抗菌药物的合理使用

（八）抗真菌药物
真菌侵入机体可引起各个系统的真菌病。
发生真菌感染的致病危险因素为：老年、体弱 多病、免疫功能低下、长期应用广谱抗生素、 恶性肿瘤放化疗免疫抑制剂、激素治疗及器官 移植术、气管切开、静脉导管、留置导尿管等
，一旦合并真菌感染病情迅速恶化，病死率较
高，故应及时诊断积极治疗。
抗菌药物合理选择原则
多重耐药菌的定义：
MDR：是指细菌对于常见抗生素（包括头孢 菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复 方制剂、氟喹诺酮类和氨基糖苷类）中三类 及三类以上的药物耐药 XDR：是指细菌仅对1-2种抗生素敏感（通常 指多粘菌素和替加环素） PDR：则是指对目前所有的抗菌药物都耐药 的菌株。
临床几种常见的多重耐药菌

患者在接受抗感染药物治疗前，医师均应 了解患者的生理、病理和免疫状态 如患者年龄（18岁以下、60岁以上）、肝、 肾功能，妊娠期，哺乳期，视具体情况选 择适宜、合理的给药方案。
注意给药方案的合理性

药品品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程、 联合用药、合用药物之间与食物（如头孢与乙醇 及含乙醇药物的双流仑样反应）的相互作用的影 响。
（三）禁忌证 1.对硝基咪唑类药过敏者。 2.有活动性中枢神经系统疾患、血液病者、妊娠及哺 乳期妇女。
（四）药物相互作用 1.能抑制华法林等抗凝血药的代谢，加强它们的作用， 引起凝血酶原时间延长。 2.同时应用苯妥英钠、苯巴比妥等肝药酶诱导剂，可 加强本类药代谢，使血浆药物浓度下降，而苯妥英 钠排泄减慢。 3.同时应用西咪替丁等肝药酶抑制剂，可减缓本类药 的代谢及排泄。 4.干扰双硫仑代谢，二者合用时，患者饮酒后可出现 精神症状，故2周内应用双硫仑者不宜再用本品。

要有明确的诊断 严格做到有指征用药 在临床确诊为细菌感染后，根据患者所 感染的病原菌、感染部位、本地区抗感 染药物耐药情况经验性选择抗感染药物。 缺乏细菌或病原微生物感染的证据，或 者为病毒性感染者，不宜应用抗菌药物。


尽早查明感染病原 特别注意在使用抗菌 药物抗菌治疗前，尽可能获取相应标本， 做细菌培养和药敏试验。 选择有效的用药 按各种抗菌药物抗感染的抗菌范围、作用 特点、药代动力学(吸收、分布、代谢和 排出过程)不良反应等情况综合评估，制 定合理的抗感染治疗方案

药物种类
β-内酰胺类
作用机理
抗菌活力
繁殖期杀菌剂 同上 同上 静止期杀菌剂 快效抑菌剂 快效抑菌剂 快效抑菌剂 广谱抑菌剂 杀链，抑葡肠 静止期杀菌剂 静止期杀菌剂 静止期抑菌剂 快效杀菌剂
抑制细菌细胞壁后期合成 糖肽类 中期合成 磷霉素类 早期合成 氨基糖苷类 抑制细菌蛋白质合成 大环内酯类 同上 四环素类 同上 林可霉素类 同上 酰胺醇类-氯霉素 同上 恶唑烷酮类 同上 利福霉素类 抑制细菌RNA合成 喹诺酮类 DNA合成 磺胺类 抑制叶酸、DNA合成 环酯肽类-黑莫他丁 损害细胞膜
降阶梯治疗策略

在重症医院获得性肺炎，包括呼吸机相关 性肺炎和ICU内血源感染， 应及早应用 “重拳出击，广覆盖”即选择强效、广谱、 联合的经验治疗，48-72h获得病原菌诊断后， 立即改用敏感抗菌药物即窄谱/相对窄谱抗 菌药物的目标治疗。此即所谓“降阶梯” 治疗策略。
临床常见多重耐药菌的 抗感染治疗方案
即可能病原学有误，也可能有下列情况 合并其他感染
给药的方法错误，包括剂量不足、给药次 数不覆盖药效时间。 出现并发症（脓胸） 宿主因素（免疫功能-加用免疫增强剂）

抗菌药物联合应用


抗菌药物联合应用的目的 1）发挥药物的协同作用，提高抗菌效力， 扩大抗菌谱。 2）用于耐药菌株 3）防止和延迟细菌耐药性的产生。 4）减少药物的用量，降低其毒副反应的发 生。
头孢菌素类：

