γ,δ-不饱和肟酯的环化_官能团化反应研究

摘要
本文主要研究了过渡金属促进的γ,δ-不饱和肟酯的自由基环化/官能团化反应。

主要包括：1) 铜促进的γ,δ-不饱和肟酯的亚胺磺酰化反应；2) CuCN促进的γ,δ-不饱和肟酯的亚胺氰基化反应；3) CuSCN促进的γ,δ-不饱和肟酯的亚胺硫氰基化反应。

在第二章中，我们利用Cu(OAc)2的促进作用，实现了γ,δ-不饱和肟酯与亚磺酸钠的自由基环化过程。

此反应具有广泛的底物适应性，在温和条件下简单、高效地合成出了一系列磺酰基官能团化的吡咯啉衍生物。

此外，控制实验表明反应过程主要涉及到亚胺基自由基和碳自由基中间体。

在第三章中，我们分别实现了CuX (X = CN. SCN) 促进的γ,δ-不饱和肟酯的亚胺氰化和亚胺硫氰化反应。

利用这个反应策略，多种氰基或硫氰基官能团化的吡咯啉衍生物可以高效的合成出来。

机理研究表明反应为自由基环化过程。

此外，我们还对各种产物进行了合成转化，表明合成出的产物具有一定的应用潜力。

关键词：γ,δ-不饱和肟酯；自由基环化；亚胺官能团化；吡咯啉。

ABSTRACT
This paper focus on transition-metal-promoted radical cyclization/functionalization of γ,δ-unsaturated oxime esters. Mainly include: 1) copper-promoted imino-sulfonylation of γ,δ-unsaturated oxime esters; 2) CuCN promoted imino-cyanogenation of γ,δ-unsaturated oxime esters; 3) CuSCN promoted imino-thiocyanation of γ,δ-unsaturated oxime esters.
In the second chapter, we demonstrated a copper-promoted imino-sulfonylation of γ,δ-unsaturated oxime esters with sodium sulfinates. The reaction displays a broad scope. A variety of sulfonyl‑containing pyrrolines were obtained under mild conditions. Moreover, control experiments indicated the likeliness of iminyl and carbon-centered radical intermediates to be involved.
In the third chapter, we realized a CuX (X = CN, SCN) promoted imino-cyanogenation and imino-thiocyanation of γ,δ-unsaturated oxime esters, respectively. By using this protocol, various of cyano- and thiocyano‑containing pyrrolines were synthesized efficiently. The radical cyclization process was involved in these transformations base on mechanism investigations. In addition, to demonstrate the synthetic potential of our prepared functionalized pyrrolines, the various functional groups were exploited in synthetically useful transformations.
Key words:γ,δ-unsaturated oxime esters; radical cyclization; imino-functionalization; pyrrolines.
目录
第一章γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂文献综述 (1)
1.1 肟及肟酯类化合物 (1)
1.2 γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂 (2)
1.2.1 Cu (I) 催化的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂 (2)
1.2.2 Ni (I) 催化的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂 (7)
1.2.3 Fe (II) 催化的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂 (8)
1.2.4 Pd (0) 催化的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂 (10)
1.2.5 Ag (I) 促进的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂 (14)
1.2.6 光诱导的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂 (15)
1.3 选题依据 (17)
第二章γ,δ-不饱和肟酯合成磺酰基官能团化的吡咯啉 (19)
2.1 结果与讨论 (19)
2.1.1 γ,δ-不饱和肟酯与亚磺酸钠反应条件的筛选 (19)
2.1.2 底物的拓展 (21)
2.1.3 反应机理的探究 (22)
2.2 实验部分及数据表征 (24)
2.2.1 实验仪器与试剂 (24)
2.2.2 γ,δ-不饱和肟酯的合成步骤 (24)
2.2.3 磺酰基官能团化吡咯啉的合成步骤 (27)
2.2.4 控制实验操作步骤 (28)
2.2.5 数据表征 (28)
2.3 小结 (42)
第三章γ,δ-不饱和肟酯合成氰基官能团化的吡咯啉和硫氰基官能团化的吡咯啉 (43)
3.1 结果与讨论 (43)
3.1.1 底物的拓展 (43)
3.1.2 反应机理的探究 (45)
3.1.3 产物的衍生化 (46)
3.2 实验部分及数据表征 (47)
3.2.1 实验仪器与试剂 (47)
3.2.2 氰基官能团化吡咯啉的合成步骤 (47)
3.2.3 硫氰基官能团化吡咯啉的合成步骤 (47)
3.2.4 控制实验操作步骤 (47)
3.2.5 产物的衍生化步骤 (48)
3.2.6 数据表征 (48)
3.3 小结 (60)
参考文献 (61)
硕士期间发表文章 (64)
致谢 (65)
第一章γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂文献综述
1.1 肟及肟酯类化合物
肟及其衍生物是一类有着重要应用价值的化合物，它可以用于醛酮的保护、脱保护、Beckmann重排等有机合成领域。

