变态反应疾病及其防治

许多调查显示，其他变态反应性疾病的发 病率也在增加，如枯草热、湿疹等。
在英国，曾对全国1946、1958、1970年出 生儿的母亲进行调查，结果显示：5岁内湿 疹的发病率明显逐年增加。
分别为： 1946 ~ 5.1% 1958 ~ 7.3% 1970 ~ 12.2%
Figure 2. Change in prevalence of wheeze, asthma, exercise induced bronchial constriction, hay fever, and eczema in children in south Wales between 1973 and 1988
与同窝致敏小鼠相比
卵白蛋白（OVA）
再刺激
C57BL/6小鼠 （肥大细胞基因敲 除 功能缺失）
Mehlhop等 曲霉菌提取液
致敏
小鼠
（IgE基因敲除）
再吸入
曲霉菌
与正常致敏小鼠相比
气道炎症反应 乙酰胆碱反应
上述两个实验表明IgE/肥大细胞轴在过敏原诱发 的气道炎症和气道高反应性中并不起决定作用
Corry等
感染因素
已知儿童中80%以上的哮喘加剧都与病毒感染 有关。
在大家庭中成长的小孩要比小家庭中成长的小 孩经历更多的交叉感染（特别是有长兄）。 过敏性疾病和对常见过敏原的致敏在大家庭中 发生率更低。 可能感染保护儿童避免特应性和过敏性疾病的 建立。
Figure 5. Prevalence of hay fever in young adults by family size, number of older siblings, and number of younger siblings
环境因素 研究表明，过敏性疾病的流行病学和严重 性有所增加可能与多种因素包括空气污染、
吸烟、过敏原暴露、肥胖、感染和生活水
平等都有关。
在前东德和西德，遗传因素和地理环境因素 都很相似，但过敏性疾病的流行病学却存在 着明显差别。 在1950年以前出生的人群中，两地区过敏性 疾病的流行病学相同。 在1960年以后出生的人群中，西德的过敏性 疾病增加到150%，然而东德的过敏性ies）
过敏性疾病研究的发展史
1819年John Bostock首先描述了枯草热。
1873年Charles Blokley认识到花粉是枯草热 的致病因子。 1921年Prausnitz和Kustner发现在过敏性疾病 患者血清中存在着一种可转移至正常人组织使 之过敏的致敏因子。 直到1967年Johansson和Ishizaka证实了此种 致敏因子是IgE，从而为提出肥大细胞-IgE轴的 I型变态反应是此病的发病机理奠定了基础。
变态反应性疾病的高危因素
遗传背景
已知总IgE水平、特异性IgE产生、气道的 高反应性一定程度上都是受遗传控制的。
5号染色体调控总IgE水平 11号染色体q与特应性表型相关连 14号染色体与湿疹相关连 特异性HLA型别与机体对某种过敏原产生 IgE相关
过敏性疾病的家系调查
特应性
即部分人群在接触环境中常见的过敏原（如花 粉等）后容易产生特异性IgE类抗体而发生过 敏性疾病。
特应性患者特点： 有一定的遗传背景。 血清总IgE及特异性IgE含量明显增高。 血清及分泌物内嗜酸性细胞明显增多。 皮肤及黏膜对过敏原刺激反应亢进。
变态反应性疾病的流行趋势
过氧化酶（EPO） • ECP、EPO和MBP能使体外培养的的呼 吸道上皮细胞纤毛停动和脱落，类似哮 喘上皮的病理变化 • ECP的作用大于BMP10倍
血小板活化因子和白三烯均可引起毛细血 管扩张和通透性增加，导致更多的嗜酸性 粒细胞汇集以加重炎症反应
此外,嗜酸性粒细胞尚可分泌细胞因子IL-3、
CD4+T细胞至少分为两种亚型，即Thl和Th2
Thl主要产生IFN-γ、TNF-β和IL-2，与迟发型
变态反应有关 Th2主要产生IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等，与 速发型变态反应和过敏性炎症有关
在哮喘患者支气管壁和管腔内的Th细胞属于 Th2细胞 在非变态反应个体当接触抗原后，CD4+T细胞 经IL-2和IL-18作用分化成Thl细胞，释放Th1 型细胞因子，介导细胞免疫反应 变态反应个体则在IL-4的作用下分化为Th2细 胞，释放Th2型细胞因子，介导变态反应等体 液免疫反应 Th1细胞减少和Th2细胞增多导致的两者数目 和活性的失衡是诱发过敏性疾病的关键因素
发病-年代相关趋势
在过去的20-30年，世界的许多国家与特应 性相关的疾病发病率普遍增加。
