避孕药物临床应用及安全性

避孕药的发展趋势（三方面）
•发展多相型
--70~80年代 双相片或三相片
•孕激素剂量减少，开发了新型孕激素
--炔诺酮10mg降至1.0~0.5mg --左炔诺酮 --地索高诺酮、孕二烯酮、醋酸环丙孕酮、
屈螺酮
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OC的避孕机制
抑制排卵
抑制下丘脑GnRH，FSH、LH合成和分泌↓ 直接影响垂体对GnRH的反应
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达因-35治疗氯米芬抵抗者
氯米芬（CC）
▪ 是治疗WHOII型无排卵一线用药 ▪ 使用者中有20%出现抵抗 ▪ 用2-3个周期OC，改善卵巢微环境 ▪ 提高氯米芬抵抗者的排卵率和妊娠率
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在辅助生殖技术中的应用
以体外受精－胚胎移植（IVF-ET) 为核心的的人类辅助生殖技术成为治疗 不孕症的重要手段．
英国 1992
德国 1993
意大利 1992
瑞典 1994
口服避孕药 39
针剂避孕药 0.4
宫内节育器 7
障碍法
21
绝育
26
安全期
1.5
性交中断法 1
不采取任何方法 4
53 0.2
12 13
10 7 1 3
30 0
8 30
1 6 18 5
38 2
21 23
5 6 3 2
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治疗功能性子宫出血和控制周期
•使用复方避孕药控制周期 •同时使血量减少，出血时间缩短
•要求特定时间延长月经周期
•一旦停药卵巢功能则可恢复排卵。
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治疗方案选择
•主要取决于出血的严重程度 •急性出血伴有贫血
用高剂量口服避孕药，每天可用 3－４片， 出血停止，然后逐渐减量维持所需时间， 接着至少用３个周期．
妇产科医生对避孕方式的推荐
未婚
新婚夫妇
生育后妇女
避孕套（92.1%） 避孕套（92.1%）
COC(64%)
COC(53.9%)
IUD(97.8%)
COC(44.9%)
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原因
• 长期以来,在中国日本等亚洲国家对复合
避孕药有误解和担忧。
• 早期的长效避孕药以及紧急避孕药造成 的副作用较大，而很多民众不能区分不同
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避孕药的发展趋势（三方面）
▪ 雌激素剂量的减少 61年临床试验COC中炔雌醇150ug
60-70年代炔雌醇50~100ug
68年英国炔雌醇50ug 73年COC含炔雌醇30ug 88年COC含炔雌醇20ug 最新的COC含炔雌醇15ug
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根据给药途径分为
口服避孕药(oral contraceptive) 长效避孕针(injectable contraceptive)
缓释避孕系统(delivery system contraceptive)
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根据药物组成分为
复方制剂（雌、孕激素衍生物合成）
单一孕激素制剂（孕激素衍生物合成）
15-44岁妇女
使用COC(0/00）
荷兰
36
法国
30
澳大利亚
28
英国
28
瑞典
23
美国
9
日本
1
15-44岁妇女 人流率(0/000）
5.1
13.3
16.6
14.2 19.8 28.0
84.0
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常见误解与真相
COC会引发癌症吗？ COC安全吗？ COC能长期服用吗？ COC影响生育吗？ 年龄偏大的女性能服用COC吗？
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短效口服避孕药的临床应用
•人工流产后
•功能失调性子宫出血 •痛经
•子宫内膜异位症
•经前期紧张综合征
•高雄激素紊乱性疾病 •辅助生殖技术中应用
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WHO指南总结： COC在流产后应用的优势
▪ 近100％避孕可靠性 ▪ 药物或手术流产均可立即使用
▪ 避孕效果最佳，久经验证更加安全 ▪ 众多非避孕益处
▪ 应用最广泛、研究最深入的药物
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COC的成分
•雌激素：炔雌醇
•孕激素：
第一代 炔诺酮 甲地孕酮
第二代 左炔诺孕酮 （18甲基炔诺酮，LNG）