肟类化合物制备方法简单，可以由醛酮的羟胺化制备，然后可以进一步酯化，得到含有N-O键的肟酯类化合物。

其中γ,δ-不饱和肟酯可以发生N-O键的断裂进而形成C-N键，实现向吡咯啉类化合物的转化。

而吡咯啉类化合物在有机合成中是一类重要的中间体，生物碱、类固醇以及亚铁血红素中均含有此结构单元。

一些具有药用价值的抑制剂，如蛋白酶抑制剂十字孢碱1.1、香叶烯基转移酶抑制剂1.2[1-3]可以从含有吡咯啉结构的中间体制备而来(图1-1)。

因此，利用简单易得的γ,δ-不饱和肟酯快速构建吡咯啉类化合物，已经变得越来越重要。

图1-1 蛋白酶抑制剂十字孢碱、香叶烯基转移酶抑制剂由γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂可以实现到吡咯啉类化合物的转化。

其中，N-O键断裂的方式主要有两种，一是在Cu (I)、Ni (I)、Fe (II) 和Ag (I) 等过渡
金属催化作用下，或者在Pd (0) 和富电子配体的作用下，以及光照等其它条件
下容易引发γ,δ-不饱和肟酯的N-O键均裂，产生具有高反应活性的亚胺基自由基。

亚胺基自由基可以与γ,δ-不饱和肟酯内的烯烃进行自由基加成，从而得到吡咯啉类的化合物[4-6]。

二是γ,δ-不饱和肟酯在Pd (0) 和贫电子配体的作用下，Pd (0) 和
N-O键发生氧化加成，生成Pd (II) 中间体，随后烯烃插入到N-Pd (II) 键中，最后通过β-H消除实现吡咯啉类化合物的合成。

下面我们通过一些例子简单介绍一下γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂方法。

1.2 γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂
1.2.1 Cu (I) 催化的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂
Narasaka课题组于2002年利用Cu (I) 催化，实现了γ,δ-不饱和肟酯1.3的亚胺氢化、卤化以及硫代苯基化反应[7] (图1-2)。

与该课题组1999年的工作相比[8]，避免了加入过量的氢化钠和3,4-亚甲基二氧苯酚，发展了Cu (I) 催化N-O键均裂的方法(图1-4)。

机理实验表明，γ,δ-不饱和肟酯1.3从Cu (I) 物种得到一个电子，生成自由基中间体A。

随后，A的N-O键均裂，消去碳酸甲酯铜盐，最后环化得到产物1.4 (图1-3)。

图1-2 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺氢化、卤化、硫代苯基化
图1-3 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺卤化可能的反应机理
图1-4 氢化钠和3,4-亚甲基二氧苯酚促进的N-O键均裂2014年，Bower课题组利用Cu (I) 催化，实现了γ,δ-不饱和肟酯1.7的亚胺烯基化[9](图1-5)。

与在后面章节讲到的该课题组Pd (0) 催化相比，本次反应利用更加经济的Cu (I) 实现了γ,δ-不饱和肟酯的aza-Heck类型的反应；对于涉及到的1,2-二烯烃γ,δ-不饱和肟酯，可以得到选择性单一的产物。

另外，本次反应利用了廉价易得的γ,δ-不饱和新戊酰氧肟酯代替γ,δ-不饱和五氟苯甲酰氧肟酯。

图1-5 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺烯基化
2018年，Zhu课题组利用易得的AgSCF3作为SCF3源，实现了Cu (I) 催化的γ,δ-不饱和肟酯1.9的亚胺三氟甲硫基化[10](图1-6)，并且适用于克级规模的合成。

机理研究表明，最初，Cu (I) 物种和AgSCF3之间发生复分解生成CuSCF3，促使γ,δ-不饱和肟酯1.9的N-O键均裂，形成亚胺基自由基中间体A和Cu (II) SCF3。