在英国，已诊断的哮喘或临床症状高度提 示哮喘的儿童，其发病率每年上升5%。 类似的增加也出现在瑞士、瑞典、挪威、 美国、澳大利亚、新西兰、台北。
Figure 1. Changes in prevalence of asthma and wheeze, according to surveys conducted 195693 worldwide
Edfors-Lubs研究了7000对孪生子女 ：
单卵孪生子女过敏性疾病的发病率为19%， 明显高于双卵孪生子女的4.8%
Kjellman等报道 ： 亲代有特应症时，对子代特应性疾病的发 病率、发病年龄甚至特异性疾病的种类均 有影响
IgE的产生与遗传背景 Germrd等报道： 亲代与子代的血清IgE数值之间呈有意义的相 关性
变态反应性疾病的流行趋势
地理分布趋势 ECRHS和ISAAC曾制定标准的评估方案， 对世界上一些国家的成人和儿童的变态反 应性疾病的发病情况进行比较。 结果显示：成人中临床症状高度提示哮喘、 枯草热或过敏性鼻炎的发病率存在明显的 地理分布变异。
新西兰、澳大利亚、不列颠群岛、美国比 欧洲大陆更为常见
asthma
hay fever and nasal allergies
sensitisation to allergens
Figure 4. Areas with high (red) and low (blue) prevalence according to results of the European Community respiratory health survey (white circles represent areas that participated in the study but which did not have a particularly high or low prevalence)
凭借这些细胞因子肥大细胞发挥多种生物
学功能。
嗜酸性粒细胞（Eos）
在过敏性炎症区最多见的是Eos 根据物理特性和功能不同分为正常密度和低密 度两种 低密度Eos： 属激活的Eos
释放血小板活化因子和白三烯的能力
对靶细胞有细胞毒作用（颗粒蛋白）
颗粒蛋白包括： 碱性蛋白（MBP） 阳离子蛋白（ECP） 神经毒素（EDN）
Cooke等对504个家系进行了遗传学研究：
患过敏性疾病（特应性）患者48.4%有阳性 家族过敏史
无过敏性疾病的人群中仅14.5%患特应性 Van Arsdel等研究： 双亲无过敏史的子代过敏性疾病的发病率为 13% 双亲中一方有过敏史的子代发病率为38% 双亲均有过敏史的子代发病率为58%
前列腺素（PG）
可分为PGA~PGI 不同组织、不同细胞的PG衍生物，其生物学 作用可有不同，因而造成了不同的临床表现， 如 PGF具有强烈的平滑肌收缩作用 PGE具有促使平滑肌扩张的效应
肥大细胞尚可分泌多种细胞因子： 包括IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、 IFN-γ、TNF-α、MG-CSF、 TGF、MIP-1 等
（B细胞）
过敏原
（再次）
刺激
肥大细胞、嗜碱性粒细胞Fcε R 机体 过敏原+IgE
肥大细胞等脱颗粒 生物活性介质释放
致 敏 阶 段 发 敏 阶 段 效 应 阶 段
过敏 性休 克
呼吸 道过 敏反 应
消化 道过 敏反 应
皮肤 过敏 反应
I 型过敏反应的发生机制
与过敏性疾病发病有关的免疫细胞和介质 肥大细胞 FcεRⅠ：属高亲和力受体，与过敏原 Fc受体： 结合后，产生促进信号 促 进肥大细胞脱颗粒 FcεRⅡ：属低亲合力受体，血清IgE含 量很高时，FcεRⅡ可与B细 胞表面的CD23结合而产生 抑制信号，减少IgE的合成
特应性与变态反应性疾病相关性 特应性的增加也预示了变态反应性疾病
的发病率增加。
在瑞士和日本，儿童特应性的发病率明
显增加，表现在儿童对各种变应原的致
敏性明显增加。
Figure 3. Change in prevalence of sensitisation to common allergens in schoolchildren in Japan and Switzerland
GM-CSF、TNF和TGF
T淋巴细胞 80年代以来，随着分子生物学和免疫学技术 的发展，发现了几十种细胞因子参与过敏性 炎症的调控 籍助于基因敲除和转基因技术了解到了T细 胞在过敏性疾病发病机理中的作用
Takeda等 卵白蛋白（OVA）
刺激
C57BL/6小鼠
发生病理变化
肺组织Eos浸润 循环中IgE生高 气道高反应性
