一种胶体果胶铋胶囊剂及其制备方法[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610359783.1
(22)申请日 2016.05.27
(71)申请人 郑州思辩科技有限公司
地址 450000 河南省郑州市经济技术开发
区航海东路1356号云鼎汇砂分园217
房
(72)发明人 闵玉涛　
(74)专利代理机构 郑州知己知识产权代理有限
公司 41132
代理人 季发军
(51)Int.Cl.
A61K 31/732(2006.01)
A61K 9/48(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
A61K 47/32(2006.01)
A61K 47/26(2006.01)A61K 47/14(2006.01)A61K 47/04(2006.01)A61P 1/04(2006.01)A61P 1/00(2006.01)A61P 7/04(2006.01)A61K 31/4164(2006.01)A61K 31/426(2006.01)A61K 31/4545(2006.01)A61K 31/341(2006.01)
(54)发明名称
一种胶体果胶铋胶囊剂及其制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种胶体果胶铋胶囊剂及其
制备方法，所述的胶体果胶铋胶囊剂包括以下重
量的原料制成：胶体果胶铋以铋计25-40g，抑酸
剂8-16g，填充剂22-46g，崩解剂25-43g和乳化剂
20-35g。

本发明通过以下步骤制备而成：首先将
胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在乙醇溶
液中混合均匀，得到混悬液；然后再制备抑酸剂
含药粉末；将含药粉末加入流化床中，采用流化
床底喷包衣法喷入上述混悬液包衣，干燥，筛分，
得到果胶铋微丸；将果胶铋微丸填充胶囊，制得
胶囊剂。

本发明胶体果胶铋胶囊剂不仅分散性
好，对胃粘膜有较强的吸附作用，
药效显著。

权利要求书1页 说明书7页CN 106038584 A 2016.10.26
C N 106038584
A
1.一种胶体果胶铋胶囊剂，其特征在于，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计25-40g，抑酸剂8-16g，填充剂22-46g，崩解剂25-43g和乳化剂20-35g。

2.根据权利要求1所述的胶体果胶铋胶囊剂，其特征在于，所述的抑酸剂为西咪替丁、法莫替丁、拉夫替丁、雷尼替丁或者尼扎替丁。

3.根据权利要求1所述的胶体果胶铋胶囊剂，其特征在于，所述的填充剂为微粉硅胶或者硅藻土。

4.根据权利要求1所述的胶体果胶铋胶囊剂，其特征在于，所述的崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中一种或几种。

5.根据权利要求1所述的胶体果胶铋胶囊剂，其特征在于，所述的乳化剂为蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钙和聚丙烯酸树脂Ⅳ中一种或几种。

6.一种权利要求1-5任一项所述的胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将所述重量的胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在350-500mL乙醇溶液中混合均匀，得到混悬液；
（2）将抑酸剂溶解于50-100mL乙醇溶液中，逐滴加入50-150mL碳酸氢钠溶液中，同时加入抑酸剂重量1-3倍的环糊精，50-70℃加热搅拌1-2h，冷冻干燥，粉碎，得到含药粉末；
（3）将步骤（2）含药粉末加入流化床中，采用流化床底喷包衣法喷入步骤（1）混悬液包衣，接着置于60-80℃干燥10-15h，筛分，得到果胶铋微丸；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

7.根据权利要求6所述的胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）或者（2）所述的乙醇溶液的体积浓度≥75%。

8.根据权利要求6所述的胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的碳酸氢钠溶液的浓度为0.1-0.5mol/L，pH值为8-10。

9.根据权利要求6所述的胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的含药粉末的粒径≤30μm。

10.根据权利要求6所述的胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的筛分的目数为40-80目。

权　利　要　求　书1/1页CN 106038584 A
一种胶体果胶铋胶囊剂及其制备方法
技术领域
[0001]本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种胶体果胶铋胶囊剂及其制备方法。

背景技术
[0002]胶体果胶铋是一种新型大分子铋剂，含果胶铋以铋（Bi）计算，为14-16%，分子量大，胶体果胶铋以生物大分子果胶酸取代了传统铋制剂中的中、小分子酸根，例如：碳酸根、硝酸根及枸橼酸根等，提高了胶体特性，粘膜保护作用更强，胶体果胶铋在酸性介质中所形成的溶胶特性比其他任何胶体铋剂都要好；胃镜下观察，胶体果胶铋凝胶更趋向于沉积在有溃疡和出血的粘膜表面，具有极好的选择粘附性。

