从《药品不良反应信息通报》 分析中药及其制剂致泌尿系统药物不良反应

从《药品不良反应信息通报》分析中药及其制剂致泌尿系统
药物不良反应
刘洋;肖隆灏;张磊
【摘要】本文统计自2001年11月《药品不良反应信息通报》(以下简称《通报》)发布以来,总计74期《通报》中共38种有关中药及其制剂药物不良反应(adverse durg reaction,ADR)的报告数据,其中13种(34.2％)中药及其制剂致泌尿系统ADR.据此结合泌尿系统疾病的临床表现,分析并探讨中药及其制剂致泌尿系统ADR的情况和发生特点,提出恰当的预防措施,以期为相关工作人员提供临床合理用药参考.
【期刊名称】《环球中医药》
【年(卷),期】2018(011)009
【总页数】4页(P1392-1395)
【关键词】药品不良反应信息通报;中药;泌尿系统;不良反应
【作者】刘洋;肖隆灏;张磊
【作者单位】301617 天津中医药大学中医学院、方剂学教育部重点实验
室;301617 天津中医药大学中医学院、方剂学教育部重点实验室;天津中医药大学第一附属医院风湿科
【正文语种】中文
【中图分类】R28
为应对药品不良反应事件，中国药品监督管理部门不定期发布《药品不良反应信息通报》(以下简称《通报》)，为保障临床用药安全发挥了积极作用[1]。

本文收集2001年11月至2017年4月，共74期《通报》有关中药的不良反应报告，从中摘录涉及致泌尿系统ADR的中药及其制剂，将药品种类、不良反应临床表现、给药途径、发生年份和引发原因等进行统计和整理，据此分析《通报》与中药及其制剂致泌尿系统药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)的情况。

1 中药及其制剂致泌尿系统ADR一般情况
《通报》中共38种有关中药及其制剂ADR的报告数据，其中13种涉及致泌尿系统ADR的中药及其制剂，占中药总种数的34.2%，中药致泌尿系统ADR主要为急、慢性肾功能衰竭。

可见不良反应累及系统中以泌尿系统为多，泌尿系统ADR
包括急、慢性肾功能衰竭，间质性肾炎，肾功能不全和血尿。

见表1。

2 泌尿系统ADR的临床表现
中药及其制剂致泌尿系统ADR的主要临床表现为肾功能损害、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、间质性肾炎和血尿等5个方面。

《通报》中明确写出的不良反应例数共462例，其中又以血尿最多，共317例，构成比68.61%；其次是间质性肾炎79例，构成比17.10%。

《通报》中泌尿系统ADR以血尿为发生最多的临床表现，
药物因变态反应或其毒副作用损伤肾脏可引起血尿。

《通报》中诱发血尿的药物主要有感冒通(片剂)和感冒清片(胶囊)。

此外，益母草、三黄片等药也有偶发血尿的
临床病例报告的文献记载[2-3]。

泌尿系统ADR的临床表现除血尿外，还包括尿频、尿急、尿痛，少尿、无尿，尿潴留等。

从《通报》中给出的例数统计，13种致泌
尿系统ADR的中药及其制剂中，只有第2期《通报》中发布的感冒通(片剂)致死
亡2例，其他致泌尿系统ADR的中药及其制剂都没有死亡案例的发生。

见表2。

3 发生泌尿系统ADR的年份
《通报》中发生泌尿系统ADR中药的报道主要集中于2001～2005年，报道种类占总数的76.92%，报道例数占总数的61.90%。

中药致泌尿系统ADR集中出现在2001～2005年。

以《通报》中第2期龙胆泻肝丸为例，近年来国内外学者发现马兜铃酸有明显的肾脏毒性，龙胆泻肝丸中含关木通，考虑其引起的肾损害与关木通中马兜铃酸有关。

见表3。

4 泌尿系统ADR与给药途径
《通报》中报道的中药不良反应按药物剂型统计，其中以口服给药致泌尿系统ADR居多，共444例，占到总数96.10%。

《通报》中只有口服和静脉注射两种给药途径造成不良反应，其余临床常用的给药途径，如外用、吸入等，均未出现。

可见口服和静脉注射可能是中药致泌尿系统ADR的主要途径。

见表4。

5 泌尿系统ADR的引发原因
一般情况下，中药引发不良反应的主要原因是超量使用、药物自身因素和剂型因素等。

《通报》中明确提出主要因超量长期使用而致泌尿系统ADR的有第2期龙胆泻肝丸、第46期中雷公藤制剂、第67期感冒清片(胶囊)；主要因药物自身毒性而致泌尿系统ADR的有第6期含马兜铃酸中药；主要因联合用药而致泌尿系统ADR的有第8期莲必治注射液。

