选择性环氧化酶-2抑制剂与心血管事件风险

选择性环氧化酶-2抑制剂与心血管事件风险
王宁;秦明照
【期刊名称】《心血管病学进展》
【年(卷),期】2013(034)002
【总页数】4页(P170-173)
【作者】王宁;秦明照
【作者单位】首都医科大学附属北京同仁医院干部医疗科,北京100730
【正文语种】中文
【中图分类】R97
非甾体类抗炎药物(NSAIDS)已在世界范围内被广泛应用，在骨性关节炎和类风湿性关节炎患者中需长期使用，但其引发的胃肠道并发症一定程度上限制了此药的使用。

在1998年及1999年，美国食品药品管理局(FDA)先后批准了选择性环氧化酶(COX)-2抑制剂塞来昔布和罗非昔布上市应用。

研究表明，COX-2抑制剂具有与NSAIDS相似的治疗作用，同时可降低胃肠道不良事件[1-2]。

2004年，罗非昔布的撤市引发人们对NSAIDS，尤其是选择性COX-2抑制剂的心血管安全性的关注。

本文旨在对选择性COX-2抑制剂与心血管事件风险的最近进展做一综述。

1 选择性COX-2抑制剂的心血管作用机制
COX为催化花生四烯酸代谢的起始酶，可产生多种前列腺素。

根据COX的活性不同，可分为两种：COX-1和COX-2。

COX-1 为结构型酶, 可在大多数细胞，如
血管内皮细胞、胃肠道上皮细胞、脊髓、脑、肾脏等组织中持续表达，主要产物为血栓素A2(TXA2), 发挥保护胃肠道功能、促进血小板聚集等作用[3]。

成熟血小板中仅存在COX-1。

COX-2 为诱导型酶, 可被细菌内毒素和细胞因子等炎症因素刺激而诱导产生，亦可在粥样斑块中诱导表达[4-5]，其主要产物为前列腺素
I2(PGI2)。

PGI2的主要作用是抑制血小板聚集、舒张血管和拮抗TXA2[6-8]。

Baker等[4]及Schonbeck等[5]的研究显示, 在动脉粥样硬化病变的冠状动脉内, 可检测到COX-2 , 而正常的冠状动脉内却无COX-2 的表达。

COX-2 表达局限在粥样斑块的巨噬细胞/泡沫细胞, 中膜平滑肌细胞和内皮细胞之内, 这些细胞参与动脉粥样硬化斑块形成。

Foudi等[9]实验研究提示，选择性COX-2抑制剂可增加动脉粥样硬化病变部位的血管反应性。

这些现象说明选择性COX-2抑制剂可能对预防粥样硬化有一定作用[10]。

选择性COX-2抑制剂的一系列临床研究表明，COX-2代谢产物前列腺素介导疼痛、炎症反应的同时，可影响血管收缩舒张、血栓形成和血压[11-12]。

选择性COX-2抑制剂可减少血管PGI2的生物合成，而血小板COX-1不受影响，使其主要产物TXA2相对增多。

因此，选择性COX-2抑制剂有增加高血压、心肌梗死及脑卒中的可能[13]。

药物洗脱支架(DES)可明显降低支架内再狭窄的风险，但4年内再次血运重建发生率高达12%～27%[14]。

目前公认支架内再狭窄的主要原因是植入支架局部的动脉内膜组织过度增生。

支架植入引起血管损伤及排异反应，从而启动血管壁的急、慢性炎症，细胞因子释放，通过多信号途径激活平滑肌细胞的移行和增生。

离体及在体动物模型试验表明，塞来昔布可通过阻断因损伤诱导的蛋白激酶B活化，抑制新生内膜的形成。

相关研究提示，塞来昔布可应用于预防血管成形术后再狭窄[15-16]。

2 选择性COX-2抑制剂与心血管事件相关研究
2.1 VIGOR试验[17](the Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study) VIGOR试验是一项纳入8 076名类风湿性关节炎患者的随机双盲研究，旨在比较大剂量(50 mg qd)罗非昔布与萘普生(500 mg bid)的治疗效果。