随后，A经过5-exo-trig的插入得到C自由基中间体B，B被Cu (II) SCF3捕获生成Cu (III) 中间体C。

最后，C还原消除得到产物 1.10 (路径I)。

但是，不能排除另外一种途径，即C自由基中间体B被Cu (II) SCF3氧化生成碳正离子D，随后D被SCF3负离子进攻生成产物1.10 (路径II) (图1-7)。

图1-6 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺三氟甲硫基化
图1-7 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺三氟甲硫基化可能的反应机理2019年，Wang课题组利用Cu (I) 催化，实现了γ,δ-不饱和肟酯1.11的亚胺胺化[11]。

该反应以γ,δ-不饱和肟酯1.11和未保护的胺类化合物1.12为原料，合成了胺取代的吡咯啉1.13。

首先，γ,δ-不饱和肟酯1.11在Cu (I) 物种作用下产生亚胺基自由基，随后亚胺基自由基和分子内双键发生自由基加成，形成五元环，得到C自由基中间体，C自由基中间体和Cu (II) 物种结合形成Cu (III) 物种，然后Cu (III) 物种与胺1.12配体交换得到Cu (III) 中间体IV。

最后，IV还原消除得到产物1.13 (图1-9)。

图1-8 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺胺化
图1-9 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺胺化可能的反应机理2019年，Chen和Zhu课题组利用Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯1.14的N-O 键均裂，产生亚胺基自由基，实现了γ,δ-不饱和肟酯的亚胺卤化[12] (图1-10)。

而2015年Tong课题组利用Pd (0) 和贫电子膦配体，同样实现了γ,δ-不饱和肟酯的亚胺卤化[13]，该反应是经历了C-Pd (II)-X (X = I, Br, Cl) 的还原消除，得到卤素官能团化的吡咯啉(图1-12)。

两项工作相比较，前者使用了廉价易得的醋酸铜作催化剂，反应简单、高效，条件更加温和。

图1-10 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺卤化
图1-11 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺卤化可能的反应机理
图1-12 Pd (0) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺卤化
基于Cu (I) 催化的γ,δ-不饱和肟酯的亚胺卤化中离去基团(OBz) 的浪费，随后Chen和Zhu课题组在先前工作的基础上，报道了Cu (I) 催化的γ,δ-不饱和肟酯1.18的亚胺酯基化反应，原子利用率高，快速、高效地合成了酯基官能团
化的吡咯啉1.19[14]，底物适应性广泛(图1-13)。

图1-13 Cu (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺酯基化
1.2.2 Ni (I) 催化的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂
2017年，Selander课题组利用Ni (I) 催化，实现了γ,δ-不饱和肟酯1.20与简单易得的硼酸1.21之间的反应[15] (图1-14)。

这是第一个Ni (I) 催化的涉及到γ,δ-不饱和肟酯产生N自由基的反应。

镍与钯相比，具有能量较高的空的d轨道，可以避免β-H消除步骤。

图1-14 Ni (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯与硼酸的反应
2018年，Wang课题组利用Ni (I) 催化，实现了γ,δ-不饱和肟酯1.23的亚胺酰化。

其中，以酰氯或酸酐作为羰基来源，避免了使用CO，反应安全，增强了可行性；另外，体系中不需要外加强碱，条件温和；还以简单易得的Zn作还原剂[16](图1-15)。

机理实验表明，首先，通过Zn的还原得到Ni (I)-Ln络合物I，然后I与γ,δ-不饱和肟酯N-O键氧化加成得到Ni (III) 中间体II，Zn还原II，得到Ni (I) 中间体III。

随后，酰氯或酸酐与III相互作用，得到Ni (III) 中间体IV，然后环化得到中间体V，最后还原消除，得到产物1.25 (图1-16)。

图1-15 Ni (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺酰化
图1-16 Ni (I) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺酰化可能的反应机理
1.2.3 Fe (II) 催化的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂
2017年，Ohe课题组利用Fe (II) 催化，实现了γ,δ-不饱和肟酯1.26的亚烷基化[17]。

反应体系不限于杂芳烃，还可以适用于富电子和贫电子的芳烃。

机理研究表明，首先，Fe (II) 促使γ,δ-不饱和肟酯的N-O键均裂，得到N自由基中间体B，B进行5-exo-trig的插入得到C自由基中间体C，当C的R’ = H时，C 与芳烃加成得到芳基自由基中间体D，D去质子化形成芳烃自由基阴离子E，最后E失去电子得到产物1.27；但是当自由基中间体C有一个叔碳中心时(R’ = R’= Me), C被氧化得到稳定阳离子中间体F，F去质子化会得到去质子化产物(图1-18)。