表1 中药及其制剂致泌尿系统ADR情况药品名称时间期数不良反应1清开灵注射液2001.11第1期过敏性间质性肾炎2龙胆泻肝丸2002.7第2期肾功能损害3感冒通(片剂)2002.7第2期急性肾功能衰竭、血尿含马兜铃酸中药2004.4第6期4青木香(汤剂)急性肾功能衰竭5冠心苏合丸慢性肾功能衰竭6舒肝理气丸慢性肾功能衰竭7二十五味松石丸(含马兜铃)慢性肾功能衰竭8广防已:中药汤剂慢性肾功能衰竭、急性肾功能衰竭9含朱砂莲:中药颗粒剂慢性肾功能衰竭10莲必治注射液2005.4第8期急性肾功能衰竭11维C银翘片2010.9第32期间质性肾炎12雷公藤制剂2012.4第46期肾功能不全、肾功能衰竭13感冒清片(胶囊)2015.7
第67期血尿
表2 涉及泌尿系统ADR报告例数统计中药及其制剂肾功能损害急性肾衰竭慢性肾衰竭(过敏性)间质性肾炎血尿清开灵注射液1龙胆泻肝丸12感冒通(片剂)6219含马兜铃酸中药229莲必治注射液17维C银翘片78感冒清片(胶囊)98例数12252979317占总数百分比/%2.65.416.2817.168.61
注：报告数仅为通报中的数据，不代表实际不良反应例数。

表3 按年份统计中药不良反应时间种数占总数百分比/%例数占总数百分比
/%200117.6910.222002215.3823751.302004646.15316.71200517.69173.68 201017.697816.88201217.69//201517.699821.21
表4 药物剂型统计中药不良反应给药途径例数占总数百分比/%静脉注射184.90口服44496.10合计462100.00
6 讨论与对策
6.1 中药致泌尿系统ADR的分析
根据上文统计的数据分析：中药致泌尿系统ADR一般有三个特点：一是药物剂量与病情轻重呈正相关关系[4]；二是泌尿系统ADR常与给药途径有关；三是联合用药可增加泌尿系统ADR；四是发生不良反应病症时，停用产生不良反应中药，常可使病症减轻或痊愈,但也可继续进行性发展，部分患者可出现主动脉瓣关闭不全或肾组织癌前病变[5]。

有学者分析2001年11月以来13期《通报》，发现中药所致不良反应累及系统中以泌尿系统为多，其中又以血尿最多，共219例(构成比30.04%)。

但2011年有学者分析深圳市2008～2009年上报的1700余例中药ADR病例，结果提示泌尿系统ADR构成比仅为0.68%[6-7]。

由此分析，在广防己、关木通和青木香等导致泌尿系统损害的药物被宣布取消药用资格标准后，文献分析提示泌尿系统ADR构成比与发生率均明显下降。

可以预见随着对中药的深入研究，对中药发生
不良反应的原因也会有更加准确的认识，中药将更加安全地用于临床疾病的治疗中。

引起泌尿系统ADR的主要原因一般为中药本身的毒性、长期或超量使用和中西药配伍不当等。

其中关于药物长期或超量使用，如第46期雷公藤多苷片致严重病例平均用药时间为40天，雷公藤片致严重病例平均用药时间为32天，可见雷公藤
制剂致不良反应的原因一般是长期或超量使用。

中药在与其他西药合用时，不良反应发生几率也会增加，合并用药的不良反应中严重病例所占比例(11.9%)大于单独用药(2.0%)。

如第67期感冒清片(胶囊)为中西药复方制剂，这提示与含有相同成
分的药品联用时，要考虑组方成分超剂量使用导致的不良反应的风险增加问题[1]。

6.2 泌尿系统合理用药管理
6.2.1 合理使用、注意减毒合理使用中药是避免造成中药泌尿系统损伤的首要环节；对于必须要使用的毒性药物，需根据中医药理论进行减毒使用，严格对中药进行规范炮制，按照特殊中药的煎煮法煎煮中药，方可有效减少药物的毒性。

如《通报》第46期中雷公藤制剂，患者必须在医师指导下合理使用，使用雷公藤饮片时还需注意减毒，入汤剂必须先煎以破坏其毒性成分。

6.2.2 避免超量、注重监测严格控制中药剂量及疗程，避免长期大量使用某种中药，每个疗程之间要有一定的间隔，防止蓄积中毒。

针对肾功能不好的患者、老年人、儿童等人群，使用此类药物时必须谨慎，治疗期间还应注重肾功能的监测。

6.2.3 加强宣传、避免偏方相信游医、相信偏方和擅自使用中药在中药致肾损害中占较大比例[8]，尚有群众片面地认为中药是完全安全的，因此非常有必要加强对
中药不良反应的宣传，引起广大人民群众的重视，要在医师的指导下规范使用中药，不要擅用，对中药有一个全面且客观的认识。

