MUC13在恶性肿瘤中的研究进展

南通大学学报（医学版）
Journal of Nantong University (Medical Sciences ) 2019 ： 39 ( 1 )· 65 ·DOI:10.16424/32-1807/r.2019.01.017
黏蛋白(mucin, MUC)是一类由黏膜组织分泌的相对分子量较高的糖蛋白，是防御不溶性微粒和潜在病原体的重要理化屏障。

黏蛋白13(mucin13, MUC13)编码的膜结合型黏蛋白通过调节多种信号通路参与肿瘤的发生发展，对患者的早期诊断和临床治疗具有重要意义。

MUC13不仅有望成为肿瘤诊断的新型标志物，而且是基因治疗和预测预后不良的重要靶标。

1　MUC13基因简介
MUC是一类由黏膜组织分泌的高分子量糖基化蛋白质，可调节生理和病理条件下多种细胞的生物活性。

目前已有20余种MUC被发现[1]，按其分布可分为：分泌型和膜结合型，MUC13是膜结合型MUC 家族的一员。

2001年，S.J.WILLIAMS等[2]首次通过GenBank EST数据库预测并验证了MUC13蛋白的存在。

人MUC13基因定位于染色体3q21.2上，含有12个外显子，mRNA的长度为2 899 bp，编码511个氨基酸[3]。

MUC13在生理情况下通常定位于大肠、气管、肾、小肠、胃和食管等器官的上皮细胞顶端膜表面，在造血细胞、中耳细胞、结膜上皮细胞及睾丸上皮细胞表面也可检测到MUC13的表达[4-5]。

MUC13蛋白由α、β两个不同的亚基组成，包含有N末端信号肽、串联重复序列(tandem repeat, TR)结构域、聚集蛋白(sea urchin sperm protein enterokinase and agrin, SEA)结构域、3个表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)样结构域、单重序列跨膜(transmembrane, TM)域和胞质尾段结构域等多个不同功能的结构域。

2　MUC13基因的表达
2.1　MUC13在消化道炎症性疾病组织中的表达水平显著上调　MUC13在哺乳动物消化道炎症性组织中的表达水平显著增加。

豚鼠肠道中MUC13mRNA 表达水平可因致病性大肠杆菌的感染而增加[6]。

MUC13不仅在海尔曼螺杆菌感染后小鼠的胃壁细胞内表达上调[7]，还能促使该细菌定植于人胃上皮细胞中，可能与胃癌的发生有关[8]。

人胃黏膜中MUC13的表达水平在幽门螺杆菌感染后显著增加，而根治幽门螺杆菌后其表达随之降低。

此外，MUC13 mRNA在人溃疡性结肠炎组织中的表达水平显著增加[9]。

消化道菌群失调可能引起黏膜屏障的缺陷，破坏其免疫耐受能力，从而导致消化道炎症甚至癌症的发生。

2.2　MUC13在恶性肿瘤中的表达水平显著上调　MUC13在多种恶性肿瘤组织中的转录和蛋白表达水平均明显高于癌旁组织。

T.SHIMAMURA等[10]通过免疫组化(immunohistochemistry, IHC)检测114例胃癌患者中MUC13蛋白的表达水平，结果显示在64.9%的癌组织标本中可观察到显著而弥漫的细胞质染色，MUC13的表达水平与胃癌的T、N分期无关而与肠型胃癌(Lauren分型)相关。

M.D.WALSH等[11]发现正常结直肠组织中MUC13仅表达于细胞顶端膜表面，而低分化和晚期结直肠癌组织中MUC13在胞质中高表达，其表达水平与肿瘤部位、大小和TNM分期无关。

MUC13 mRNA和蛋白在肝癌组织中的表达水平显著高于匹配的非癌组织，168例肝癌患者中有74例(44.0%)检测到MUC13高表达，其表达水平与肿瘤大小、TNM分期、脉管侵犯以及不良预后相关[12]。

S.C.CHAUHAN等[13]通过IHC研究发现MUC13在上皮性卵巢癌组织中的表达显著高于正常/良性组织。

MUC13 mRNA在胰腺癌组织中表达水平比癌旁组织高，IHC分析结果显示与正常胰腺组织相比，中、高分化的胰腺癌组织中MUC13蛋白的表达水平显著上调[14]。

MUC13基因在肾细胞癌组织中高表达，其表达水平与疾病恶性程度呈正相关，且MUC13高表达的
MUC13在恶性肿瘤中的研究进展
陆浩明 综述，薛万江，毛勤生 审校
(南通大学附属医院普外科，南通226001)
[摘　要]　黏蛋白13(mucin13, MUC13)是一种膜结合型的糖基化蛋白质，可调节生理和病理条件下多种细胞的生物活性。

MUC13在多种恶性肿瘤组织中表达上调，可通过激活多种信号通路促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，并与肿瘤耐药相关。

它将有可能成为临床治疗癌症新的分子靶点。

[关键词]　黏蛋白13；黏蛋白；肿瘤发生；转移；耐药性
[中图分类号]　R730.231 [文献标志码]　B [文章编号]　1674-7887(2019)01-0065-03
南通大学学报（医学版）2019 ：39 (1)· 66 ·
肾细胞癌患者预后不良[15]。