图1-17 Fe (II)催化γ,δ-不饱和肟酯的亚烷基化
图1-18 Fe (II) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚烷基化可能的反应机理
1.2.4 Pd (0) 催化的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂
2012年，Bower课题组报道了Pd (0) 催化的γ,δ-不饱和肟酯 1.30的Narasaka–Heck类型反应[18]。

在Pd (0) 的催化下，γ,δ-不饱和肟酯的N-O键首先和Pd (0) 发生氧化加成得到Pd (II) 中间体，随后双键插入到N-Pd (II) 键中，得到一个中间体，最后中间体通过β-H消除得到产物。

反应中使用缺电子膦配体P(3,5-(CF3)2C6H3)3，实现了涉及环烯烃γ,δ-不饱和肟酯的5-exo插入过程，得到了手性氢化吲哚1.31。

该配体的使用也增强了亚胺-Pd (II) 中间体的稳定性，使亚胺部分有更强的给电子效应；此外，更加稳定的亚胺-Pd (II) 中间体抑制了酮的水解反应(图1-19)。

图1-19 Pd (0) 催化γ,δ-不饱和肟酯的环化反应
2013年，Bower课题组在上一项工作的基础上，利用Pd (0) 催化，完成了具有1,1-二取代烯烃γ,δ-不饱和肟酯的5-exo插入过程，实现了α,α-二取代烯烃官能团化吡咯啉的不对称合成[19]。

证明了不对称Narasaka–Heck类型反应的可能性。

此外，利用手性配体L，实现了具有一定e.e.值的烯烃官能团化吡咯啉1.27的合成(图1-20)。

图1-20 Pd (0) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺烯基化
2013年，Bower课题组基于以上工作的研究，再次利用Pd (0) 催化，由具有1,2-二取代烯烃γ,δ-不饱和肟酯实现了烯烃官能团化吡咯啉的选择性合成[20] (图1-21)。

在C-H b不是苄基的情况下，可以以良好的选择性得到烯烃官能团化吡咯啉。

膦配体P(3,5-(CF3)2C6H3)3在空间上的相互作用可以进行选择性β-H消除，这对烯烃官能团化吡咯啉的形成具有重要作用。

图1-21 Pd (0) 催化γ,δ-不饱和肟酯的亚胺烯基化
2015年，Bower课题组在先前工作的研究基础上，发现通过选择不同电性的膦配体，可以影响Pd (0) 催化γ,δ-不饱和肟酯1.40的亚胺官能团化的机理[21]。

当选择贫电子膦配体时，如P(3,5-(CF3)2C6H3)3，反应经过氧化加成，得到亚胺-Pd (II) 中间体，最后β-H消除得到产物1.42；但是当使用富电子膦配体时，如P(t-Bu)3，γ,δ-不饱和肟酯的N-O键均裂，产生亚胺基自由基，最后环化得到产物1.41(图1-22)。

图1-22 不同电性膦配体对γ,δ-不饱和肟酯的亚胺烯基化机理的调控2017年，Zhu课题组利用Pd (0) 催化，实现了γ,δ-不饱和肟酯1.43与噁二
唑类化合物1.44的反应。

反应过程中通过手性配体的诱导，构建出一个立体中心，以良好的收率和高对映选择性得到了噁二唑取代的吡咯啉[22](图1-23)。

反应中，γ,δ-不饱和肟酯和Pd (0) 氧化加成得到中间体A，A中双键插入到N-Pd (II) 键之间，然后进行分子内顺式亚胺钯化，得到具有手性立体中心的B，随后，Cs2CO3对噁二唑类化合物脱氢生成噁二唑阴离子，该阴离子在与B进行交换后，得到C。

最后C还原消除，得到产物1.45 (图1-24)。

图1-23 Pd (0) 催化γ,δ-不饱和肟酯与噁二唑类化合物的反应
图1-24 Pd (0) 催化γ,δ-不饱和肟酯与噁二唑类化合物的反应可能的反应机理
2019年，Liang课题组报道了Pd (0) 催化的γ,δ-不饱和肟酯1.46的亚胺氟代芳烃化[23]。

