽受体含量增加，表明皮肤血液系统的异常是引起临床不适的一个重要原因。

人体皮肤经紫外线照射后，内皮细胞生长因子mRNA水平明显上调。

内皮细胞生长因子受体存在于上皮细胞，并表达于炎症细胞中，其受体配体结合有助于刺激血管生成，促进毛细血管扩张和炎性细胞浸润真皮组织，导致真皮基质的损害。

除些之外，酒渣鼻患者皮肤还可检出高表达的CD31和D2—40。

CD31介导血小板和内皮细胞的黏附，D2—40是一种识别癌胚抗原M2A的单克隆抗体，是淋巴管内皮细胞特异性标记物。

内皮细胞生长因子受体、CD31和D2—40的高表达提示酒渣鼻皮肤中有更多血管和淋巴管内皮细胞的刺激因素，临床表现为患者皮肤的易激惹性。

微生物
鳞屑性丘疹和毛细血管扩张是螨虫感染的常见表现，酒渣鼻患者螨密度与对照组相比更高，其致病作用被杀螨治疗间接确定。

人群中健康皮肤的蠕形螨感染率随年龄的增长而增加，老年人群中可升至100%，密度>5D/cm2或>5D/毛囊被视为有致病性。

在比较酒渣鼻各期蠕形螨感染密度中发现，丘疹脓疱期和鼻赘期之间
差异无统计学意义，但均显著高于红斑期，可能蠕形螨有助于疾病由血管反应向炎症反应过渡。

螨虫增殖促进淋巴细胞的凋亡趋势，导致局部免疫抑制，更易于寄生。

其致病机制包括：①虫体堵塞皮脂腺导管引起上皮细胞增生、角化过度；②虫体及其代谢产物刺激机体产生体液免疫和细胞免疫反应；③对虫体的异物肉芽肿反应；④作为细菌的媒介引起继发感染。

Lacey等从1例酒渣鼻患者皮损中蠕形螨分离出Bacillus Oleronius，其抗原成分中包含热休克蛋白和脂蛋白，两者也被称为Toll样受体(TLR)的兴奋剂，可刺激单核细胞增生和机体的抗原抗体反应以参与酒渣鼻的炎症过程。

研究显示，在酒渣鼻患者中检测到幽门螺杆菌(HP)阳性，根除HP的治疗使酒渣鼻症状得到良好控制。

HP不同株有不同毒力，有人认为毒性越强越易引起酒渣鼻，成为由HP相关细胞毒素及细胞因子介导的HP感染的胃肠外症状。

HP表达细胞毒素相关基因A，75%伴消化不良症状的酒渣鼻患者存在抗细胞毒素相关基因A抗体阳性，尤以丘疹脓疱型明显。

细胞毒素相关基因A刺激胃黏膜上皮细胞的TLR2和TLR4分泌高水平的炎性细胞因子，包括TNF-α、IL-8、巨噬细胞炎性蛋白(MIP-1α、MIP-1β)等。

这些细胞因子对白细胞、淋巴细胞、单核细胞有趋化活性。

TNF-α是潜在的IL-6的诱导剂，IL-6及其他细胞因子一起调节C反应蛋白的产生。

IL-8具有很强的趋化作用，诱导内皮细胞和中性粒细胞的黏附，通过紧密连接的方式介导内皮细胞迁移，激活中性粒细胞使活性氧、氧自由基和NO形成，与HP引起的免疫反应中的其他炎症因子一起参与酒渣鼻的发病。

也有一些研究认为，HP感染率在患病组和对照组之间差异无统计学意义。

因此HP感染与酒渣鼻的相关性尚有争议。

表皮葡萄球菌、肺炎衣原体、肠道细菌过度生长均认为与酒渣鼻发病有关，也许是通过激活血浆激肽释放酶一激肽系统致病。

固有免疫
一些病例报道，在存在免疫缺陷的蠕形螨感染患者中，随着患者免疫力逐渐恢复，酒渣鼻的临床
表现也愈加明显。

可见在疾病初始阶段，宿主的免疫反应相对于蠕形螨本身起了更重要的作用。

固有免疫识别模式功能异常可以解释酒渣鼻患者的皮肤敏感性增强。

患者皮损处TLR2的表达量高于非酒渣鼻对照组。

通过对TLR2基因缺陷小鼠的观察发现，TLR2可引起钙离子依赖性KLK5的释放。

KLK5除影响表皮细胞的脱落外，还可降解细胞外基质成分，包括胶原蛋A(I～Ⅳ型)、纤维连接237蛋白和层粘连蛋白，导致真皮基质变性。

并促进抗菌肽前体转化，调控表皮抗菌肽的生成。

总体表现出在酒渣鼻患者皮肤中TLR2的数量、KLK5和抗菌肽cathelicidin的水平升高，这一现象已被多项实验观察到。

在酒渣鼻患者中检测到多种不同于健康人的特定形式的抗菌肽，且皮损中LL-37明显增高。

LL-37的表达受维生素D的调节，这是酒渣鼻好发于面中区及光照后加重的又一解释。

于小鼠皮肤注射LL-37，注射处迅速出现炎症改变，病理表现与酒渣鼻类似。

LL-37是cathelicidin的水解产物，本身具有强大的促炎作用，可引起血管异常增生，诱导和趋化细胞因子如IL-8等。

LL-37通过干扰免疫细胞的胞膜功能、表皮生长因子受体的转录以及动员细胞内钙离子等途径最终影响TLRs的功能，活化固有免疫细胞，诱导炎症发生。

结语
作为临床常见疾病之一，明确酒渣鼻的病因和发病机制有一定意义。

患者皮肤的屏障功能及皮损内蛋白酶活性、抗菌肽水平及表达的异常是目前研究关注的新领域，为今后酒渣鼻的诊断提供另一可能的方向，同时也为临床药物治疗开发了新的思路。