布地奈德药学特性解析

雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无 明显影响
雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标：骨钙素(OC)、碱性磷酸酶(ALP)，骨吸收指标 :Ⅰ型 胶原交联C端肽(sCTx)均无明显影响1
分组
骨代谢指标
平均差值
P值
对照组(n=24) vs
ICS400组(n=24)
OC (ng/mL) ALP (U/L)
sCTx (ng/mL)
布地奈德 丙酸氟替卡松 倍氯米松
25.1%
布地奈德 vs. 丙酸氟替
7.1%
卡松和倍氯米松 ：
P=0.002
5.0%
2小时 吸入后时间
6小时
Ralph Brattsand,et al. Clin Thev: 2003;25[Suppl C]:C28-C41.
哮喘患儿维持期气道炎症持续存在
哮喘急性发作
两种GR受体的比较
iGR
分布 定位 分子量
成熟细胞 胞浆
70 - 97 kD
数量
75 - 90%
解离常数* 19.5 nM
*Scatchard 分析,地塞米松
mGR 未成熟细胞 细胞膜
97 -150 kD 10 - 25% 239 nM
Powell, et al. 1999 Endocrine
ICS快速收缩气道血管的作用机制
支气管液溶解时间 ND 6 min >8h
ND
气道滞留率
高
最高
高
低
Högger and Rohdewald, Rev Contemp Pharm 1998 and Miller-Larsson 2003
ICS的起效速度
水溶性对ICS起效的影响
溶解
沉积
粘液纤毛转运
吸收 代谢 受体相互作用
结合
全身吸收
COPD: Sputum Clearance of Budesonide and Fluticasone
®
都保
碟
er
吸入糖皮质激素的低/中/高剂量的规范 每日用量（儿童）
剂量级别
倍氯米松
布地奈德
布地奈德 (雾化)
氟替卡松
低
100-200 μg 100-200 μg 250-500 μg 100-200 μg
中
200-400 μg 200-400 μg 500-1000 μg 200-500 μg
高
>400μg
0.3 2
0.11 8 17
0.067
P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05
一项为期6个月的随机、双盲、平行研究，96例新诊断的哮喘患儿（平均年龄11.5±3.3岁）随机分为4组，布地奈德400组(n=24) ：400ug/d，布地 奈德800组(n=24) ：800ug/d，布地奈德800联合VitD组(n=24) ：布地奈德800ug/d+维生素D 500IU，对照组(n=24) ：孟鲁司特根据年龄5mg 或 10mg 口服，研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响。
吸入性激素
40:40 =1 10:2.8 =3.5
肺20%
160 mg
40mg
90%肝首过 效应
99%肝首过 效应
无首过效应
16mg
1.6mg
全身循环
40mg
e.g.BUD/TAA e.g.FP/MF 假设所有4种药的肺沉积程度(20%)相似，但在实际中不同的剂型会不同
Brian J. Lipworth, et al.Drug Safety 2000; 23 (1): 11-33
fluticasone
budesonide
Harrison, 2009
A single dose of budesonide causes a rapid improvement in FEV1
FEV1 (% predicted normal) 75
P<0.05
70
65
Budesonide 1600 µg Placebo
= 组织内平均放射活性
(pmol/g/nmol)
布地奈德独特的酯化作用
CH2OH
微粒体 ATP 辅酶A
O CH2O-C-(CH2)nCH3
C=O
C=O
HO
O O
C
H C3H7
HO
O O
C
H C3H7
=
O
布地奈德
脂酶 O =
布地奈德-21脂肪酸酯 (无活性)
Tunek et al. 1997
布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较
>400μg >1000μg >500μg
GINA 2009
布地奈德在气道粘膜滞留时间长
100
BUD
80
FP
BDP
氢化可的松 60
占原始水平的％
40
20
0
-20 0 1
23
45
6
7
灌流后时间(小时) 8
大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较
