新药I期临床耐受性试验幻灯片课件

半数受试者（如3/6,4/8 ）出现轻度 不良反应
抗癌药半数（如3/6,4/8）出现较重 的不良反应 在达到最大剂量时，虽无不良反应， 亦应终止试验。
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不良反应程度的判断标准（1）
不良反应的程度可按下列标准划分 轻度不良反应：
略有不适，可耐受，不影响日常活动， 不必处理。如恶心，思睡 中度不良反应： 有不适，较难耐受，影响日常活动，需 对应处理。如呕吐，哮喘 重度不良反应： 严重不适，难耐受，应停药并进行及时 处理或抢救。
参照指导原则来建立入选和排 除标准； 男女各半； 男科和妇科用药特殊处理。
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健康受试者（2）
国外多选择男性作为受试者：
1、女性为弱势，有自身生理特点， 从伦理学方面考虑不宜纳入； 2、女性在临床试验实际实施过程 较容易受到心理暗示，在知情同 意书中所告知的的不良反应，有 可能在女性患者中较易出现； 3、如果试验疗程超过4周，难以 避开女性月经周期，则女性作为 受试者也不适宜参加。
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不良反应程度的判断标准（2）
也可参照《预防用疫苗临床试验 不良反应分级标准指导原则》：
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耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 志愿者的血清检测发现, 在用药后 1~4小时, 多种前炎性细胞因子 TNF-α、IFN、IL-10、IL-6、 IL-4、IL-2水平显著上升, 变化最 显著的TNF- α 、IFN升高超过 5000U。 • 所有志愿者的外周血淋巴细胞在 用药后8~16小时几乎耗竭。 • 典型的细胞因子释放综合征。
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试验中
1. 严格按照试验方案，标准操作规程及流程 图执行；
2. 再次检查核对药品、编号、随机号、剂量， 研究者和药品管理者保持密切联系； 3. 记录完整、准确、无误、不能随意涂改或 抹去原始记录；
4. 给药前24小时，再次复查筛选试验时的所 有检查；
5. 给药前，晚8时入住病房； 6. 给药当天8点，100ml温水服药，在病房观 察；
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耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 没有证据提示TGN1412在药物生产、储存等 过程存在问题。 • 临床试验药物稀释和输注过程不存在差错。 • 储存于冰箱内的药物没有检测到污染。 • TGN1412 50 mg/kg应用于猕猴也未观察到 不良反应, 而本次临床试验的剂量低于该剂 量的1/500。 • 在灵长类动物试验中, TGN1412导致CD4+ 和 CD8+ T细胞一过性升高, 血清IL-2、IL-5、 IL-6中度升高, 但没有出现细胞因子释放综合 征。
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耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 英国的独立专家小组(ESG)总结的经验 教训：
• 虽然临床前动物实验没有发现严重不良反应, 但不能因此估测出一个TGN1412用于人类的 安全剂量, 药物的安全性未得到充分论证。 • 实施临床试验的研究者没有受到良好培训。 • 志愿者对可能发生的危险了解不足。 • 英国MHRA为了吸引医药公司到英国进行临 床研究而放宽了药物临床研究的审批。
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耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 2007年1月25日, 来自英国伦敦帝国学院、 伦敦国王学院和Babraham研究所的学 者在法国一个移植会议上提出：人体的 记忆T细胞（实验动物体内不存在）可 能是造成TGN1412 I 期临床试验志愿 者多器官功能衰竭的关键因素。 • CD28是激发T细胞反应的重要分子, 而 TGN1412就具有强烈激发CD28的能力。
• 2006年3月13日/CRO实施/伦敦 Northwick Park医院/ 8名健康志愿者/ TGN1412首次 I 期临床试验 • TGN1412拟应用于类风湿性关节炎和多发性 硬化等自身免疫性疾病及白血病的治疗 • 从研发成功到进入临床试验仅2年多/从 MHRA（英国药物和保健品管理局）批准 TGN1412进入临床试验到试验开始总共45天
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FDA推荐的药物安全起始剂量估计
1.NOAEL(no observed adverse effect level) ： 相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量 2.换算系数： 依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例 3.HED (human equivalent dose)：成人等效剂量的 1/10 4.MRSD(maximum recommended starting dose)： 临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量 5.SF(safety factor) 根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩 小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称 为安全系数。
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耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 试验组6名志愿者在药物注射后90分钟内都 出现严重的全身炎症反应 • 在输注药物12~16小时内出现多器官功能衰 竭和弥散性血管内凝血而全部被转入ICU • 在接受药物注射24小时内志愿者们出现意想 不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭 • 经抢救6名志愿者无1例死亡 • 反应最严重的Ryan Wilson,在ICU住院治疗3 个多月后,因药物不良反应导致脚趾和手指缺 血坏死而接受全部足趾切除术和3个手指部 分切除术 • 安慰剂组的2名志愿者没有出现任何不良反 应
人体耐受性试验
(tolerance trial)
人体药代动力学试验
(pharmacokinetics trial)
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Ⅰ期临床试验方案程序
1）单次给药耐受性试验（随机分组， 逐组进行，有主观或其它因素影响时 设安慰剂对照）； 2）单次给药药代动力学研究（设高、 中、低三个剂组，三向交叉拉丁方设 计，确定临床有效量和给药量，每组 均有三个剂量，每次均有三个剂量， 以排除仪器、个体差异）； 3）连续给药耐受性与药代动力学研究， 要求达稳态后再继续二天，一般连续 七至十天）。
最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；
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估计最大给药剂量须关注的问题
不宜从假想的II期临床试验
拟用的给药剂量来反推耐受 性试验设计的最大给药剂量
应注意选择相关的适应症作
参考
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终止试验标准的
可操作性
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终止试验的标准
在剂量递增过程中出现了下列不良 反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应 终止试验。 剂量递增过程中出现严重不良反应 （影响正常工作学习，生活等）
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确定起始剂量应注意的问题（2）
单次给药量可在一天之内
分次给予
注意体重、体表受剂量的估计
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确定最大耐受剂量的基本原则
同一药、同类药，或结构相近的药物的单
次最大剂量；
动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏
器出现可逆性变化的剂量的1/10；
动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2；
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健康受试者（3）
农民或民工
也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试 验是否有违赫尔辛基原则? 其地域和人群代表性问题?
