拉米夫定的手性,质量和安全性

诸多因素均会影响药物的稳定性、药效和安全性
Genazzani AA and Pattarino F, Difficulties in the production of identical drug products from a pharmaceutical technology viewpoint. Drugs R D ,2008;9(2):65-72
0.18
右旋拉米夫定含量（mg）
0.16 0.14
0.12 国内某仿制品※
贺普丁
0.09 右旋拉米夫定含量
右旋拉米夫定含量 0.1
0.08 0.06 0.04 0.02 0
贺普丁
国内某仿制品
贺普丁
国内某仿制品
刁雨辉等.拉米夫定片质量比较研究和评价.药学与临床研究,2011,19(3):220-3
贺普丁：卓越的原研品质直接造福中国乙肝患者
贺普丁 右旋拉米夫定含量（mg） 1天 1月 0.009 0.270
拉米夫定仿制品 右旋拉米夫定含量（mg） 0.018 0.540
1年
3年
3.285
9.885
6.570
19.710

手性，药理差异的根源

拉米夫定的两种异构体

贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量
影响药品品质的因素
药物活性成分差异：活性成分纯度和杂质含量 药物制作工艺：最大限度减少杂质的含量 非技术相关因素：个体差异、种族差异等
生产过程全程科学管理是造就高品质的基础
每一批次的药物生产前，生产结束后，必须接受挑战试验 中间体、成品、包衣、包装经取样检查后，方可投入生产 每一步骤的制造工艺，须经验证后，方可投入生产
严格的环境监控，设备、物料、储存间等处温、湿度严格监控
层层内部质量把控
原料称重 混粉 压片
上/下冲 预压 主压
安全性高，耐受性良好
拉米夫定 长期安全性报道 孕妇使用报道 儿童使用报道 动物致癌性 乳酸酸中毒 严重CK升高 周围神经病变 潜在肾毒性 10年 + + 恩替卡韦 5年 + + 替比夫定 4年 + +与干扰素合 用 阿德福韦酯 5年 +
1. Fontana RJ.Hepatology 2009;49(5 Suppl):S 185-95. 2. Joans MM,et al. Journal of Viral Hepatitis,2008,15:20. nge CM,AASLD 2009 Abstract 217 4. Xu WM et al. JVH 2009(16):94-103.
总
结
GSK严格的内部生产质量标准和专利的生产工艺造就了 300万乙肝患者受益 10年无一例严重不良反应报道
谢
谢！

层层检验筛查
工艺验证 原料检验 取样检查 环境监控 挑战试验 ……
薄膜包衣 铝箔包装 ……
材料来自gsk苏州工厂
更严格的生产全过程验证，确保产品质量可溯源
欧美cGMP标准：检查方式规定的内容全面细致，关键环节重点突出， 对生产工艺过程一些关键环节的具体操作条件、方法以及生产验证 结果非常重视，确保产品质量可溯源。
去除拉米夫定右旋体是生产工艺的难点
右旋拉米夫定为拉米夫定（2‘,3’-双脱氧-3‘-硫代胞嘧啶）的对映异构体
拉米夫定右旋体
吴意红,等. HPLC测定拉米夫定中的右旋异构体.华西药学杂志.2009,24(1):80-81.
长期右旋拉米夫定的摄入会造成毒性累积
1天，1月，1年与3年贺普丁与国产拉米夫定右旋体摄入量
“ 反应停”的悲剧
1957年～1962年，“反应停” （沙利度胺）以消旋体上市， 用于治疗妊娠反应，结果造成数万名婴儿严重畸形。
O
O
镇静
N NR)-thalidomide (S)-thalidomide 1979年德国Bonn大学研究人员发现明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一个异构 体（S-异构体）引起的，而R-构型即使大剂量使用，也不会引起致畸作用。
侧重点 cGMP，即动态药品 生产管理规范 GMP •软件管理 •人员管理规范 •硬件的要求
标准 现阶段欧、美等国家 遵循的国际领先标准 我国目前遵循的生产 标准
单国旗，我国GMP与美国cGMP引发的思考. 安徽医药，2009；13（6）：691-692.
更严格的企业内控质量标准
药典：上市的药品必须达到的最基本的技术要求。 企业内控标准：常为在国家药品标准基础上建立的更为严格的质控标 准，这点在原研企业中更为突出。
王普善, 手性转换成功与失败的启示. 精细与专用化学品, 2004. 12(22): p. 1-5.

手性，药理差异的根源

拉米夫定的两种异构体

贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量
拉米夫定也存在两种异构体
拉米夫定（左旋体）
拉米夫定右旋体
有效成分
杂质
Chang, C.N., et al., Biochemical pharmacology of (+)- and (-)-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine as anti-hepatitis B virus agents. J Biol Chem, 1992. 267(31): p. 22414-20.
拉米夫定右旋体存在严重毒副作用
拉米夫定右旋体可抑制人线粒体DNA合成，引发周围神经病变。
右旋体
Chang, C.N., et al., Biochemical pharmacology of (+)- and (-)-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine as anti-hepatitis B virus agents. J Biol Chem, 1992. 267(31): p. 22414-20.
左旋拉米夫定主要发挥治疗作用
拉米夫定（左旋体）主要抑制HBV DNA多聚酶，基本不与人类DNA多聚 酶发生相互作用。
左旋体
Chang, C.N., et al., Biochemical pharmacology of (+)- and (-)-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine as anti-hepatitis B virus agents. J Biol Chem, 1992. 267(31): p. 22414-20.
6572诸多因素均会影响药物的稳定性药效和安全性生产过程全程科学管理是造就高品质的基础原料称重压片上下冲预压薄膜包衣铝箔包装层层内部质量把控工艺验证原料检验取样检查环境监控挑战试验层层检验筛查每一批次的药物生产前生产结束后必须接受挑战试验中间体成品包衣包装经取样检查后方可投入生产每一步骤的制造工艺须经验证后方可投入生产严格的环境监控设备物料储存间等处温湿度严格监控材料来自gsk苏州工厂更严格的生产全过程验证确保产品质量可溯源更严格的生产全过程验证确保产品质量可溯源欧美cgmp标准
拉米夫定的手性、质量和安全性
主要内容

手性，药理差异的根源

拉米夫定的两种异构体

贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量

手性，药理差异的根源

拉米夫定的两种异构体

贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量
手性
手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。 手性是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合， 该物体就称为手性物体。
市场上统一化学通用名药品存在着不同层次的药品质量标准， 不同药品质量标准生产的药品质量、安全性、疗效存在明显差异。
颜耀冬，等. 药品质量标准与药品质量评价相关性的探讨. 中国药房.2007,18（34）：2650-2652.
从原料到成品，追求全程卓越
GSK专利工艺：确保右旋体含量极低
0.2 0.18
看起来相似，但不能重叠
孪生兄弟, 大相径庭
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同
1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
5）两个对映体具有完全相同的生物活性
手性药物质量控制研究技术指导原则.2006