宫腔内人工授精应用低剂量来曲唑及

宫腔内人工授精应用低剂量来曲唑及
目的：对632周期宫腔内人工授精（IUI）助孕中进行克罗米芬（CC）和来曲唑（LE）促排卵治疗患者结局进行分析，了解不同促排卵药物对IUI结局影响。

方法：将排卵障碍患者分为CC组及来曲唑组，CC剂量50 mg/d，来曲唑剂量2.5 mg/d，用药天数均为5 d，自然周期排卵正常者为对照组。

结果：CC组、来曲唑组、对照组女方年龄、男方年龄、不孕年限、BMI比较差异均无统计学意义（P>0.05）。

CC组内膜厚度低于其他两组，差异有统计学意义（P＜0.05），来曲唑组与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

三组自然排卵比率比较差异有统计学意义（P＜0.01），对照组自然排卵率最高，CC组自然排卵率最低。

三组授精日前向运动精子比较无统计学差异（P>0.05）。

三组的妊娠率分别为11.4%、14.8%、12.5%，流产率分别为10.0%、8.0%、11.1%，比较差异无统计学意义（P>0.05）。

结论：低剂量的CC及来曲唑治疗排卵障碍患者均可获得与自然周期相似的妊娠结局，但来曲唑组的自然排卵率、内膜厚度、妊娠率相对更高。

目前宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）在不孕症患者中的应用较广泛，对于月经周期规律、既往排卵正常患者仅需进行卵泡监测即可，但对于排卵障碍患者，尤其是多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者需应用促排卵药物进行治疗，克罗米芬（clomiphene citrate，CC）和来曲唑均可用于促排卵治疗，两者对于IUI结局的影响如何，是临床上关注的问题。

本研究选取本院生殖医学科2013年1月-2015年6月行IUI助孕中进行低剂量CC 和来曲唑促排卵治疗患者结局进行分析，旨在研究两者对IUI结局的影响，现报道如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料选取笔者所在医院生殖医学科2013年1月-2015年6月行第一周期IUI助孕患者632例，年龄21～42岁，女方均进行输卵管造影排除盆腔输卵管因素性不孕，并排除子宫内膜异位症及既往盆腔手术患者。

在行IUI助孕前，女方均进行2～3周期自然周期卵泡监测，了解其排卵情况。

男方为少弱精子症或精液检查正常者，除外男方逆行射精。

根据女方既往监测排卵情况，将诊断为排卵障碍的患者根据用药不同分为CC组及来曲唑组，CC组176例患者，年龄22～40岁，平均（29.4±4.43）岁；来曲唑组169例患者，年龄20～41岁，平均（29.6±4.12）岁。

本研究中患者均为单纯应用CC（枸橼酸氯米粉片，塞浦路斯高特制药厂）或来曲唑（来曲唑片，江苏恒瑞医药股份有限公司），CC剂量为50 mg/d，来曲唑剂量为
2.5 mg/d，用药天数均为5 d，同时排除后期应用人绝经期尿促性腺激素（hMG）患者。

自然周期排卵正常不使用促排卵药物者为对照组，287例患者，年龄22～42岁，平均（30.2±4.23）岁。

CC组、来曲唑组、对照组周期数分别为176、169、287，三组在女方年龄、男方年龄、不孕年限，BMI等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 三组一般情况比较
组别周期
（个）女方年龄（岁）男方年龄（岁）不孕年限（年）BMI
（kg/m2）
CC组（n=176）176 29.4±4.43 31.4±5.19 2.6±1.72 22.9±3.38
来曲唑组（n=169）169 29.6±4.12 31.4±5.13 2.8±1.89 22.8±3.69
对照组（n=287）287 30.2±4.23 31.8±4.88 2.5±1.62 22.0±3.48
P值>0.05 >0.05 >0.05 >0.05
1.2 监测排卵及促排卵治疗既往排卵正常者采用自然周期，月经周期28～30 d患者月经第10天开始阴道B超监测卵泡发育，卵泡发育至14 mm，每日早晚测尿LH，并每日行阴道B超监测，若卵泡至18 mm，B超监测已排卵，立即安排行人工授精，若卵泡至18 mm未排卵且尿LH阳性则第2天行IUI；若LH 阴性，注射绒毛膜促性腺激素（hCG，丽珠制药公司）1万U，第2天行IUI。

排卵障碍或PCOS患者，于月经第5天口服枸橼酸氯米粉片50 mg或来曲唑片
2.5 mg，用药5 d后阴道B超检查，若有卵泡发育，继续监测同自然周期，若卵泡至18 mm，尿LH阴性，注射hCG 1万U后第2 天行人工授精。

所有患者排卵日均记录内膜厚度。

1.3 人工授精手术人工授精当日，再次阴道B超检查了解有无排卵，男方取精后，0.5 h观察有无液化，应用密度梯度离心方法分离精液，同时记录分离前后精液浓度及活率。

女方采用截石位，躺于妇科检查床上，严格消毒铺巾后，用人工授精管（COOK，COOK公司）吸取分离后的精液0.5 mL，轻轻送入宫腔，1 min内慢慢注入宫腔。

手术后患者休息0.5 h后离开。

1.4 统计学处理采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 三组内膜厚度、自然排卵率及授精当日男方精液质量比较CC组、来曲唑组、对照组排卵日内膜分别为（7.2±2.03）、（9.1±2.58）cm和（9.2±2.75）cm，CC组内膜厚度低于其他两组，比较差异有统计学意义（P＜0.05），但来曲唑组与自然周期组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。