厄他培南：相对亚胺培南来说，这也算一 个新药（2002年美国上市），厄他培南对肾 脱氢肽水解酶较亚胺培南稳定，所以不必 与西司他丁等一起使用。其抗菌谱、抗菌 活性均很强大，对G+菌的抗菌活性略低于 亚胺培南，对G-菌则强于亚胺培南，但对 铜绿假单胞菌无效，这点值得注意。除此 之外，MRSA、不动杆菌菌也对本品耐药。 可用于中等到重症社区获得性肺炎、腹腔 感染、尿路感染等的治疗。
（5）大环内酯类：如红霉素、阿齐霉素、罗红霉素 等。 （6）林可霉素类：林可霉素、克林霉素 （7）糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。 （8）其他主要抗细菌的抗生素：夫西地酸、磷霉素、 利福昔明等。 （8）抗真菌抗生素 （9）抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、阿霉素等。 （10）具有免疫抑制作用的抗生素，如环孢素。
抗菌药物的合理使用
药剂科临床药学室 张艳
2018-03-22

抗菌药物：是指包括抗生素及其他一些人工 合成的抗细菌药物。
人工合成的抗菌药物如喹诺酮类、磺胺类、 抗结核、抗真菌药物，其中抗生素是最大的 一类。


抗生素：专指由细菌产生的能抑制其他微生ห้องสมุดไป่ตู้物生长的成分。
抗微生物药：是指对病毒、立克次体、细菌、 原虫等所有微生物有杀灭活性的药物，它与 抗感染药物的区别只在于不包括蠕虫感染。

诊断 PA在呼吸道的定植极为常见，目前临床上 对PA肺部感染的最大困惑是诊断问题，即 痰或者经气管吸引标本（TTA）分离到的 PA：定植菌？感染菌？ 这恰恰是呼吸道感染临床迄今仍难以解决 的难题。




目前罹患PA的危险因素包括： ①皮肤粘膜屏障发生破坏，如气管插管、 机械通气、严重烧伤、留置胃管； ②免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实 体肿瘤化疗、糖皮质激素治疗、AIDS； ③菌群失调； ④慢性结构性肺病，如支气管扩张症、 COPD、肺囊性纤维化； ⑤长期住院，尤其是长期住ICU； ⑥曾经长期使用三代头孢菌素或者含酶抑 制剂青霉素



生物被膜（biofilm）形成：生物被膜是指 细菌附着于物体表面后，繁殖并分泌一些 多糖基质、纤维蛋白等复合物，将细菌黏 连包裹其中而形成的膜样物。细菌能够通 过生物被膜的形式生存，是细菌耐药另一 个重要机制，即保护细菌逃避机体免疫和 抗菌药物的杀伤作用。 大环内酯类抗生素自身没有对抗PA的作用， 但能抑制生物被膜的形成，同时具有调节 免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用 。 红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素







抗菌产生耐药是必然现象。增加细菌产生耐 药的因素： （1）对各种抗菌原理和抗菌谱知识缺乏，甚 至对名目繁多的商品名称根本没有弄清它到 底是什么药。 （2）盲目使用抗菌药物。对患者引起感染的 致病菌缺乏分析。不必要的预防用药及用抗 菌药物治疗无菌性炎症。 （3）缺乏连贯性,一两天就盲目换药，或一两 天病情缓解后过早停药，细菌又大量繁殖， 导致不久又重复使用抗菌药物，这些现象都 比较普遍
药物。
磷霉素 每次2-3g ，静滴， 6-8小时1次。具
有广谱抗菌作用，但不如-内酰胺类，作用于细
菌细胞壁合成前期，临床常联合用于耐药菌的感 染。
硝基咪唑类抗菌药物
包括：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑。
―、药理作用与临床评价
（一）作用特点 1.原虫—阿米巴病、阴道滴虫病首选药；抗贾第鞭毛 虫 2.厌氧菌—脆弱拟杆菌等；艰难梭菌所致假膜性肠炎 3.与其他药物联合用于：—幽门螺杆菌所致的胃窦炎 及消化性溃疡； —盆腔、肠道、腹腔手术的预防用药 替硝唑可通过血-脑屏障
治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等） 和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经 系统感染等），抗菌药物剂量宜较大（治疗剂量 范围高限）；而治疗单纯性下尿路感染时，由于 多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较 小剂量（治疗剂量范围低限）。