对豕草花粉特异性反应与HLA-DQA1*0101 明显相关 对螨的过敏反应与HLA-DQB1*0301和 DRB181101有关
年龄与性别 儿童哮喘的发生率要高于成人 轻症哮喘儿童发育至青少年时可能成为无症 状者。
严重哮喘儿童可能一生都有明显的症状。
男孩比女孩更易患特应症、哮喘和枯草热。 但这种差异可随着年龄增加而变的不明显。 在所有年龄的男性总IgE水平都高于女性。
如将血清IgE值小于150U/ml定为低值，大于 150U/m1定为高值
如双亲均为高值者所生子代77%呈高值
如双亲中一高值一低值所生子代43%呈高值
如双亲均为低值者所生子代仅17%呈高值
过敏性疾病与HLA
有人曾对过敏反应与HLA单倍型的关系进 行研究，结果发现：
对大多数变应原呈阳性皮肤反应者与HLA-B8 及Dw3有关，与Al无关
过敏性疾病免疫学发病机理
过去认为过敏性疾病的发病机理是IgE介导的 I型变态反应性疾病 近年来发现哮喘患者的气道组织黏膜中有大 量的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，表现为 细胞介导的慢性炎症反应 并证明这种慢性炎症反应涉及到多种免疫细 胞和细胞因子的调控
过敏原
（初次）
刺激
机体
产生
IgE
吸附于
活性介质
组织胺：


扩张小血管和增加毛细血管通透性
收缩平滑肌


致痒
刺激腺体分泌

吸引嗜酸性粒细胞
白三烯（LTs） 是在细胞活化时，膜磷脂代谢过程中合成的 的一组衍生物 有LTC4、LTD4、LTE，以LTD4活性最强
可使支气管平滑肌强烈收缩（比组织胺强 100~1000倍）
刺激黏膜分泌、收缩血管、增强毛细血管通 透性、白细胞趋化作用等
ecpepo和mbp能使体外培养的的呼吸道上皮细胞纤毛停动和脱落类似哮喘上皮的病理变化ecp的作用大于bmp10倍血小板活化因子和白三烯均可引起毛细血管扩张和通透性增加导致更多的嗜酸性粒细胞汇集以加重炎症反应此外嗜酸性粒细胞尚可分泌细胞因子il3gmcsftnf和tgft淋巴细胞80年代以来随着分子生物学和免疫学技术的发展发现了几十种细胞因子参与过敏性炎症的调控籍助于基因敲除和转基因技术了解到了t细胞在过敏性疾病发病机理中的作用takeda等卵白蛋白ovac57bl6小鼠刺激肺组织eos浸润循环中ige生高气道高反应性发生病理变化卵白蛋白ovac57bl6小鼠肥大细胞基因敲功能缺失再刺激与同窝致敏小鼠相比mehlhop等曲霉菌提取液小鼠ige基因敲除再吸入曲霉菌气道炎症反应乙酰胆碱反应与正常致敏小鼠相比上述两个实验表明ige肥大细胞轴在过敏原诱发的气道炎症和气道高反应性中并不起决定作用corry等发现tb淋巴细胞缺少并伴有重组酶激活基因缺失ragc1的小鼠在过敏原激发后不产生过敏性炎症和气道高反应性t细胞便可恢复过敏原诱发的气道高反应性产生过敏性炎症但由于b淋巴细胞仍缺失ige的反应性不能恢复因此认为cd4tth细胞是产生过敏性炎症的关键因素thl主要产生ifntnf和il2与迟发型变态反应有关th2主要产生il4il5il9和il13等与速发型变态反应和过敏性炎症有关在哮喘患者支气管壁和管腔内的th细胞属于th2细胞t细胞经il2和il18作用分化成thl细胞释放th1型细胞因子介导细胞免疫反应变态反应个体则在il4的作用下分化为th2细胞释放th2型细胞因子介导变态反应等体液免疫反应th1细胞减少和th2细胞增多导致的两者数目和活性的失衡是诱发过敏性疾病的关键因素研究表明过敏性疾病的流行病学和严重性有所增加可能与多种因素包括空气污染吸烟过敏原暴露肥胖感染和生活水平等都有关
己知Th1/h2之间的功能失衡是过敏性疾病的
重要免疫学发病机制
感染会使机体建立以IFN-γ、IL-2和TNF为主
要细胞因子的Thl型免疫反应环境
这些细胞因子可抑制Th2型细胞因子功能，
有利于纠正Thl/Th2的失衡。
BCG能抑制气道粘液的形成和分泌。
早期接种BCG能抑制哮喘小鼠气道的EOS 浸 润。 EOS分泌的嗜酸粒细胞阳离子蛋白及一些其 他重要介质与粘液形成有着密切关系。 BCG能够诱导Th1 反应，抑制Th2反应。 Th2 细胞因子IL-4 、IL-9 和IL-13 等在哮喘粘 液形成与分泌中发挥了作用。
发现T、B淋巴细胞缺少并伴有重组酶激活基因 缺失(RAGC-/-1)的小鼠，在过敏原激发后不产生 过敏性炎症和气道高反应性 单独用CD4+T细胞便可恢复过敏原诱发的气道高 反应性，产生过敏性炎症 但由于B淋巴细胞仍缺失，IgE的反应性不能恢复 因此认为CD4+T（Th）细胞是产生过敏性炎症的 关键因素