所有入选者均不
服用阿司匹林, 治疗9个月发现, 与萘普生组相比, 罗非昔布组发生心血管事件(心
肌梗死、不稳定型心绞痛、猝死、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作)的风险增高，相对危险度(RR)为2.38，95% CI 1.39～4.00，P<0.002]，其中心肌梗死发生率
是萘普生组的5倍。

但此项研究缺乏安慰剂对照组, 心血管事件发生的可能原因是大剂量的罗非昔布引起或是萘普生的保护机制所致，尚存在争议[18-20]。

2.2 APPROVe试验(Adenomatous Polyp Prevention On Vioxx)[2] APPROVe试验旨在评价罗非昔布对预防腺瘤性息肉复发的效果,为多中心随机双
盲安慰剂对照研究。

共有2 586例患者入选,罗非昔布组1 287例(25 mg qd) ,安
慰剂组1 299例。

其中近28 %患者为心血管高危风险，20%入选者服用阿司匹林。

与安慰剂组相比，罗非昔布组发生心血管事件风险增高(RR 1.92，95% CI 1.19～3.11)。

分析表明，在开始治疗的18个月中，两组的RR无明显差异。

2004年9月，罗非昔布退出市场。

2.3 APC(Adenoma Prevention Celecoxib)[21]试验
APC试验研究中发现，塞来昔布和安慰剂组相比, 心血管事件风险有统计学意义,
且其发生率的升高与药物剂量相关， FDA 随即停止了塞来昔布的临床试验。

然而,与APC 研究相比, CLASS[22](the Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study)和PreSAP[23](Prevention of colorectal Sporadic Adenomatous Polyps)研究、ADAPT[24](Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial)试验和SUCCESS-1[25](the first successive celecoxib efficacy and safety study)研究经统计学分析发现，塞来昔布并未增加心血管事件的发生率(见下表1)。

表1 选择性COX-2抑制剂相关临床研究APCCLASSPreSAPADAPTSUCCESS-1
试验目的评价不同剂量塞来昔布与安慰剂相比预防结直肠腺瘤复发的效果研究关节炎患者长期使用塞来昔布的安全性塞来昔布对腺瘤性息肉的预防研究NSAIDS能否预防或推迟阿尔茨海默病的发生研究持续使用塞来昔布的安全性和疗效试验设计随机对照双盲随机对照双盲随机对照双盲多国家多中心随机对照多中心随机双盲对照多国家多中心纳入人数n2 035人8 095人1 561人2 528人13 194人平均年龄59岁60岁60岁>70岁62.2岁男性n(%)1 387(68%)2 577(32.0%)1
035(66%)1 368(54.1%)3 187(24.2%)糖尿病n(%)194(9.5%)———159(10%)———535(4.1%)高血压/降压药物治疗n(%)834(41%)———582(37%)1
074(42.5%)5 087(38.6%)高脂血症/降脂治疗n(%)769(38%)———269(17%)——————现吸烟者n(%)337(17%)1 223(12.2%)368(24%)74(2.9%)———使用小剂量阿司匹林n(%)637(31%)1 645(20.5%)268(17%)1
418(56.1%)937(7.1%)既往心血管事件n(%)292(14%)———
198(13%)268(10.6%)———分组塞来昔布200 mg bid、400 mg bid、安慰剂塞来昔布400 mg bid、NSAIDS(布洛芬 800 mg tid/双氯芬酸 75 mg bid)塞来昔布 400 mg qd、安慰剂塞来昔布200 mg bid、萘普生 220 mg bid、安慰剂塞来昔布(100 mg bid/20 mg bid)、NSAIDs(双氯芬酸50 mg bid/萘普生 500 mg bid)心血管事件定义心源性死亡、心肌梗死、脑卒中、心力衰竭心血管意外、心肌梗死、心绞痛心源性死亡、心肌梗死、脑卒中、心力衰竭心源性死亡、心肌梗死、脑卒中、心力衰竭、短暂性脑缺血发作冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗死、脑血管疾病、心力衰竭随访时间2.8～3.1年6个月2.5年46个月12周心血管事件发生率或相对危险2.3%/3.4%/1.0%,P<0.050.9%/1.0%,P>0.05RR 1.14,95%
CI0.49～2.65,P=0.595.54%/8.25%/5.68%,P=0.720.52%/0.54%,P>0.05
2008年Solomon等[26]进行荟萃分析显示：在16 070人年的随访中，发生复合终点事件(心源性死亡、脑卒中、心力衰竭、血栓事件)的危险度(HR)为1.6(95%
CI 1.1～2.3)。