反应在Pd(0) 的催化下，γ,δ-不饱和肟酯的N-O键首先和Pd(0) 发生氧化加成得到Pd (II) 中间体A，随后双键插入到N-Pd (II) 键中，得到一个中间体B，中间体B经过脱羧得到中间体C，最后中间体C通过还原消除得到氟代芳烃官能团化的吡咯啉(图1-25)。

该反应充分利用了离去基团C6F5COO，其脱羧之后用作C6F5基来源，避免了外加氟代芳烃试剂，提高了原子利用率。

图1-25 Pd (0) 催化γ,δ-不饱和肟酯的氟代芳烃化
1.2.5 Ag (I) 促进的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂
2019年，Chen和Zhu课题组通过AgNO3促进的γ,δ-不饱和肟酯1.48和1.49的反应，在温和条件下，简单、高效地实现了膦酸官能团化的吡咯啉或咪唑啉1.50的合成，并具有良好的产率[24]。

重要的是，1.48可以是各种取代基取代的的γ,δ-不饱和肟酯，而1.49不仅可以是磷酸酯类化合物，还可以是各种取代基的二苯基氧膦，实现了膦酯和氧膦的兼容(图1-26)。

机理研究表明，最初，在AgNO3的参与下，引发了膦酰基自由基中间体和亚胺基自由基中间体A。

然后A进行5-exo-trig的插入，得到C自由基中间体B。

最后，B与膦酰基自由基偶联得到产物1.50 (图1-27)。

图1-26 Ag (I) 促进的γ,δ-不饱和肟酯的亚胺磷酸化
图
1.2.6 光诱导的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂
除了过渡金属催化的γ,δ-不饱和肟酯的N-O键断裂，化学家们还发展了光诱导的N-O键断裂方法。

2016年，Loh课题组报道了一种光诱导下，γ,δ-不饱和肟酯和烯醇硅醚的反应[25]。

反应中以fac-[Ir-(ppy)3]作为光催化剂，促进γ,δ-不饱和肟酯产生亚胺基自由基II，随后经过5-exo-trig的插入得到中间体III，中间体III 和烯醇硅醚的双键自由基加成得到V，最后经过单电子转移得到产物(图1-29)。

需要注意的是，反应中存在着III与氢结合得到产物VII这一过程。

图1-28 光诱导γ,δ-不饱和肟酯与烯醇硅醚的反应
图1-29 光诱导γ,δ-不饱和肟酯与烯醇硅醚的反应可能的反应机理2017年，Loh课题组以之前的报道为基础，实现了可见光诱导的γ,δ-不饱和肟酯1.54的亚胺氢化[26] (图1-30)。

其中，DMPU 1.55既作为体系的溶剂，又作为氢供体(路径1)。

此外，作者进行以TEMPO为自由基捕获试剂的自由基捕获实验，证明了反应过程涉及亚胺基自由基(路径2)。

图1-30 光诱导γ,δ-不饱和肟酯的亚胺氢化
图1-31 光诱导γ,δ-不饱和肟酯的亚胺氢化可能的反应机理
1.3选题依据
杂环体系在药物研发、生命科学、材料工程以及日常生活中都有着不可或缺的作用。

在众多天然产物和药物分子结构中，五元氮杂环是一类非常重要的基本结构单元，其中对于官能团化吡咯啉的研究将丰富五元氮杂环化合物的合成方法。

综上所述，鉴于吡咯啉结构的重要性以及我们课题组长期以来对利用γ,δ-不饱和肟酯的环化实现官能团化吡咯啉合成的兴趣，我们希望通过廉价金属的参与，利用γ,δ-不饱和肟酯的N-O键均裂，产生亚胺基自由基，简单、高效地合成吡咯啉类化合物。

砜是一类重要的化合物，在材料、药物和具有生物活性的天然产物中得到广泛应用[27]，它可以经历各种类型的转变，如Julia olefination和Ramberg-Bäcklund reaction[28]。

因此，利用γ,δ-不饱和肟酯的环化/官能团化反应将磺酰基引入到吡咯啉中变得格外重要。

此外，具有氰基和硫氰基官能团的杂环具有抗菌等重要的药理活性[29,30]。

因此我们对于由γ,δ-不饱和肟酯来实现磺酰基、氰基以及硫氰基取代的吡咯啉的合成产生了浓厚的兴趣，它们的合成可以提供直接得到一系列含有重要价值官能团取代的(-SO2R，-CN，-SCN) 吡咯啉的方法，而用传统方法
合成这三种官能团化的吡咯啉是比较困难的。