6.2.4 及早治疗、加强研究能对泌尿系统产生不良反应的中药，应掌握其可能发生的临床表现，以便及早发现，及时诊断治疗。

目前的研究工作大多主动性不够，处于发现问题再研究的事后补救状态，应加强中药毒性机制和毒理学研究，将中药不
良反应防患于未然。

6.3 从中药致泌尿系统ADR看《通报》
在《中华人民共和国药典》和《中药大辞典》等权威性文献中，具有肾毒性的中药列举了30多种，如：雷公藤、木通、苍耳子、防己等。

在其他文献中，也报道出致肾损害的中药，如：槟榔、肉桂、芫花、轻粉等。

迄今为止，已报道的具有肾毒性的中药已达68种[5]，其中近半数的药物，在《中华人民共和国药典》中都没有标明其毒性，而在《通报》当中，仅仅列举出13种的中药，有超过五分之四的可致泌尿系统ADR的中药，都未在《通报》提及，分析其原因，可能有以下两方面。

6.3.1 《通报》严谨的构思严格的制度，运作机制完善，数据处理准确，不良反应的病例需要逐级上报，所以合格的不良反应病例数十分有限。

虽然现行的医疗环境下，医生和患者对于用药的准确性越来越提高，但是因为《通报》的机制及其严格，使得诸多不良反应的病例只能通过个案的形式进行报道，而难以全部在《通报》中得以反映。

6.3.2 ADR定义的严格执行现行《中药不良反应与警戒概论》教材，根据CFDA
颁布的《药品不良反应报告与监测管理办法》中关于药品不良反应的定义，将中药不良反应界定为：合格中药在正常用量用法条件下所产生有害反应[9]。

分析《通报》中的病例，在已经排除了剂量错用、品种混用、炮制不规范、煎煮方法不当等情况后，才会被选用在《通报》中，《通报》主要包含对合格药品在正常用法下所出现不良反应的监测，所以上述的这些情况只能发表于其他的文献。

应该重视引入药物警戒概念，逐步将药物超量等滥用情况及用药错误等，纳入监测范围。

鉴于中药不良反应发生率难以准确度衡，《通报》主要是参照中国药品不良反应自发报告监测数据库中的信息，以药品不良反应案例数量和危害程度为主要依据遴选通报品种。

又由于目前世界各国所实行的ADR报告制度主要是根据化学药品特点
而制定，鉴于中药临床应用的特殊性，诸如中药临床应用灵活，剂量差异大，给药途径多样，患者自行用药现象普遍等情况，针对中药ADR的监测和分析还有待完善。

2001～2017年的数据统计由于来源的不同，加之数据选用的严格性，使得《通报》中所提及的病例数仅是中药致泌尿系统ADR的冰山一角。

不能仅仅从中分析问题，拘泥看到的数据。

要将视野放宽到各类文献，使文献中所出现的不良反应中药，可以在临床用药时得到充分的重视，以提高医疗用药的安全性和有效性。

7 小结
《通报》反应出中药及其制剂尚存在诸多安全性问题，中药不良反应发生原因复杂，既不能片面强调中药“安全无毒”，也不能夸大中药不良反应。

在当前国际范围内日益关注中药的开发研究与推广应用的新形势下，要详加关注可能发生的中药不良反应，尽力减少中药不良反应的发生。

参考文献
【相关文献】
[1] 国家食品药品监督管理总局药品评价中心，国家药品不良反应监测中心，药品不良反应信息通
报(第67期)[DB/OL].北京[2015-07-22].
[2] 刘建华.益母草中毒致血尿的辨证治疗例析[J].实用中医内科杂志，2002，16(3)：166.
[3] 崔文刚.三黄片致血尿一例报告[J].中医药学报，1989，(2)：47.
[4] 朱茂礽.中草药致泌尿系统不良反应[J].中国疗养医学，2010，19(3)：276-277.
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[6] 陈炯华，谢雁鸣，魏永越，等.从《药品不良反应信息通报》看中药不良反应现状[J].中国中医急症，2009，18(10):1639-1640.
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[8] 李爱群,胡学军.中药致肾损害的文献计量学分析[J].药物流行病学杂志,1998,7(2):84-86.
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