新三代：去氧孕烯（地索高诺酮） 孕二烯酮、醋酸环丙孕酮、屈螺酮等
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治疗方案选择 •不伴有贫血出血稍少
每天１－２片口服避孕药， 可达到治疗目的
•月经过多、过长和不规则者
口服避孕药
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治疗痛经
•痛经首选前列腺素酶抑制剂， •考虑用口服避孕药，
要求每日按时服药，一般３个月见明显疗效．
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根据药效时间长短分为
短效避孕药
长效避孕药
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口服避孕药
oral contraceptive
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复方口服避孕药特点
▪ 20世纪重要发明之一，1960年问世 ▪ 50年来COC发生巨大发展与进步
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辅助生殖技术中的应用
•消除内源性黄体生成素
减少所需的促性腺激素量
•消除囊肿形成，
降低周期取消，提高妊娠率．
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具体方案
•超促排卵前，常规使用２－３个周期， •月经来潮后２－３天开始用性腺激素刺 激．
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改变宫颈粘液性状，阻止精子的穿透
改变子宫内膜组织形态，不利于孕卵的着床
尚未确定； 可能抑制输卵管的收缩蠕动以及上皮细胞纤 毛的摆动（将胚胎输送到子宫）
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新一代口服避孕药的特点
雌激素： 低剂量 孕激素类：高效，低剂量或特殊功效 作用：避孕
非避孕益处
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▪ 不受流产并发症限制（感染、出血、损伤均可 使用）
▪ 对出血或贫血女性更为有益
▪ 应在流产当日立即开始服用
第二十五页，编辑于星期日：二十一点 十二分。
COC为流产后女性提供更多健康益处
▪ 减少流产后出血量和出血时间 ▪ 促进子宫内膜修复，预防感染，防止宫腔
粘连 ▪ 建立规律月经周期
第二十六页，编辑于防止宫腔粘连 ✿ 预防异位妊娠 ✿ 减少子宫内膜异位症
第二十八页，编辑于星期日：二十一点 十二分。
人流后立即使用的弊端
▪ 人流不全的出血与OC开始服用的不规 律出血不易分清
▪ 妊娠反应与药物引起的不易分清
建议在超声监控下手术
第二十九页，编辑于星期日：二十一点 十二分。
机制减少经血量和抑制排卵．青春期及 生育期
第三十三页，编辑于星期日：二十一点 十二分。
复方避孕药与子宫内膜异位症
Vessey等1993报道 •使用与未用避孕药妇女比较： --使用者子宫内膜异位症发生率减少，经量减少，
疼痛减轻
•避孕药与GnRha作比较，其副反应轻，治疗效果相似， --用药时有效，停药后会复发。（用6个周期）
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经前期紧张综合征
•诊断标准：
--症状开始于黄体期，忧郁、易怒、易激动、
头痛、不集中和社会活动少 --体征有：乳胀、腹膨胀和四肢水肿
•最好用单相片而非三相片．使的激素水平 稳定
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治疗不孕症
▪ 降低LH、LH/FSH和T水平，提高促排卵药
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避孕药的发展史
▪ 20世纪50年代Gregory Pincus –被认为先 驱，避孕药之父
▪ 1960年第一粒避孕丸---Enovid被介绍到 美国
▪ 1961年欧洲第一粒高剂量的甾体激素（ 含150微克雌激素）
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避孕药物
OC与乳腺癌
▪ 大多数文献：服用避孕药对乳腺癌的发生率 无影响
▪ 服用避孕药与未服用避孕药发生乳腺癌的可 能性无差别
▪ 乳腺癌发生的可能性与服药时间长短无 关
▪ 有乳腺癌家族史者用口服避孕药并不增 加乳腺癌的危险性，年轻时开始服用避 孕药与乳腺癌增加不相关
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OC的安全性
▪ 乳腺 ▪ 肝脏
▪ 血液循环系统
▪ 代谢 ▪ 妇科肿瘤 ▪ 子代的影响
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OC与乳腺
