临床疗效研究08

注意：设立对照和进行随机化分组是临床 疗效研究应遵循的两个重要的基本原则。
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1、简单随机化分组
• 采用抽签、摸球及随机数字表方法，将 研究对象随机分为若干组的方法。 • 也可采用电脑软件进行随机分组。 • 是其它随机分组方法的基础。 • 如：将20例研究对象随机分为两组。
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随机数字表
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例1
• 欲观察两种降压药的降压效果，设两组 总体的标准差相等，若要以α=0.05,单 侧β=0.1的概率，达到能辩别出两组增 加的差别是其标准差的60%，需要多少样 本？
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几种研究方案的样本估算
• （2）多个样本均数的比较
n 2(

Si2 / g ) /[

( xi x) 2 /( g 1)]
②确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效
③选择研究对象：明确入选标准和排除标准
④正确设立对照组和进行随机化分组
⑤由②计算出需要研究的病例数
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⑥制订干预措施、步骤、时间、中止治疗原则
⑦采用盲法收集资料
⑧统计分析资料
⑨对结果作出正确的解释
• 最重要的是对照组的设立和采用随机化分组的 原则
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四、基本实施步骤
• 注意：样本的代表性 • 选择原则：不同等级、多家医院、门诊 及住院兼顾。
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2、对象的规定
• 诊断标准
–尽量根据国际疾病分类和全国性学术会议规定的诊 断标准来选择患者，因为这些标准具有权威性，还
可比较同类的研究结果。
–尽量利用客观诊断指标：病理检查、微生 物检验、影像学检查 –多名医生诊断，避免错诊
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（二）选择研究方案
• 研究方案要结合研究目的来选择。 • 注意：应尽可能地选择论证强度高 的研究设计，可提高研究结果的真 实性和可靠性。
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（三）选择研究对象
• 1、对象的来源 • 2、对象的规定
–诊断标准 –入选标准 –排除标准
• 3、估算样本量
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1、研究对象的来源
• 病人的来源
– 门诊：病情轻、易得，依从性差 – 住院：病情较重、数量不能保证，依从性好
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2、对象的规定
• 入选标准
– 尽量选择对治疗措施有反应的病例，以便较易获得结果。如 选择新发病人
– 对研究对象的范围进一步限定。如某年龄、性别、某特定病 情等 – 依从性好的病人 – 自愿参加，知情同意
• 如：丁螺环酮治疗焦虑症的临床试验
– 纳入标准：年龄18-60岁；SAS评分大于45分、GICSI评分大于 3分等。
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随 机 分 组
试验组治疗方案
试验组 研 究 对 象 对照组 对照组治疗方案
结果 变量 测定
疗效评定
有效
治疗结果
无效
有效
治疗结果
无效
随机对照研究设计（RCT)
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结果 变量 测定
疗效评定
有效
试验组治疗方案
试验组 研 究 对 象 对照组 对照组治疗方案 治疗结果 治疗结果
无效
有效
无效
非随机同期对照试验
几种研究方案的样本估算
• （3）两组样本率的比较
(t t ) S 1 n2 2 2 2 n
n1 n2
2(Z 2 Z 2 ) (1 )
2
2

2
n1 n2
2(Z Z 2 ) (1 )
2

2
• 式(1)适用于单侧检验，式(2)适用于双侧检验。Zα 、Z2α、Z2β为对应的Z值，查正态分布分位数表可求 得， 为两组率(π0、 π1)的平均值，余同上
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选择对照的方法
• 标准对照（阳性对照） (standard control)
• 安慰剂对照
• 交叉对照
(placebo control)
(crossover control)
• 互相对照
• 自身对照
(mutual control)
(self control)
• 历史对照
（history control）
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2、对象的规定
• 排除标准
–所选病例患有另一种影响疗效的疾病的 –患有研究疾病以外的其它严重的疾病的
–已知对研究药物有不良反应的
–不能主诉症状的、神志不清的等
• 如：用呋喃唑酮治疗消化性溃疡
–患有严重肝病的、伴有胃癌的、对呋喃唑酮过敏的 不能纳入 24
3、样本量的估算
• 原则：根据研究方案来选择估算公式 • 估算依据：
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例2
• 拟用四种方法治疗贫血患者，估计治疗 后血红蛋白量增加的均数分别为18、13 、16、10，标准差分别为10、9、9、8。 设α=0.05,单侧β=0.1，若要得出有差 别的结论，每组需要多少例？
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2( Z Z 2 ) 2 (1 ) n1 n2 2