(Miller-Larsson et al. 1994)
总药量 原型药物 酯化药物
390
27(7%) 315(81%)
4.7
2.1(45%) 1.6(33%)
26
4(16%) 18(72%)
1.6
1.1(70%)
1.1
0.7(70%)
血浆
18
12(68%) 2(12%)
1.1
肌肉注射 1 nmol/rat(250g)
布地奈德及其酯化物的大鼠气道浓度时间过程
ICS的作用强度
一个事实：
各种ICS的内在活性（Emax）相 同，实际作用强度取决于：
•与糖皮质激素受体的亲和力 •靶组织的药物暴露量
¾肺沉积率 ¾滞留时间
吸入装置的差异
不同装置的不同微粒的输出量
设定剂量 %
60
细的微粒量(< 4.7 µm) 粗的微粒量
50
40
30
20
10
0
雾化吸入器
BabyhaleArerochamb
布地奈德药学特性解析
程能复能旦大学药学院
复旦大学药学药院理学系 主任
程能能 教授
几种吸入性糖皮质激素的化学结构
C21位 游离羟基
二丙酸倍氯米松 (BDP)
HO
CH2OCOC2H5
C=O OCOC2H5 CH3
布地奈德 (BUD)
HO
CH2OH
C=O
O O
C
H C3H7
CL O
H 丙酸氟替卡松 (FP)
HO
SCH2F
C=O OCOC2H5 CH3
O H
糠酸莫米他松 (MF)
HO
cl O
C=O OC
CH3
F O
F
CL O
常见ICS药学特性比较
特性
莫米他松
BUD
FP
DEX
脂溶性(LogP) ≥ 4
3.24
4.52
2.6
受体亲和力 高(~18) 中 (9.4) 高 (18) 1 水溶性(mg/L) 极低 (<0.1) 中 (14) 极低 (0.04) 高(100)
100 80
气道 60 （%） 40
20 0
0 100
80
体循环 （%）
60
40
20 0
0
12
12 时间（小时）
保留酯化反应 抑制酯化反应
T1/2 >18h
24
T1/2=2.8h
24
布地奈德在体内不同部位的酯化差异
气管内滴注 1 nmol/rat(250g)
总药量 原型药物 酯化药物 气管
3.1
0.7(23%) 0.9(30%)
布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长
气道粘膜浓度 (pmol/g)
10 000
***
1000
布地奈德 布地奈德酯 氟替卡松
个体测量值 ***p<0.001
100
10
1 2
Petersen H, et al (2001)
6
24
Time (hours)
布地奈德在气道中的滞留时间更长
10
I
10-1 20分钟
2 3.9 0.33
P＞0.05 P＞0.05 P＞0.05
对照组 (n=24)
Vs ICS800组
(n=24)
对照组 (n=24)
Vs ICS800联合VitD
组 (n=24)
OC (ng/mL) ALP (U/L)
sCTx (ng/mL) OC (ng/mL)
ALP (U/L) sCTx (ng/mL)
p=0.001 for area under the curve
60
55 0123456789 Time (hours)
Engel T, et al (1991)
ICS起效时间比较
布地奈德 丙酸氟替卡松 二丙酸倍氯米松 莫米他松
3小时 12小时 3天内 7小时
Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300
血清皮质醇（nmol/L） 24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值（nmol/mmoL）
雾化吸入布地奈德>6个月对患儿HPAA功能无明显 影响
雾化吸入布地奈德对下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA)功能无明显影响1
300
各组间 P=NS
270
2 3 6 .2 5
2 5 5 .9 1
2 6 4 .3 8
各组间 P=NS
糖皮质激素的二种作用机制
• 经典机制——基因组机制 (genomic mechanism) – 胞内受体, intracellular glucocorticoid receptor, iGR
• 非经典机制——非基因组机制 (non-genomic mechanism)
– 膜受体介导的特异性作用 (mGR)
BDP/BMP 0.1
BUD
14
氟替卡松 0.04
N
N
0.1/6.5 30
84
183
2.8
11 28
69
818
14.4 <1 16
*静注后
(Derendorf H et al. 1998)
肺部吸收是入血主要途径
0.5h B/F比值
56:41.6 =1.3
6h后B/F比值
吞咽
14:31.9 =0.4
肠80%
6
pulmonary index
3