目前国内上市的胶体果胶铋制剂有胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂、散剂等，主要用于胃及十二指肠溃疡，也可用于慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎和消化道出血的治疗。

然而，胶体果胶铋的粘性较大，在水中会成团，需剧烈搅拌才能分散开，因此，其在胃中往往不能迅速地达到较好的膨胀分散，不能完全覆盖到溃疡面，降低了本品的疗效。

另外，胶体果胶铋在一些患者胃中形成的粘膜强度不够，容易被破坏，也是本品疗效不够的原因之一。

[0003]中国专利CN103142526B公开了一种包含胶体果胶铋包合物的滴丸，滴丸的处方按重量计为：胶体果胶铋包合物4 g，聚乙二醇6000 6g，硬脂酸4g，磷酸氢二钾和磷酸二氢钾0.2 g，液体石蜡适量，其中胶体果胶铋包合物中胶体果胶铋与羟丙基β-环糊精重量比为2: 3。

该专利滴丸虽然提高了药物的稳定性，但是滴丸的分散性比较差。

[0004]中国专利CN1003400295C公开了一种用于治疗消化性溃疡幽门螺杆菌感染的药物组合物包含胶体果胶铋、抗生素和抗菌剂，它是将抗生素和抗菌剂微丸丸芯分别包衣后与胶体果胶秘及医学上可接受的量的赋形剂，混合均匀制备而成。

本发明的口服复方胶体果胶秘制剂服用后，胶体果胶秘可在胃中形成一层膜以保护胃粘膜，而肠溶四环素不会与胶体果胶秘在胃中形成鳌合物，提高了疗效，降低毒副作用。

本发明的口服复方胶体果胶秘制剂中的抗菌药物的剂量为传统胶体果胶秘三联疗法中的抗菌药物的1/2，即可达到或好于传统胶体果胶秘三联疗法的疗效。

但是，该专利胶体果胶铋在胃中往往不能较好的膨胀分散，不能完全覆盖到溃疡面。

[0005]中国专利CN100477999C公开了一种胶体果胶铋分散片，该胶体果胶链分散片的成分及含量重量配比（mg）如下：胶体果胶秘以秘计为25-100；填充剂
60-400；崩解剂42-280；助流剂1-6；润滑剂0.25-5；填充剂可选自乳糖、白糊精、可压性淀粉或/和淀粉。

崩解剂可选自交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、交联梭甲基淀粉钠、低取代轻丙基纤维素、竣甲基淀粉钠;助流剂可选自微粉硅胶；润滑剂可选自硬脂酸镁、或/和滑石粉。

虽然该专利提供的胶体果胶秘分散片按药典的方法检测其分散性均符合药典要求，分散性仍然较差，但是，该专利采用了大量的填充剂、崩解剂，从而使胶体果胶铋的粘附性大大降低，不利于胶体果胶铋覆盖在胃粘膜的表面，疗效差。

[0006]中国专利CN104147041A公开了一种含胶体果胶铋的分散制剂及其制备方法，及其制备方法，以每1g为制剂单位，每制剂单位中含有的胶体果胶秘或含胶体果胶秘的药物以
胶体果胶秘计为44.0-900.0mg，并含有1.0-500mg促渗剂，2.0-312.5mg酸源致孔剂，2.0-250.0mg碱源致孔剂，1.0-400.0mg崩解剂。

但是，该专利制备方法复杂，辅料用量比较大，致使药物不能较好的吸附在胃粘膜的表面，而且致孔剂、崩解剂吸湿性较强，存储过程中分散均匀性较差。

发明内容
[0007]为克服上述缺陷，本发明的目的在于提供一种胶体果胶铋胶囊剂，不仅分散性好，对胃粘膜有较强的吸附作用。

[0008]本发明的另一目的还在于提供一种胶体果胶铋胶囊剂的制备方法。

[0009]为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计25-40g，抑酸剂8-16g，填充剂22-46g，崩解剂25-43g和乳化剂20-35g。