塞来昔布400 mg qd、200 mg bid 和400 mg bid三组不同剂量治疗组发生心血管事件的HR从低到高依次为1.1(95% CI 0.6～2.0)、1.8(95% CI 1.1～3.1)、3.1(95% CI 1.5～6.1,P<0.000 5),尤其对于处于心血管高风险基线水平患者，其发生心血管事件风险大幅升高(P<0.034)。

提示发生终点事件与药物剂量和给药间隔有关。

2.4 PRECISION试验[27](The Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen)
PRECISION试验[27]于2006年开始进行，为随机、双盲、三模拟、多国家多中
心研究，大约纳入20 000例心血管高风险或存在心血管疾病的骨关节炎和类风湿性关节炎患者。

主要终点事件是心源性死亡、非致命性心肌梗死和非致命性脑卒中。

随访至少18个月，有762例终点事件发生。

研究旨在评估塞来昔布、布洛芬和萘普生的心血管方面安全性，为存在心血管高风险的患者长期使用选择性COX-2抑制剂或NSAIDS提供依据。

因欧洲药品管理局不准许纳入既往存在心血管病患者，故目前病人入组仍在进行中[28]。

2.5 COREA-TAXUS[29](Effect of Celecoxib On REstenosis after coronary Angioplasty with a TAXUS stent)试验
COREA-TAXUS试验证明，使用紫杉醇洗脱支架的冠状动脉血管成形术后，6个
月的塞来昔布辅助治疗在未增加血栓风险的同时可降低靶病变血运重建(target lesion revascularizition,TLR)。

其后，Kang等[30]进行Mini-COREA试验(Effects of Celecoxib On Restenosis after Coronary Intervention and Evolution of Atherosclerosis Trial)，纳入909例因冠状动脉左主干病变而将接
受支架植入的患者，随机分为塞来昔布组和对照组。

在塞来昔布组，支架植入后予以塞来昔布辅助治疗(200 mg bid，3个月)。

结果显示，与对照组相比，塞来昔布组支架内管腔丢失显著较低[支架内平均管腔丢失为(0.55±0.47)mm比
(0.64±0.54)mm，P=0.02]，TLR有降低趋势(3.2%比5.7%，P=0.09)，不良心脏事件(包括复合心源性死亡、非致命性心肌梗死和TLR)的发生率两组间无差异(8.6%比7.7%，P=0.84)，但塞来昔布组非致命性心肌梗死和心脏猝死的发生率较对照
组显著增高(1.6%比0.2%，P=0.03)。