严格控制抗感染药物的皮肤、局部用药。（冲洗、 灌注、留置或伤口内散布、如防褥疮、湿疹） 所有接受抗感染药物治疗的患者都要监测观察二 重感染，不良反应。 尤其老年人免疫功能低，易发生二重感染。（定 期检查口腔，及时做谈液和咽拭子的真菌图片镜 检培养。） 强调综合治疗 不要过分依赖抗感染治疗，注意 提高机体免疫力。 注重药物经济学 经济合理用药因素之一，（安 全、有效、经济、适宜-基本目录、医保、农合-无 正当理由不使用医保、农合目录外品种为超常用 药。）降低患者医疗费用。
机制：尚未完全阐明
1.抗阿米巴原虫—抑制其氧化还原反应，使 原虫的氮链发生断裂—死了！ 2.抗厌氧菌—硝基被厌氧菌的硝基还原酶还 原成一种细胞毒，作用于细菌的DNA代谢 过程—“自作自受”死了！ 耐药菌—缺乏硝基还原酶。 （二）典型不良反应

常见—神经系统不良反应：头痛、眩晕， 偶见感觉异常、肢体麻木、共济失调。
（二）氨基糖苷类抗生素
（三）大环内酯类抗生素
（六）喹诺酮类抗菌药
（七）其他抗菌药
多西环素（强力霉素）100mg/次 2次/日，对嗜麦
芽窄食单胞菌有效。
米诺霉素(二甲胺四环素) 100mg/次 2次/日，是治疗 斑疹伤寒、回归热、布氏杆菌病、MRSA等有效
二、用药监护
（一）根据PK/PD参数制定合理给药方案 浓度依赖型——尽量减少给药次数。 （二）用药过程监测神经毒性及肝功能 （1）甲硝唑代谢产物可使尿液呈深红色，应告知患 者。 （2）用药期间注意患者是否出现头痛、眩晕等神经 系统不良反应，如发生，即停药。 （3）“双硫仑样”反应—应用期间或之后7日内禁 酒及含乙醇的食物、药物。 （4）妊娠3个月内妇女禁用——可能的致癌、致畸、 致突变作用


抗菌药物从结构可分为十大类：
（1）β-内酰胺类：是指分子中含有β-内酰胺 环的抗生素，青霉素和头孢菌素均属此类， 还包括非典型β-内酰胺类等5小类，即碳青 霉烯类、头霉素类、单环类、拉氧头孢类、 β-内酰胺酶抑制剂、青霉烯类（托莫培南 tomopenem）。 （2）氨基糖苷类，如链霉素、庆大霉素等。 （3）四环素类 （4）氯霉素类
PA感染的临床表现： PA：条件致病菌，在患者体内或者医院环 境中寄殖，感染常继发于免疫功能低下的 患者。

当这些患者出现发热、咳嗽、咯黄色或黄 绿色脓性痰，痰液粘稠，伴有气急等呼吸 道症状时，应考虑PA感染的可能；尤其在 原有肺部慢性疾病的患者，平时就常伴慢 性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰，呼吸 困难加重，肺功能进行性减退时，应考虑 PA感染的可能。

（目前我们所指的抗生素主要还是专指抗菌抗生素。）
抗菌药物按其作用特点分为4类




①繁殖期杀菌药:β-内酰胺类、糖肽类、磷霉素类 ② 静止期杀菌剂：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、多粘 菌素类 ③ 快效抑菌剂：四环素、氯霉素、大环内酯类、克 林霉素 ④ 慢效抑菌剂：磺胺类。 目前临床几乎占70%应用具有杀灭繁殖期细菌的β内酰胺环类抗生素。



铜绿假单胞菌 产ESBLs细菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 MRSA菌 耐万古霉素肠球菌
铜绿假单胞菌（PA）
PA的耐药机制： 1、产生灭活酶 ：①产生β-内酰胺酶（AmpC酶、 ESBLs及金属酶（MBL）和其他酶，如KPC酶。 ②产生氨基糖苷类钝化酶 2、膜通透性下降 ：①主动外排系统过度表达 ；② 膜孔蛋白丢失或表达下降：中国碳青霉烯耐药PA 的主要耐药机制是外膜孔蛋白OprD2缺失及表达 量下降，导致药物难以进入细菌细胞内。 3、靶位改变 4、生物被膜形成




在呼吸系统疾病中，COPD是最常见的容 易发生PA感染的基础疾病之一，当 AECOPD患者出现以下四项中的两项时应 考虑PA感染可能： ①近期住院史； ②经常（＞4次/年）或近期（近3个月内） 抗菌药物应用史； ③病情严重（FEV1＜30%）； ④应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松 ＞10mg/d）


（4）给药方法不正确，剂量不合理，更换 或联用选择不当。 （5）缺乏个体化给药，没有及时做到细菌 培养，药敏试验。这些都是产生细菌耐药 的因素。
90日内接受过抗菌药物治疗，住院＞5天发 病，医院内病原菌的耐药率。都应该在抗 感染治疗前采集相应标本送检做细菌培养

依照药敏用药，但临床治疗无效