[0010]优选地，所述的抑酸剂为西咪替丁、法莫替丁、拉夫替丁、雷尼替丁或者尼扎替丁。

[0011]优选地，所述的填充剂为微粉硅胶或者硅藻土。

[0012]优选地，所述的崩解剂为微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮中一种或几种。

[0013]优选地，所述的乳化剂为蔗糖硬脂酸酯、硬脂酰乳酸钙和聚丙烯酸树脂Ⅳ中一种或几种。

[0014]一种上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将所述重量的胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在350-500mL乙醇溶液中混合均匀，得到混悬液；
（2）将抑酸剂溶解于50-100mL乙醇溶液中，逐滴加入50-150mL碳酸氢钠溶液中，同时加入抑酸剂重量1-3倍的环糊精，50-70℃加热搅拌1-2h，冷冻干燥，粉碎，得到含药粉末；
（3）将步骤（2）含药粉末加入流化床中，采用流化床底喷包衣法喷入步骤（1）混悬液包衣，接着置于60-80℃干燥10-15h，筛分，得到果胶铋微丸；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

[0015]优选地，步骤（1）或者（2）所述的乙醇溶液的体积浓度≥75%。

[0016]优选地，步骤（2）所述的碳酸氢钠溶液的浓度为0.1-0.5mol/L，pH值为8-10。

[0017]优选地，步骤（2）所述的含药粉末的粒径≤30μm。

[0018]优选地，步骤（3）所述的筛分的目数为40-80目。

[0019]本发明的积极有益效果：
1. 本发明采用胶体果胶铋与抑酸剂合用，抑酸剂分散性好，抑制了胃酸的分泌，加强了胶体果胶铋对胃粘膜的保护作用。

[0020] 2. 本发明胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在乙醇溶液中混合均匀，所述崩解剂、乳化剂均为疏水性原料，降低了果胶铋的吸湿性，从而避免了果胶铋在水中的团结现象，有利于胶体果胶铋的分散；而且所用填充剂具有孔状结构，胶体果胶铋很好的吸附在填充剂中，进一步增加了胶体果胶铋在胃中的分散性；乳化剂不溶于水但在胃酸中溶解，并具有较强的粘性，有利于胶体果胶铋微丸均匀吸附在胃粘膜表面，乳化剂溶于胃酸后胶体果胶铋迅速的释放出来，吸附在胃粘膜表面，使胶体果胶铋与胃粘膜粘附牢固，充分发挥胶体
果胶铋的作用，同时随着乳化剂的溶解和胶体果胶铋的吸附，抑酸剂进一步从胶体果胶铋中暴漏出来，抑制胃酸的分泌，加快了药物的药效。

具体实施方式
[0021]下面结合一些具体实施方式，对本发明进一步说明。

[0022]实施例1
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计25g，抑酸剂法莫替丁8 g，填充剂硅藻土22 g，崩解剂交联聚维酮25 g和乳化剂硬脂酰乳酸钙20 g。

[0023]上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将上述重量胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在350 mL90%乙醇溶液中混合均匀，得到混悬液；
（2）将抑酸剂溶解于50 mL80%乙醇溶液中，逐滴加入50mL 0.1mol/L碳酸氢钠溶液（pH 值为8.2）中，同时加入抑酸剂重量2倍的β-环糊精，50℃加热搅拌1h，冷冻干燥，粉碎，得到含药粉末，粒径≤30μm；
（3）将步骤（2）含药粉末加入流化床中，采用流化床底喷包衣法喷入步骤（1）混悬液包衣，接着置于60℃干燥15h，过40目筛筛分，得到果胶铋微丸；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

[0024]实施例2
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计28 g，抑酸剂西咪替丁8 g，填充剂微粉硅胶25 g，崩解剂微晶纤维素30 g和乳化剂蔗糖硬脂酸酯22 g。

[0025]上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将上述重量胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在350 mL 85%乙醇溶液中混合均匀，得到混悬液；
（2）将抑酸剂溶解于60 mL 85%乙醇溶液中，逐滴加入60mL 0.2mol/L碳酸氢钠溶液（pH 值为9）中，同时加入抑酸剂等量的羟丙基-β-环糊精，50℃加热搅拌2h，冷冻干燥，粉碎，得到含药粉末，粒径≤30μm；
（3）将步骤（2）含药粉末加入流化床中，采用流化床底喷包衣法喷入步骤（1）混悬液包衣，接着置于70℃干燥10h，过80目筛筛分，得到果胶铋微丸；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