结果提示，对于心绞痛需要植入支架患者来说，选择性COX-2抑制剂可降低支架内再狭窄风险，但却会增加非致命性心肌梗死和心脏猝死的发生率。

3 不同试验结果存在差异的可能原因
十年来相关回顾研究及荟萃分析结果的说服力不强，还需大型前瞻性随机对照研究进一步证实。

出现上述试验研究结果差异的原因可能有以下几点。

3.1 入组患者的心血管风险水平
研究试验中，应结合年龄、高血压、高血脂、吸烟史、肥胖等危险因素，对入组人群进行心血管风险评估。

不同研究，心血管风险水平不同，可能影响心血管事件的发生率。

3.2 药物剂量相关性
APC试验及荟萃分析显示，不同剂量塞来昔布发生心血管事件风险不同，低剂量
组可能会减少一部分心血管事件发生[31]。

3.3 对照药和合并用药的使用
上述研究对照药不同。

萘普生不同于其他NSAIDS药物，其半衰期长，有抑制血
小板的作用，可在一定程度上起到心脏保护作用。

双氯芬酸与塞来昔布相比较，二者对COX-2的敏感性相似。

因此，对照药的选用及是否设置安慰剂对照一定程度上影响了试验结果。

此外有些试验，部分人群合用了小剂量阿司匹林，阿司匹林具确切的抗血小板作用，合用阿司匹林可能减少心血管事件的发生。

3.4 研究样本量及终点事件数量
研究样本量的大小直接影响试验研究结果的可靠性，而终点事件数量同样重要。

但
在上述研究中，VIGOR试验只有22个心肌梗死事件(罗非昔布治疗组18个，萘普生组4个)；APC试验存在21个心肌梗死事件(安慰剂组3个，罗非昔布不同剂量组各9个)；促使罗非昔布撤出市场的APPROVe试验中也仅有35个心肌梗死事件(其中罗非昔布组23个，安慰剂组12个)。

3.5 随访时间
APPROVe试验表明，在开始治疗的18个月中，罗非昔布治疗组和安慰剂组发生心血管事件的相对危险度无明显差异，提示试验研究随访时间应大于18个月，将更有利于观察心血管事件发生的风险，提供更有说服力的依据。

4 结语
综上所述，长期应用选择性COX-2抑制剂治疗会增加心血管事件风险，而对于心绞痛需植入支架治疗的患者，使用选择性COX-2抑制剂可降低支架内再狭窄发生率。

临床应用选择性COX-2抑制剂，需明确适用人群，用药前评估心血管风险，权衡利弊，建议采用短期低剂量治疗方法[32]，定期监测患者心血管方面的生命体征，在不增加心血管事件风险的同时发挥治疗作用。