第二章γ,δ-不饱和肟酯合成磺酰基官能团化的吡咯啉
在药物分子的结构设计中，磺酰基一直以来都是一类有着重要应用价值的官能团。

磺酰基具有优良的生物活性和独特的物理化学性质，因此高效地将磺酰基引入到吡咯啉中显得尤为重要。

我们尝试利用γ,δ-不饱和肟酯和苯亚磺酸钠在过渡金属铜的促进下，来探究环化/官能团化反应的可能性(图2-1)。

图2-1合成磺酰基官能团化的吡咯啉
2.1 结果与讨论
2.1.1 γ,δ-不饱和肟酯与亚磺酸钠反应条件的筛选
最初，我们以γ,δ-不饱和肟酯2.1a和对甲苯亚磺酸钠(2.2a，2.0 equiv)为原料，加入Cu(OAc)2 (2.0 equiv)，DCE (2 mL) 作溶剂，90 o C下反应2 h，成功地以35%的收率得到了磺酰基官能团化的吡咯啉2.3aa (表2-1, Entry 1)。

随后，我们在此基础上对反应条件进行优化(表2-1)。

当以THF作溶剂时，以28%的收率得到了2.3aa (Entry 2)；溶剂为Toluene、CCl4或者1,4-Dioxane时，没有得到良好的结果，2.3aa的产率明显降低(Entries 3-5)；而当我们使用MeCN作溶剂时，发现产率有了大幅提高，以73%的收率得到了2.3aa (Entry 6)；将MeCN 换为PrCN时，产率明显降低(Entry 7)。

接下来，我们对铜盐进行筛选。

体系中铜盐为Cu(OTf)2 (2.0 equiv)，溶剂为MeCN，90 o C下反应2 h，仅仅以11%的收率得到了2.3aa (Entry 8)，CuCl (2.0 equiv) 作铜盐时，没有产物生成(Entry 9)；CuSO4 (2.0 equiv)、Cu2O (2.0 equiv)、CuCN (2.0 equiv) 作铜盐时，反应仅以25%-32%的低产率得到2.3aa (Entries 10-12)。

故我们确定铜盐为Cu(OAc)2 (2.0 equiv)，溶剂为MeCN。

此时，鉴于Cu(OAc)2的用量为2.0当量，我们尝试探究Cu(OAc)2的量对于反应效果的影响。

将Cu(OAc)2的量降低至1.0当量时，产率几乎没有变化，为
72% (Entry 13)；继续降低至0.5当量时，产率由72%降低为49% (Entry 14)，所以使用 1.0当量的Cu(OAc)2可以以良好的收率得到磺酰基官能团化的吡咯啉2.3aa，同时避免了铜盐的浪费。

最后，将反应时间缩短至1 h，发现反应进行不完全，产率降为65% (Entry 15)。

综上所述，我们确定γ,δ-不饱和肟酯的亚胺基磺酰化反应最佳条件为：γ,δ-不饱和肟酯2.1 (1.0 equiv)，亚磺酸钠盐2.2 (2.0 equiv)，Cu(OAc)2 (1.0 equiv)，MeCN (2 mL)，90 o C下反应2 h。

表2-1 反应条件的筛选
Entry [Cu] (equiv) Solvent Time Yield
1 Cu(OAc)
2 (2.0) DCE 2 h 35%
2 Cu(OAc)2 (2.0) THF 2 h 28%
3 Cu(OAc)2 (2.0) Toluene 2 h trace
4 Cu(OAc)2 (2.0) CCl4 2 h ND
5 Cu(OAc)2 (2.0) 1,4-Dioxane 2 h 14%
6 Cu(OAc)2 (2.0) MeCN 2 h 73%
7 Cu(OAc)2 (2.0) PrCN 2 h 32%
8 Cu(OTf)2 (2.0) MeCN 2 h 11%
9 CuCl (2.0) MeCN 2 h ND
10 CuSO4 (2.0) MeCN 2 h 25%
11 Cu2O (2.0) MeCN 2 h 32%
12 CuCN (2.0) MeCN 2 h 29%
13 Cu(OAc)2 (1.0) MeCN 2 h 72%
14 Cu(OAc)2 (0.5) MeCN 2 h 49%
15 Cu(OAc)2 (1.0) MeCN 1 h 65%
0.2 mmol的2.1a，0.4 mmol的2.2a和0.2 mmol的铜盐溶解在2.0 mL溶剂中，氮气氛围90 o C下反应；ND：未反应。