[0026]实施例3
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计30 g，抑酸剂雷尼替丁10 g，填充剂微粉硅胶30 g，崩解剂低取代羟丙基纤维素33 g和乳化剂聚丙烯酸树脂Ⅳ25 g。

[0027]上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将上述重量胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在500 mL 85%乙醇溶液中混合均匀，得到混悬液；
（2）将抑酸剂溶解于80 mL 75%乙醇溶液中，逐滴加入80 mL 0.25mol/L碳酸氢钠溶液（pH值为9）中，同时加入抑酸剂等量的β-环糊精，60℃加热搅拌1.5h，冷冻干燥，粉碎，得到含药粉末，粒径≤30μm；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

[0028]实施例4
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计32 g，抑酸剂雷尼替丁11 g，填充剂微粉硅胶35 g，崩解剂低取代羟丙基纤维素36 g和乳化剂硬脂酰乳酸钙 28 g。

[0029]上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将上述重量胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在500 mL 75%乙醇溶液中混合均匀，得到混悬液；
（2）将抑酸剂溶解于70 mL 80%乙醇溶液中，逐滴加入100 mL 0.3mol/L碳酸氢钠溶液（pH值为10）中，同时加入抑酸剂3倍量的羟丙基-β-环糊精，60℃加热搅拌1.5h，冷冻干燥，粉碎，得到含药粉末，粒径≤30μm；
（3）将步骤（2）含药粉末加入流化床中，采用流化床底喷包衣法喷入步骤（1）混悬液包衣，接着置于70℃干燥12h，过80目筛筛分，得到果胶铋微丸；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

[0030]实施例5
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计32 g，抑酸剂雷尼替丁11 g，填充剂微粉硅胶35 g，崩解剂低取代羟丙基纤维素36 g和乳化剂硬脂酰乳酸钙28 g。

[0031]上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将上述重量胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂分别粉碎至200目，混合均匀，得到含药粉末；
（2）将1.5g油酸乙酯、20g硬脂酰乳酸钙和3g聚乙二醇400混合均匀，将抑酸剂溶解于上述混合物中，得到混合溶液；
（3）将步骤（1）含药粉末加入流化床中，采用流化床底喷包衣法喷入步骤（2）混合溶液，接着置于70℃干燥12h，过70目筛筛分，得到果胶铋微丸；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

[0032]该实施例制备方法省略了乙醇溶液的使用，操作简单，成本低廉。

[0033]实施例6
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计35 g，抑酸剂雷尼替丁12 g，填充剂微粉硅胶38 g，崩解剂低取代羟丙基纤维素40 g和乳化剂硬脂酰乳酸钙15 g和蔗糖硬脂酸酯15 g。

[0034]上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将上述重量胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在500 mL无水乙醇中混合均匀，得到混悬液；
（2）将抑酸剂溶解于100 mL 75%乙醇溶液中，逐滴加入100 mL 0.3mol/L碳酸氢钠溶液（pH值为9.8）中，同时加入抑酸剂2.5倍量的羟丙基-β-环糊精，70℃加热搅拌2h，冷冻干燥，粉碎，得到含药粉末，粒径≤30μm；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

[0035]实施例7
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计38 g，抑酸剂尼扎替丁15 g，填充剂硅藻土40 g，崩解剂微晶纤维素41 g和乳化剂蔗糖硬脂酸酯33 g。

[0036]上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将上述重量胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在400 mL 75%乙醇溶液中混合均匀，得到混悬液；
（2）将抑酸剂溶解于90 mL 85%乙醇溶液中，逐滴加入120 mL 0.3mol/L碳酸氢钠溶液（pH值为9.5）中，同时加入抑酸剂3倍量的β-环糊精，60℃加热搅拌1.5h，冷冻干燥，粉碎，得到含药粉末，粒径≤30μm；
（3）将步骤（2）含药粉末加入流化床中，采用流化床底喷包衣法喷入步骤（1）混悬液包衣，接着置于70℃干燥12h，过40目筛筛分，得到果胶铋微丸；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