三组自然排卵比率分别为12.5%、35.3%和61.0%，比较差异均有统计学意义（P＜0.01），对照组自然排卵率最高，CC组自然排卵率最低，87.5%患者需应用hCG促使卵泡排卵，来曲唑组相比对照组仍有64.7%患者需应用hCG促使排卵。

三组授精日前向运动精子比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 三组内膜厚度、自然排卵率及授精当日男方精液质量比较
组别周期（个）排卵日内膜（cm）自然排卵
例（%）前向运动精子（×106）
CC组（n=176）176 7.2±2.03* 22（12.5）*△31.8±1.54
来曲唑组（n=169）169 9.1±2.58 58（35.3）* 30.5±1.62
对照组（n=287）287 9.2±2.75 175（61.0）31.4±1.67
*与对照组比较，P＜0.05；△与来曲唑组比较，P＜0.05
2.2 三组妊娠结局比较来曲唑组生化妊娠率、临床妊娠率均高于其他两组，流产率低于其他两组，但组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

表3 三组妊娠结局比较
组别周期（个）生化妊娠
例（%）临床妊娠
例（%）流产
例（%）
CC组（n=176）176 22（12.5）20（11.4）2（10.0）
来曲唑组（n=169）169 26（15.4）25（14.8）2（8.0）
对照组（n=287）287 42（14.6）36（12.5）4（11.1）
>0.05 >0.05 >0.05
3 讨论
有研究报道腹腔镜下输卵管切除可降低卵巢功能[1]，而子宫内膜异位患者尽管年龄较轻，卵巢功能减退患者已占较高比率[2]，卵巢功能下降将降低妊娠几率，因此在本研究中排除既往存在盆腔输卵管因素、盆腔手术及子宫内膜异位患者。

克罗米芬（CC）是目前世界卫生组织推荐的一线促排卵药物。

其与内源性雌激素竞争结合雌激素受体，干扰雌激素对下丘脑的负反馈作用，促进黄体生成激素与促卵泡生成激素的分泌，从而促使卵泡发育[3]；随着卵泡发育雌激素分泌增多，通过正反馈作用，使促性腺激素释放并达到排卵前峰值，最后诱发排
卵。

CC可能通过对宫颈粘液及子宫内膜的作用而降低妊娠率，增加流产率[4]。

来曲唑是第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，能抑制芳香化酶活性，最终降低血浆中雌激素含量[5]，通常用于乳腺癌等雌激素依赖性肿瘤的治疗。

Mitwally等[6]首次应用对其氯米芬无反应的多囊卵巢综合征（PCOS）患者进行促排卵治疗并取得了良好的效果。

在本研究中，来曲唑组内膜较CC组厚，差异有统计学意义（P＜0.05），与自然周期组比较无明显差异（P>0.05）。

来曲唑半衰期短，通过抑制外周雌激素的产生而起作用，对宫颈黏液性状及子宫内膜影响较小[7-8]。

CC组自然排卵率（12.5%）相比其他两组最低，较多数需注射绒毛膜促性腺激素后排卵，由于占据了脑部雌激素受体，进而能够有效降低机体内雌激素对下丘脑形式负反馈作用[9-10]，最终使自然排卵率显著降低，多需注射绒毛膜促性腺激素促进排卵，而来曲唑的自然排卵率则明显增加，达到35.3%，但仍有超过一半患者需注射HCG 促进排卵。

此外，CC组妊娠率较其他两组有所降低，但组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），这与其他研究结果相同[11-13]。

但CC组流产率并未增加，考虑是由于CC应用绒毛膜促性腺激素促排卵及排卵后黄体支持，降低了流产的发生，过去有研究也证实了这点[14-15]。

曾有研究显示，提高来曲唑用药剂量能获得更多的优势卵泡，取得更高的成功率[16]。

但本研究中来曲唑的应用均为2.5 mg/d，仍得到14.8%的临床妊娠率，说明低剂量来曲唑的应用对排卵障碍患者仍然是有效的治疗。

有研究显示来曲唑可避免多个卵泡发育，不易导致多胎妊娠或严重的卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）[5，17]。

来曲唑（LE）作为抗乳腺癌药物，促排卵的安全性目前存在争议。

也有研究认为LE的半衰期较短，在胚胎着床前药物已经从体内清除干净，致畸的可能性不大[18]。

李怡梅[19]研究显示来曲唑促排卵与传统CC促排卵相比可有效提高临床妊娠率，在相同促排卵效果下LE 在预防自然流产及多胎妊娠方面优于CC。

本研究中来曲唑组生化妊娠率、妊娠率高于其他两组，流产率低于其它两组，与李怡梅研究结果较一致，但无统计学差异。

综上所述，低剂量的CC及来曲唑联合绒毛膜促性腺激素治疗排卵障碍患者均可获得与自然周期相似的妊娠结局，但来曲唑的自然排卵率、内膜厚度、妊娠率相对更高，值得临床推广。

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