此外，P.S.FILIPPOU等[16]还发现MUC13在卵巢癌、肝癌、肺癌等患者血清中表达水平比正常人高20%~30%，70%的黑色素瘤患者血清中MUC13水平也显著升高。

2.3　MUC13表达上调与DNA启动子区域异常甲基化相关　DNA启动子区域低甲基化可上调MUC13 mRNA的表达水平。

H.Y.SUNG等[17]利用卵巢癌细胞SKOV-3构建裸鼠腹腔转移瘤模型，通过微阵列分析和实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应(quantitative real-time polymerase chain reaction, qRT-PCR)检测发现转移瘤中MUC13 mRNA表达水平明显高于野生型SKOV-3细胞。

亚硫酸氢盐测序PCR(bisulfite sequencing PCR, BSP)和甲基化特异性PCR(methyl-ation-specific polymerase chain reaction, MSP)检测发现MUC13启动子内特定CpG位点处于低甲基化状态。

此外，利用不同浓度的DNA甲基转移酶抑制剂5-aza-2'-deoxycytidine(5-aza-dC)处理SKOV-3细胞后，通过MSP分析发现特定位点的甲基化活性随着5-aza-dC浓度升高而降低，而MUC13 mRNA的表达水平随之增加。

3　MUC13的促癌机制
3.1　MUC13可通过激活NF-κB信号通路促进肿瘤细胞生长　MUC13在结直肠癌中可通过与肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)受体和E3连接酶cIAP1相互作用来促进NF-κB活化，增加受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(receptor-interact-ing serine/threonine-protein kinase 1, RIPK1)的泛素化。

MUC13可增加共济失调毛细血管扩张突变基因(ataxia telangiectasia-mutated gene, ATM)磷酸化和NF-κB调节剂的类泛素化促进NF-κB活化来上调BCL-XL的表达。

MUC13在肾癌细胞中可通过激活NF-κB通路促进癌细胞的生长和存活，并诱导BCL-XL表达以抑制细胞凋亡。

MUC13还能增强NF-κB 信号对TNF和DNA损伤剂的反应，为特异性抑制NF-κB活化提供了新的分子靶点[15, 18]。

3.2　MUC13可促进癌细胞迁移和侵袭　MUC13具有促进多种肿瘤细胞迁移和侵袭的能力。

过表达MUC13可通过激活人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)、p21激活的激酶1(p21-activated kinase 1, PAK1)促进卵巢癌细胞SKOV-3骨架重构和细胞迁移、侵袭[13]。

S.KHAN 等[19]发现MUC13通过诱导HER-2及其下游的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phospha-tidylinositol 3 kinase/protein kinase B, PI3K/AKT)及黏附斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)的活化来促进胰腺导管腺癌细胞骨架重塑、细胞侵袭和迁移。

MUC13还可通过激活NF-κB通路促使葡萄糖转运相关蛋白(Glut-1、HIF-1α)活化，增加葡萄糖代谢和乳酸分泌，诱导KRAS基因异常表达，进而促进癌细胞的转移和侵袭[20]。

B.K.GUPTA等[21]发现过表达MUC13可通过激活MAPK信号通路促进结直肠癌细胞(SW480)迁移和侵袭，而敲除MUC13后细胞的迁移和侵袭能力均显著降低。

此外，过表达MUC13可显著增加胶质母细胞瘤干细胞(glioblastoma stem cell, GSC)内AKT和P38的磷酸化水平，促进GSC的迁移和侵袭[22]。

3.3　microRNA可通过下调MUC13的表达抑制肿瘤的发生发展　胰腺癌细胞和组织中miR-145与MUC13表达水平呈负相关。

采用荧光素酶实验发现miR-145可通过靶向MUC13 mRNA的3'端非编码区来下调MUC13蛋白的表达水平。

裸鼠荷瘤实验发现注射miR-145脂质体合成物可抑制MUC13及其下游靶标HER2，从而抑制肿瘤生长[23]。

此外，在胃癌细胞中，MUC13是miR-132-3p的下游靶基因。

与过表达MUC13类似，抑制细胞内miR-132-3p的表达可增强胃癌细胞迁移、侵袭的能力[24]。

4　MUC13促进肿瘤的多重耐药
沉默MUC13可促进结直肠癌细胞对于细胞毒药物和炎症因子的化疗敏感性，消除化疗引起的CD133+、CD44+癌症干细胞的富集，减缓裸鼠体内异种移植瘤的生长，与5氟尿嘧啶协同可诱导肿瘤消退[18]。

沉默MUC13可增加多激酶抑制剂索拉菲尼/苏尼替尼对肾癌细胞的毒性作用，增加化疗药物敏感性[15]。

Y.NISHII等[25]开发的抗体-药物耦联物(antibody-drug conjugates, ADCs)即白喉毒素重组蛋白缀合物可特异性识别胰腺癌细胞中的MUC13，从而诱导癌细胞死亡，减轻患者化疗的不良反应。

5　展 望
MUC13与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关：MUC13能促进肿瘤细胞的生长，增强肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭的能力，促进肿瘤耐药。

相信随着对于MUC13基因的进一步研究，它将可能成为临床治疗癌症新的分子靶点。

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[收稿日期]　2018-08-07
陆浩明，等.MUC13在恶性肿瘤中的研究进展。