[0037]实施例8
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计40 g，抑酸剂拉夫替丁16 g，填充剂硅藻土46 g，崩解剂交联聚维酮43 g和乳化剂聚丙烯酸树脂Ⅳ35 g。

[0038]上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将上述重量胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂在450 mL 75%乙醇溶液中混合均匀，得到混悬液；
（2）将抑酸剂溶解于100 mL 75%乙醇溶液中，逐滴加入150mL 0.1mol/L碳酸氢钠溶液（pH值为8.7）中，同时加入抑酸剂1.5倍量的β-环糊精，50℃加热搅拌2h，冷冻干燥，粉碎，得到含药粉末，粒径≤30μm；
（3）将步骤（2）含药粉末加入流化床中，采用流化床底喷包衣法喷入步骤（1）混悬液包衣，接着置于70℃干燥10h，过60目筛筛分，得到果胶铋微丸；
（4）将果胶铋微丸填充胶囊，制得胶囊剂。

[0039]对比例1
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计32 g，抑酸剂雷尼替丁11 g，填充剂微粉硅胶35 g，崩解剂低取代羟丙基纤维素36 g和乳化剂吐温-80 28 g。

[0040]制备方法见实施例4。

[0041]对比例2
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计32 g，抑酸剂雷尼替丁11 g，填充剂淀粉35 g，崩解剂低取代羟丙基纤维素36 g和乳化剂硬脂酰乳酸钙28 g。

[0042]制备方法见实施例4。

[0043]对比例3
一种胶体果胶铋胶囊剂，包括以下重量的原料制成：胶体果胶铋以铋计43 g，填充剂微
粉硅胶35 g，崩解剂低取代羟丙基纤维素36 g和乳化剂硬脂酰乳酸钙28 g。

上述胶体果胶铋胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：
将胶体果胶铋与填充剂、崩解剂、乳化剂粉碎成粉末，混合均匀，填充胶囊，制得胶囊剂。

[0044]按中国药典（2015版）胶囊剂的溶出度测定法第三法（小杯法），分别取各实施例和对比例制备的胶囊剂内容物 20 g，以pH1.2 盐酸溶液 100 mL为溶剂，转速为100 rmin，温度37±0.5℃，加入胶体果胶铋胶囊剂内容物，记录药物在溶出杯中完全分散均匀所需时间，检测结果见表1。

[0045]表1崩解时间检测结果
由表1可知，本发明实施例1-7的胶体果胶铋胶囊剂内容物在2min之内完全分散均匀，没有任何团结现象；对比例1-2由于采用了不具有孔结构的填充剂和溶于水的辅料，在水中有严重的团结现象，分散时间较长，对比例3采用了较大量的胶体果胶铋，辅料未能很好的将其分散开，果胶铋自身之间有凝聚，分散时间延长。

[0046]动物实验
试验方法：选择SD 大鼠，体重180-220g，雌雄各半，饥饿 4h，全麻后剖腹，在幽门上方 0.5cm 处胃浆膜下注入 10％醋酸 0.1mL，随即缝合，术后随意进食进水，第二天将患病大鼠随机分为8组，每组10只，3 个实验组（实施例4-6胶囊剂），4个对照组（对照组1-3为对比例1-3胶囊剂，对照组4为雷尼替丁）和 1 个空白组（生理盐水），实验组和对照组每日灌胃一次，每次剂量为20mg/kg，连续15天，空白组灌胃相应剂量的生理盐水，末次给药12h后脱颈椎处死动物，剖腹取胃，沿胃大弯剪开，用生理盐水洗涤胃内容物，将胃固定于1% 甲醛中，15min 后将胃平展于玻璃皿表面上，量取溃疡面的长径和短径，计算溃疡抑制率。

[0047]溃疡抑制率=（空白组溃疡面积-给药组溃疡面积）/空白组溃疡面积×100%表2 动物实验检测结果
由表2可知，本发明实施例溃疡抑制率≥82%，效果明显优于与空白组和对照组（p＜0.05），因此，本发明胶体果胶铋胶囊剂对胃溃疡的治疗效果显著。