▪ 乳房胀痛 ▪ 不增加乳腺囊肿和纤维腺瘤的发生
▪ OC模拟妊娠期的内分泌变化，长期服 用可使机体产生自身保护
▪ 可出现在乳汁中，哺乳期不用
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避孕药的临床应用及安全性
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避孕药的发展史
▪ Russel Marker先生---美国的药剂师
从动物身上获得黄体酮很不不合算
澳大利亚绵羊不易怀孕---苜蓿 二战荷兰妇女不易怀孕---郁金香茎 开始致力于寻找一种可以从植物提取的甾
体激素
▪ 20世纪30年代， Russel Marker发现 妇女用来减轻痛经的墨西哥植物 其根含有高浓度的甾体皂甙(steroid sapogenins) 从此植物提取孕酮成为避孕药的一个里程碑
的作用
▪ 消除非赘生性卵巢囊肿 ▪ 提高卵巢储备力低下者的反应性，休息
卵巢，保护残存卵泡
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PCOS高雄激素治疗 •醋酸环丙孕酮-----首选
复方制剂 达因-35
（ 环丙孕酮2mg+炔雌醇.035mg）
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达因-35治疗高雄激素 机制
▪ 卒中：与大剂量雌激素和吸烟有关 ▪ 心肌梗塞：TG增高、年龄大和吸烟人群
▪ 高血压：不多见，可逆性，年龄大
炔雌醇30ug左右最合适
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•醋酸环丙孕酮拮抗雄激素的作用
•雌孕激素复合制剂，抑制垂体LH分泌 抑制卵巢雄激素的分泌 •停药后高FSH,低E2水平, 诱导自发排卵
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达因-35治疗高雄激素
注意事项
•达因-35治疗高雄激素的疗效更好 •停药14天无月经来潮需排除妊娠 •连续使用3-6个月 •高雄激素纠正后，开始促排卵治疗 •使用6个月，无效加用其他药物
OC与肝脏
▪ 雌激素对肝脏DNA与RNA的合成、肝细胞 酶活力和肝脏形成的血清酶有影响
▪ 长期服用有时发生肝肿大 ▪ 胆石症发病率增加 ▪ 原有胆汁排泄不良者，可能发生黄疸 ▪ 可能刺激肝肿瘤生长的潜力
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OC与血液循环系统
▪ 血栓、栓塞：与雌激素剂量有关
类型的避孕药，
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原因
• 1980年代起，中国大规模推广宫内 节育器，让人们形成了“节育器最有效”
的观念
• 中国和日本为了防止大肆蔓延的性病宣 传避孕套是最安全的手段，却混淆了防 性传播疾病和防止意外怀孕的安全性。
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OC使用与人流之间的关系
避孕药物应用现状
世界范围 有10亿人在使用,按构成比为 避孕方法的第三位,第一位绝育(19%),第二 位宫内节育器(13%). 在发达地区使用的构成比22.5%，高于发展中 地区11.2%,中国,印度使用甚少.
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90年代欧洲15-45岁妇女使用各种避孕方法比例
口服避孕药可接受性调查（上海）
▪ 受试者
— 500位 18-35岁的妇女
已婚69.4%
同居22.2%
单身7.6%
— 89位妇产科医生
▪
无记名问卷调查
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避孕方式
避孕套 安全期 IUD
杀精剂 COC 体外射精 植入避孕
阴道环 其他
结果
受试者曾用过的避孕方式
妇女
药流后立即服用COC不影响流产结局诊断
COC组 n＝50 安慰剂组 n＝50
完全流产率％
98 100
90 80 70 60 50
COC
92
安慰剂
Tang OS, et al. Hum Reprod, 2002,17:99.
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COC对流产后生育功能的主要保护作用
妇产科医生
59.8%
27.8% 15.6%
14.2% 12%
3.8%
2.4%
1.6%
25.4%
50.6%
44.9%
11.2%
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原因
妇产科医生的观点
增加发生其他的风险和不良反应（87.6%） 不方便（69.7%）
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结果