取α=0.05,β=0.1，双侧检验, P1 、P2分别为治疗组 与对照组的样本率的估计
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2( Z Z 2 ) 2 (1 ) n1 n2 2

几种研究方案的样本估算
• （4）自身前后率的比较
n {[Z 0 (1 0 ) Z2 1(1 1) ] /( 0 1)}
–试验中实验组与对照组的有效率 –设计要求的精确度 –α 值 –β 值
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几种研究方案的样本估算
• （1）两个样本均数比较
(t 2 t 2 ) S n1 n2 2
(t 2 t 2 ) S n1 n2 2
第二阶段
V0
V6
V8
12
V14
序贯设计
前述各种设计方法属固定样本的试验
序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一
分析，一旦得出接受或拒绝H0的结论，立即停 止试验，属非固定样本的试验。
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第四节 临床试验
序贯试验
10
9 8 7 6 5 4 3
2
1
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
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三、临床疗效研究设计原则
①明确的研究目的和检验假设
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（2）两组样本率的比较2
Z Z 1(1 1) 2 (1 2 ) n 其中， 1 2
2
31
•
例3、某医生采用中药治疗慢性盆腔 炎患者，观察复发率为15% ，根据文献 检索用西药治疗的复发率为45% ，拟进 行一项临床试验，问需要多少病例数？
2
2
(t t 2 ) S n1 n2 2
2
• 式(1)适用于单侧检验，式(2)适用于双侧检验。式中n1、n2为 试验组与对照组所需的样本含量；δ为研究者拟定的两组差值 ；S为总体标准差的估计值；tα、t2α、t2β均为研究者所规定的 第一、二类错误水平，可查T界值表。
2
• 本研究最大样本率Pmax，最小样本率Pmin， =0.05，=0.1,=k-1，查表
注意：本公式采用三角函数的角度计算
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附：非中心卡方值表
附表： 非中心卡方值 (K-1，α ,β ) ν 2 3 4 5 6
(0.05,0.05)
12.995 15.443 17.170 18.572 19.280
2( Z Z 2 ) 2 (1 ) n1 n2 2

几种研究方案的样本估算
• （5）多组间率的比较2
(t t ) S 1 n2 2 2 2 n
n
2
(2 sin
1
pmax
2 1 2 2 sin pmin )
(t t ) S 1 n2 2 2 2 n 0
2
2
• π 、π1治疗前后有效率
例：一项对比A、B两药抗焦虑的试验，病人先服A 药，经适当间歇期后再服B药，按HAMA判定疗效 ，两种药物减分为50%时疗效一般，如果减分达到 75%即认为其中一种药优于另一种药。 设α=0.05, β=0.1，问需要多少样本？ 33
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历史对照
结果 变量 测定
疗效评定
有效
治疗方案
研究对象 样本 治疗结果
无效
过去本人或他人的研究结果比较
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同组病人的自身前后对照试验
洗脱期
A药 T1
第一阶段
B药 T2 T3
第二阶段
V0
V6
V8 11
V14
交叉对照试验(Crossover design)
洗脱期
A药 T1 B药
第一阶段
T2
A药 T3 B药
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本讲主要内容
– 概述 – 常用设计方案介绍
– 基本实施过程
– 资料处理与分析原则 – 临床疗效研究的评价
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一、概述 （一）定义：
• 临床疗效研究：在临床场所，以患者群为研究对象， 比较某种临床干预措施的干预效果的研究。
• 这种干预措施可以是
– 药物 – 外科手术方法 – 康复措施 – 治疗方案(如肿瘤化疗) – 一种特定形式的治疗单元的评价，如CCU(冠心病监护病房)的 作用.
2( Z Z 2 ) 2 (1 ) n1 n2 （5）多组间率的比较 1
(t t ) S 1 n2 2 2 2 n
n 1641.6
2