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适应症患者受试者
当毒性较大应选择符合药物治疗指征
的患者作为对象；
耐受性在正常人与患者间差异较大时
宜选择符合药物治疗指征患者；
烧伤患者 某些高血压、心律失常、精神
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试验前
6. 试验用仪器设备的详细名称、型号、 目前状态、检验负责人； 7. 检查试验现场抢救措施、并呈良好状 态；
8. 检查试验样品、包装、规格、批号、 生产日期、保存条件及期限、并指定专 人管理；
9. 绘制试验流程图；
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试验前
10. 筛选试验： 1）询问过去史和现在史，近期是否参加过 新药研究的志愿者与用药史； 2）是否有烟酒嗜好和量； 3）体检：身高、体重、主要体征、呼吸、 心率、血压、体温； 4）血尿常规； 5）血生化； 6）特殊检查； 7）签署知情同意书。
• 将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从 最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD
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确定起始剂量应注意的问题（1）
最合适的动物种属不一定是
最敏感动物，应选择与评价 人类危险度最相关的动物。
注意选择相关的适应症参考
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耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• 实例：Cytokine Storm in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal Antibody TGN1412 （抗CD28人源化 单克隆抗体-TGN1412 I 期临床试验灾 难性意外）
新药 I 期临床 耐受性试验
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新药临床试验的分期
1. 新药临床试验是一个设计严谨、试验步
骤明确的过程；
2. 早期小样本量研究的信息，用于支持规
模更大、目的性更强的后续研究；
3. 新药临床试验分为 4 个阶段，即Ⅰ、Ⅱ、
Ⅲ、Ⅳ期临床试验；
4. 各期临床试验的目的和试验设计是不相
同的。
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Ⅰ期临床试验设计与实施
1.试验总结交申办单位和研究单位各 保存一份； 2.总结报告由申办单位报送药审中心； 3.准备参加审评，并回答药审委员的 提问； 4.根据需要作必要的修改。
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人体耐受性试验研究目的
首次观察人体对新药的耐受程度；
不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系
得到人体对新药耐受的剂量范围；
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健康志愿者耐受性试验 步骤和方法
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试验前
1. 获取药品监督管理局同意进行试验的批文； 2. 获得药品检验合格证； 3. 获得临床前或/和临床研究的各种资料，并详 细阅读分析研究； 4. 在上述基础上制定耐受性试验方案；
5. 向所属单位伦理委员会提出申请，填写申请 表，上报资料包括：申请表、药品监督管理局 批文、药品检验合格证、试验方案、志愿者记 录表、知情情意书；
为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参
考的给药剂量范围。
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内容提要
一 二 三 四 五 六 七 如何选择受试者 起始剂量如何确定 最大耐受剂量的估计 终止试验标准的可操作性 剂量递增的设计 耐受性和药动学试验的先后顺序 耐受性试验的结果分析
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耐受性试验中的关注要点
如何选择受试者
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健康受试者（1）
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试验中
7. 服药后24小时、48小时、72小时、复查全部 指标；
8. 服药当天只能吃标准早、中、晚餐，不另加 其它食物和饮料； 9. 试验期间禁烟酒；
10. 所有结果，研究者要立即检查核对填表；
11. 所有临床研究工作，严格遵守GCP，根据方 案进行，并接受申办者或药政当局的检查和监 督。
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试验后
科的患者 在正常人试验的基础上实施
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受试者例数（1）
按照法规，试验的最低受试者例数要
求20-30例；
试验例数往往是预先难以确定的，仅
满足法规要求是不够的，应根据临床 试验实际情况进行调整。一个严谨而 周密的试验结束时的最终例数往往超 过30例。
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受试者例数（2）
原则是在尽可能少的受试者中尽快的
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耐受性试验中动物与人差异所致SAE的实例
• ESG根据调查结果并广泛征询了专家 意见后提出22条关于如何改善首次用 于人体药物的 I 期临床试验安全性建 议：
• 主要关注如何计算首次应用的药物剂量、如 何给药; • 不同研究组织和医药公司应共享有关药物临 床试验不良反应(特别是未发表的)、失败的 药物试验等资料; • 特殊药物, 例如作用于人体生理过程的生物 药物, 在进行研究之前应征求独立专家的意 见等。
取其起始量1/4作为起始剂量；
同类药物临床治疗量的1/10。
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由动物试验结果估算
改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 两种动物长毒的有毒量的1/60 以其中最低者为起始剂量，是目前常用 的方案 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌 药)： 小鼠急毒LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30 变化幅度太大，难取合适的值
发现不良反应出现的剂量；
从最小剂量到最大剂量之间设若干
（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着 剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增， 接近治疗量时，每组可增至6-8人。
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起始剂量如何确定
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参考临床应用资料
有同样药物临床耐受性试验参考
（国外文献），取其起始量1/2作为起始
剂量；
有同类药物临床耐受性试验参考，