2.1.2 底物的拓展
在确定了最佳反应条件之后，我们以各种不同的γ,δ-不饱和肟酯2.1和对甲苯亚磺酸钠2.2a来探究反应适用范围。

如表所示(表2-2)，在间位和对位具有不同电子性质芳基取代的γ,δ-不饱和肟酯在反应中表现良好，得到相应的磺酰基官能团化吡咯啉2.3aa-2.3fa，产率为45%-88%。

以亚胺基α位为环己基的2.1g 作为底物时，得到磺酰基官能团化吡咯啉2.3ga的产率为73%。

萘基取代的γ,δ-不饱和肟酯作底物时也有良好收率，得到2.3ha产率为71%。

在2.1i单取代烯烃的γ,δ-不饱和肟酯作底物的情况下，以75%的收率得到2.3ia。

另外，我们还尝试了以没有偕二甲基的γ,δ-不饱和肟酯2.3j作为底物时的反应，但是或许是由于缺乏有利于环化的Thorpe-Ingold效应[31]，体系中γ,δ-不饱和肟酯2.3j主要转化为γ,δ-不饱和酮，仅以22%的收率获得了磺酰基官能团化吡咯啉2.3ja。

表2-2 不同的γ,δ-不饱和肟酯和对甲苯亚磺酸钠的反应
0.2 mmol的2.1，0.4 mmol的2.2a和0.2 mmol的醋酸铜溶解在2.0 mL无水乙腈中，氮气氛围90 o C下反应2小时。

然后，我们以γ,δ-不饱和肟酯2.1a和各种不同的亚磺酸钠2.2来探究反应适
用范围。

如表所示(表2-3)，标准条件下，在邻位，间位和对位具有不同取代基的苯亚磺酸钠(包括甲基，甲氧基，氟，硝基，乙酰基和酯基) 分别作为底物时，反应效果很好，相应的磺酰基官能团化吡咯啉2.3ab-2.3aj以中等产率获得。

2.1a 与2-萘磺酸钠的反应也可得到产物2.3ak，产率为42%。

值得注意的是，我们还发现杂芳基亚磺酸钠也是合适的底物，其与2.1a反应以60%的产率得到磺酰基官能团化吡咯啉 2.3al。

令我们高兴的是，亚磺酸钠的范围也可以扩展到烷基亚磺酸钠，例如甲基亚磺酸钠，以45%的收率得到2.3am。

表2-3 γ,δ-不饱和肟酯和不同的亚磺酸钠的反应
0.2 mmol的2.1a，0.4 mmol的2.2和0.2 mmol的醋酸铜溶解在2.0 mL无水乙腈中，氮气氛围90 o C下反应2小时。

2.1.3 反应机理的探究
为了深入了解反应的机理，我们在体系中缺少Cu(OAc)2的情况下，进行γ,δ-不饱和肟酯2.1a和对甲基苯亚磺酸钠2.2a间的反应。

结果反应并没有得到磺酰基官能团化吡咯啉2.3aa，这表明铜盐在N-O键均裂形成亚胺基自由基的过程中起着重要的作用(图2-2)。

图2-2 空白实验
为了进一步确认亚胺基自由基的存在，我们进行了控制实验。

在最佳条件下向该反应的体系中加入4.0当量的TEMPO，结果并未检测到相应的磺酰基官能团化吡咯啉2.3aa生成，而自由基捕获产物2.4的收率是65%。

这清晰地表明TEMPO抑制了反应的进行，亚胺基自由基可能参与了反应过程(图2-3)。

图2-3 以TEMPO为自由基捕获剂的自由基捕获实验
此外，为了使反应机理更加清晰，我们又进行一个控制实验，以1,1-二苯乙烯(DPE) 作为自由基捕获试剂。

在原有的亚磺酸钠反应体系中加入2.0当量的DPE，结果以20%的收率得到磺酰基官能团化吡咯啉 2.3aa(图2-4)，通过ESI-HRMS测定粗反应混合体系，检测出磺酰基与自由基偶联产物，这表明磺酰基自由基可能参与了反应。