选择性COX-2抑制剂在心血管方面安全性的诸多试验目前尚未形成统一结论，仍需进一步大规模临床研究证实。

期待PRECISION试验的结果，为需要长期服用COX-2抑制剂的心血管高风险患者提供依据。

[ 参考文献 ]
[1] Bombardier C,Laine L,Reicin A,et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxenin patients with rheumatoid arthritis[J].N Engl J Med,2000,343:1520-1528.
[2] Bresalier RS,Sandler RS,Quan H,et al.Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial[J]. N Engl J Med,2005,352:1092-1102.
[3] Meade EA,Smith WL,DeWitt DL.Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase(cyclooxygenase) isoenzymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs[J]. J Biol Chem,1993,268:6610-6614.
[4] Baker CS,Hall RJ,Evans TJ,et al.Cyclooxygenase-2 is widely expressed in atherosclerotic lesions affecting native and transplanted human coronary arteries and colocalizes with inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine particularly in macrophages [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1999,19(3):646-655.
[5] Schonbeck U,Sukhova GK,Graber P,et al. Augmented expression of cyclooxygenase-2 in human atherosclerotic lesions [J]. Am J
Pathol,1999,155:1281-1291.
[6] Cheng Y,Austin SC,Rocca B,et al. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A2[J]. Science,2002,296:539-541.
[7] Qi Z,Hao CM,Langenbach RI,et al. Opposite effects of cyclooxygenase-1 and
-2 activity on the pressor response to angiotensin Ⅱ[J]. J Clin
Invest,2002,110:61-69.
[8] Kobayashi T,Tahara Y,Matsumoto M,et al. Roles of thromboxane A2 and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient
mice[J]. J Clin Invest,2004,114:784-794.
[9] Foudi N, Norel X, Rienzo M, et al. Altered reactivity to norepinephrine through COX-2 induction by vascular injury in hypercholesterolemic rabbits[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,297:H1882-H1888.
[10] 李洪涛,吴宗贵.环氧合酶与动脉粥样硬化[J].心血管病学进展,2004,25(1):62-
65.
[11] McAdam BF,Catella-Lawson F,Mardini IA,et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitor of COX-2[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1999,96:272-277. [12] Catella-Lawson F,McAdam B,Morrison BW,et al. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids[J]. J Pharmacol Exp Ther,1999,289:735-741. [13] Yu Y, Ricciotti E, Scalia R,et al.Vascular COX-2 modulates blood pressure and thrombosis in mice[J].Sci Transl Med,2012,4:132-154. [14] Pelliccia F,Pasceri V.Coronary restenosis: a new strategy for the future [J]?Lancet,2007,370:541-554.
[15] Yang HM, Kim HS, Park KW, et al. Celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, reduces neointimal hyperplasia through inhibition of Akt signaling[J]. Circulation,2004,110:301-308.
[16] Hsu AL, Ching TT, Wang DS,et al.The cyclooxygenase-2 inhibitor celecoxib induces apoptosis by blocking Akt activation in human prostate cancer cells independently of Bcl-2[J].J Biol Chem,2000,275:11397-11403.
[17] Bombardier C,Laine L,Reicin A,et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis[J]. N Engl J Med,2000,343:1520-1528.
[18] Juni P, Nartey L, Reichenbach S, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis[J].Lancet,2004,364:2021-2029. [19] Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P，et al.Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors[J]. Arthritis
Rheum,2000,43:4-13.
[20] FitzGerald GA. COX-2 and beyond: approaches to prostaglandin inhibition in human disease[J]. Nat Rev Drug Discov,2003,2:879-890. [21] Solomon SD,McMurray JJ,Pfeffer MA,et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention [J] . N Engl J Med, 2005,352:1071-1080.
[22] Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study[J]. JAMA,2000,284:1247-1255.
[23] Spektor G,Fuster V.Drug insight:cyclooxygenase 2 inhibitors and cardiovascular risk—where are we now [J]? Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2005,2: 290-300.
[24] ADAPT Research Group. Cardiovascular and cerebrovascular events in the randomized,controlled Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial(ADAPT)[J]. PLoS Clin Trials,2006,1:e33.
[25] Singh G, Fort JG, Goldstein JL, et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients:SUCCESS-I Study [J]. Am J
Med,2006,119:255-266.
[26] Solomon SD,Wittes J,Finn PV,et al.Cardiovascular risk of celecoxib in 6 randomized placebo-controlled trials:the cross trial safety analysis[J]. Circulation,2008,117:2104-2113.
[27] Becker MC,Wang TH,Wisniewski L,et al.Rationale,design,and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated
Safety versus Ibuprofen Or Naproxen(PRECISION),a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis[J]. Am Heart J,2009,157:606-612.
[28] Nissen SE.Cox-2 inhibitors and cardiovascular disease:considerable heat, but not much light[J].Eur Heart J,2012,33:2631-2633.
[29] Chung JW,Yang HM,Park KW,et al.Long-term outcome of adjunctive celecoxib treatment after paclitaxel-eluting stent implantation for the complex coronary lesions:two-year clinical follow-up of COREA-TAXUS trial[J].Circ Cardiovasc Interv,2010,3:243-248.
[30] Kang HJ,Oh IY,Chung JW,et al. Effects of Celecoxib On Restenosis after Coronary Intervention and Evolution of Atherosclerosis (Mini-COREA) trial:celecoxib, a double-edged sword for patients with angina[J]. Eur Heart J,2012,33:2653-2661.
[31] Antman EM, Bennett JS, Daugherty A,et al. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association[J].Circulation,2007,115:1634-1642. [32] 王楠,毛璐.选择性COX-2 抑制剂引发心血管事件研究进展[J].中国药物警戒,2012,9(10):625-627.。