0
1
2
3
4
5
时间 (小时)
Volovitz B, et al Effectiveness and safety of inhaled corticosteroids in controlling acute asthma attacks in children who were treated in the emergency department: A controlled comparative study with oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1998, 102: 605-9
1.Zhan JY et al. Influence of Nebulized Corticosteroid on Hypothalamic -Pituitary Adrenal Axis in Children with Asthma J Appl Clin Pediatr 2009;24:1244-6
BU D 500组 (n = 30)
一项回顾性研究，选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿，年龄为3.71±0.20岁的30例作为对照组，选择已规律雾化吸入布地奈德超过6 个月，起始剂量1000μg/d逐渐减量至250μg/d或500μg/d并维持该剂量至少3个月的患儿60例，分为BUD250组（吸入BUD250μg）年龄为 3.72±0.19岁、BUD500组（吸入BUD500μg）年龄为3.96±0.18岁，测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值。
布地奈德药学特性解析布地奈德药学特性解析复旦大学药学院药理学系主任复旦大学药学院程能能教授程能能ffohocosch2fococ2h5ch3ff丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松fpfp布地奈德bud糠酸莫米他松糠酸莫米他松mfmfclohococloch3coclcloohohocococh2ococ2h5ch2ococ2h5ococ2h5ch3ch3h二丙酸倍氯米松二丙酸倍氯米松bdpbdpococ2h5几种吸入性糖皮质激素的化学结构c21位游离羟基ohococh2ohoohchc3h7常见ics药学特性比较特性莫米他松budfpdex受体亲和力高18中94高181气道滞留率高最高高低水溶性mgl极低01中14极低004高100脂溶性logp432445226支气管液溶解时间nd6min8hndh?ggerandrohdewaldrevcontemppharm1998andmillerlarsson2003ics的起效速度水溶性对ics起效的影响吸收代谢全身吸收粘液纤毛转运沉积沉积溶解溶解受体相互作用结合copd
气道慢性炎 症持续存在
影响ICS治疗作用和ADR的因素
治疗作用(局部) 激素受体亲合力(F) 肺部沉积率(B) 气道滞留率(B)
ADR(吸收) 激素受体亲合力(F) 首过代谢率(F) 血浆半衰期(F)
药动学参数的比较
药物
水 溶 性 清除率 表观分布 血浆
生物利用度
(µg/ml)
(L/h) 容积(L) 半衰期*(h) 口服 吸入
血浆BUD
气道BUD酯
气道BUD 肺BUD 肺BUD酯
Magnus Jendbro, et al.Pharmacokinetics Of Budesonide And Its Major Ester Metabtravenous Administration Of Budesonide In The Rat. Drug Metabolism And Disposition.2001. 29:769–776
Sympathetic neuronal cell Neuronal uptake (re-use)
Norepinephrine
Corticosteroids
α1-adrenoreceptor
EMT
Extraneuronal uptake (metabolism)
Vascular smooth muscle cell
) 提示 加大剂量,有利于ICS通过非经典途径 快速起效
一项纳入22例中重度哮喘儿童旨在观察给予布地奈德和强的松后其最大呼气流速和非指数的变化 来了解二者有效性和安全性的的双盲、对照研究：
All children received SABA
布地奈德吸入在急性哮喘患者快速起效
12 总体肺指数
9
强的松 2 mg/kg 布地奈德 1600 µg
400
3 4 3 .4 2
350
240
210
300
180
250
3 9 6 .4 4
150
200
120
150
90
60
100
30
50
0
对照组
B U D 250组
B U D 500组