图2-4以DPE为自由基捕获剂的自由基捕获实验
基于上述三个控制实验，我们提出了γ,δ-不饱和肟酯的亚胺基磺酰化的可能机理。

首先，对甲苯亚磺酸钠被Cu (II) 物种氧化，生成磺酰基和Cu (I) 物种。

Cu (I) 物种促进γ,δ-不饱和肟酯的N-O键均裂，得到亚胺基自由基中间体A。

然后中间体A经过5-exo-trig的插入，形成C自由基中间体B。

随后，B被磺酰基自由基捕获，得到亚胺基磺酰化产物2.3aa (图2-5)。

图2-5 γ,δ-不饱和肟酯的亚胺基磺酰化可能的反应机理
2.2 实验部分及数据表征
2.2.1 实验仪器与试剂
实验操作部分均使用Schlenk技术及真空线装置。

1H NMR、13C NMR和19F NMR核磁测试所用仪器为Bruker 400 MHz核磁共振仪，所用溶剂为CDCl3。

1H NMR中的化学位移以CDCl3的化学位移δ = 7.26来定标，13C NMR中的化学位移以CDCl3的化学位移δ = 77.0来定标。

所有溶剂均从商业来源获得，并根据标准程序化程序除水。

通过使用(200-300目) 的硅胶，快速完成产物的纯化。

在Merck GF254硅胶板上进行薄层色谱(TLC) 监测，并通过UV光(254nm) 显现。

在Yanaco-241熔点仪上进行熔点测量。

高分辨质谱用VG ZAB-HS测定，离子源为ESI。

2.2.2 γ,δ-不饱和肟酯的合成步骤
在氮气下，向丙炔醇(1.0 equiv) 的无水THF溶液中加入CuI (0.2 equiv)。

将得到的悬浮液冷却至0 ℃。

由Mg和R1Br制备R1MgBr (2.5 equiv)，将其溶解在无水THF溶液中，在低于10 °C的温度下，滴加到上述悬浮液中。

反应缓慢升至室温过夜。

将反应再次冷却至0 ℃，然后用水处理，得到浅绿色悬浮液。

然后将其用EtOAc处理。

用1M盐酸处理后，形成绿色凝胶状沉淀，将其用EtOAc 充分萃取。

合并有机相，加入Na2SO4干燥。

除去溶剂后，残余物通过柱色谱法纯化，得到2.5[12] (图2-6)。

在0 ℃下，向2.5 (1.0 equiv) 的无水Et2O溶液中加入PBr3(1.0 equiv)，室温
搅拌7小时。

将反应冷却至0 ℃，向其中加入水。

萃取，有机相用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到2.6，其无需进一步纯化即可用于下一步[13] (图2-6)。

图2-6 烯丙基溴化物的制备
向圆底烧瓶中依次加入KOH (10.0 equiv)，甲苯(1 mL/mol)，苯乙酮(1.0 equiv) 和18-crown-6 (6 mg/mmol)，然后向其中缓慢滴加CH3I (0.5 mL/mol)，混合物加热至70 ℃反应24 h。

将反应冷却至室温，抽滤，滤液加硅胶旋干柱层析得到2.7[32] (图2-7)。

将2.7(1.0 equiv) 溶解在t BuOH (3.0 mL/mmol) 溶液中，加入KO t Bu (5.0 equiv)，室温搅拌5 min，然后滴加2.6 (1.5 equiv)，混合物加热至90 ℃反应16 h。

将反应冷却至室温，用EtOAc萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，加入Na2SO4干燥。

除去溶剂后，残余物通过柱色谱纯化，得到2.8[13](图2-7)。

向圆底烧瓶中加入2.8 (1.0 equiv)，溶于MeOH (4.0 mL/mmol) 中，然后加入H2NOH·HCl (2.5 equiv) 和NaOAc (2.5 equiv)，反应加热至80 ℃，通过TLC监测反应完成。

将反应冷却至室温，用EtOAc萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，加入Na2SO4干燥。

除去溶剂后，残余物通过柱色谱纯化，得到2.9[13](图2-7)。

将2.9 (1.0 equiv) 溶解在DCM (4 mL/mmol) 中，0 ℃下向其中滴加三乙胺(1.2 equiv) 和苯甲酰氯(1.2 equiv)，反应在室温下搅拌，通过TLC监测反应完成。

用DCM萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，加入Na2SO4干燥。

除去溶剂后，残余物通过柱色谱纯化，得到2.1[13](图2-7)。