(sin
1
Pmax sin
1
Pmin )
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（二）研究的内容：
• • • • • 药物疗效 手术方案 临床预防措施 治疗方案（如肿瘤化疗) 特定形式的治疗单元的评价（如冠心病 监护病房的作用)
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二、常用研究方法---临床试验
• 随机对照试验（randomized controlled trial)
– RCT
• 非随机同期对照研究 • 历史对照研究 • 自身前后对照研究 • 交叉对照研究 • 序贯试验
• 空白对照 （empty control)
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(五)随机化分组
• 适用类型：
– 标准对照、交叉对照、空白对照、安慰剂对 照
• 意义：
–随机化可使对照组和试验组除处理因素有所 不同外，其它非处理因素尽量保持一致均衡 。
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(五)随机化分组
• 方法： – 简单随机化分组 (simple randomization) – 区组随机化分组 (block randomization) – 分层随机化分组 (stratified randomization)
卡方数值 (0.05,0.1) 10.501 12.645 14.171 15.405 16.469
(0.05,0.2)
7.849 9.635 10.903 11.935 12.828
思考：一项观察A、B两种新药与现用C药治疗急性细菌性 痢疾的疗效试验，结合临床表现与大便培养综合判定疗 效，预定治愈率分别为85%、80%、40% 。各组需观察多 少人？ 35
式中n为每组所需样本数，g 为组数；X i，S i分别为各组的均数 与标准差； 值根椐， ， 1， 2值由值查得。 实际计算时
， 先以， ， 1 g 1， 2 时的值求第一次的n， 即n1，
再用 2 g (n1 1)的值求第二次n， 即n2， 以此类推， 直到前 后两次求得的结果趋于稳定为止。
• • • • • • • 1、明确目的、建立假设 2、选择研究方案 3、选择研究对象 4、选择对照方式与分组 5、确定效应指标 6、组织实施、收集资料 7、结果分析
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（一）明确研究目的
• 临床疗效研究的目的主要是为了探讨治 疗药物、治疗方案等的效果。 • 在研究设计实施时，首先必须明确研究 的目的，达到的预期结果，并据此建立 研究假设。
• 本研究最大样本率Pmax，最小样本率Pmin， =0.05，=0.1,=k-1，查表
注：本公式采用三角函数的弧度计算
两者的区别在于：计算反正弦值时用DEG格式还是用 RAD格式。 36
（四）对照组的设立
• 目的：
–识别所考核治疗措施本身的特异性治 疗作用
• 意义
–鉴别试验性措施与非试验性措施的差 异 –减少或消除实验误差
第五章 临床疗效研究与评价
1
思考 1
• 某研究者欲研究体育运动能否降低冠心 病的发生率根据研究对象是否愿意参加 专门设计的运动项目分为两组，测定两 组冠心病的发生率。结果发现运动组的 冠心病发生率较低，同时吸烟率也低。
• 问：该研究是何设计，有何缺陷？如何 判断此研究结果？
2
思考 2
• 某医师欲研究一种新的抗心绞痛药是否 比传统药物硝酸甘油的疗效要好,将心绞 痛患者按急诊次序分成两组，凡单数日 期来就诊的患者采用新药，双数日期来 就诊的患者用硝酸甘油，根据统一的疗 效标准观察两组的疗效有无差别。 • 本研究采用的何研究设计方案？有什么 缺点？应如何改进？