细胞死亡与信号转导疾病共154页文档
细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病【简介】细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。
水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。
脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。
在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。
近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。
信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。
【要求】掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系了解细胞信号转导调控与疾病防治措施细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。
受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。
某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。
细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。
对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。
第一节细胞信号转导系统概述生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。
病理生理学ppt细胞信号转导与疾病
合才能进一步激活细胞内的信息分子，也
就是要先把胞外信号转变为胞内信号，
然后启动细胞内的信号传递系统，经
过信号转导的级联反应将细胞外的信
息传递至胞浆或核内，进而调节靶细
胞的功能。由于这一过程必须有膜受
体的参与，且将信息分子的刺激由膜 外传至膜内，称为跨膜信号转导。
促甲状腺素释放素 去甲肾素、ADH 内皮素、II
受体激活 + 特定 G蛋白（Gqα）
(+)浆膜上磷酯酶Cβ亚基（PLC）
催化 磷脂酰肌醇 三磷酸肌醇（IP3） 甘油二脂（DAG） 二磷酸（PIP2 ）
IP3通路： lIP3水溶性小分子①可激活平滑肌和心肌
内质网/肌浆网钙通道的IP3受体，促进内
质网，肌浆网释Ca++ , 胞浆钙增高； ②与PKC结合，在DAG和膜磷脂共同诱 导PKC的激活
（二）通过Gq激活磷脂酶Cβ信号通路 近年来的研究表明，体内的跨膜信息传递方 式中还有一种以三磷酸肌醇（肌醇-1，4，5三 磷酸，IP3）和二脂酰甘油（DAG）为第二信 使的双信号途径。G蛋白偶联受体可激活一条 由磷酸酯酶C-β（PLC-β）介导的通路。该 系统可以单独调节细胞内的许多反应，又可以 与cAMP-蛋白激酶系统及酪氨酸蛋白激酶系统 相偶联，组成复杂的网络，共同调节细胞的代 谢和基因表达。
细胞表面受体： 胞外结构域，跨膜结构域，胞内结构域 离子通道受体 电压依赖性 受体操（配体门）控性 GABA受体 5-HT受体 谷氨酸/门冬氨酸受体 G蛋白耦联受体 肾上腺素能 趋化因子受体 跨膜受体 表皮生长因子 血小板源性生长因子受体等 受体型酪氨酸蛋白激酶是跨膜受体典型代表
细胞信号转导的主要途径
病理生理学课件：细胞信号转导异常与疾病
胰岛素不足与疾病
CST异常与疾病
胰岛细 胞受损
抗胰岛 素抗体
胰岛素↓
高血糖
糖尿病(Ⅰ型)
28
CST异常与疾病
儿茶酚胺过多与疾病
嗜铬细胞瘤细胞
儿茶酚胺
激动β1受体 激活Gs
cAMP-PKA 途径 心肌收缩加强、血压升高
29
信号转导异常与疾病
• 信号异常与疾病 ——信号分泌不足或过度
• 受体异常与疾病 ——遗传性、免疫性、继发性
细胞信号转导异常与疾病
Dysfunction of Cell Signal Transduction in Disease
1
主要内容
• 细胞信号转导的概述 • 细胞信号转导异常与疾病 • 信号转导调控与疾病的防治
2
概述
细胞信号转导的概念
• Cell Signal Transduction(CST) ：细胞通过 位于胞膜或胞内的受体，接受胞外信号， 通过复杂的细胞内级联信号转导，进而调 节胞内靶蛋白的活性或基因表达，使细胞 发生相应的生物学效应的过程。
CST异常与疾病
19p的IR突变
35
CST异常与疾病
受体异常与疾病
• 遗传性受体病
•
自身免疫性受体病
☆自身免疫性甲状腺病 ☆重症肌无力
• 继发性受体异常病
36
☆自身免疫性甲状腺病
CST异常与疾病
下 TRH 腺 TSH 甲 T3T4 靶
丘
垂
状
组
脑
体
腺
织
刺激性抗体
37
☆ Graves病（毒性甲状腺肿）
cAMP-PKA途径
受体
Gs
Gi
细胞信号转导及相关疾病
受体异常与疾病
因受体的数量、结构或调节功能变化，使 之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所 引起的疾病称为受体病。 受体异常可以表现为： 1、受体下调或减敏,前者指受体数量减少， 后者指靶细胞对配体刺激的反应性减弱或 消失。 2、受体上调或增敏，使靶细胞对配体的 刺激反应过度，二者均可导致细胞信号转 导障碍，进而影响疾病的发生和发展。
如肢端肥大症和巨人症
路信 过号 度转 激导 活通
分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编
码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨
酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些 突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增 多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
配体与细胞膜受体的识别与结合； 跨膜信号传递；
细胞内蛋白级联的信号转导；
细胞反应；
信号终止。
细胞信号转导途径
离子通道型受体介导的信号传导 G蛋白偶联型受体介导的信号传导
膜受体
酶联型受体介导的信号传导 招募型受体介导的信号传导 核受体
离子通道型受体介导的信号转导
也称为：递质促离子型受体
这类受体与神经递质结合后，引
起突触后离子通道的快速开放和 离子的跨膜流动，导致突触后神 经元或效应器细胞膜电位改变， 从而实现神经信号的快速跨膜转 导。
G蛋白偶联受体介导的信号转导
也称为：促代谢型受体
主要信号蛋白： 配体——受体——G蛋白——G蛋白 效应器——第二信使——功能效应
特征：饱和性 特异性 可逆性
CAMP：第二信使
细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转到与疾病
白介素、集落刺激因子、红细胞生成素(EPO)
等。参与细胞生长、分化和凋亡。
（5）细胞粘附分子 （cell adhesion molecule, CAM）： 它包括钙粘素、整合素、选择素、免疫球 蛋白超家族及CD44等。它们介导同种或异种细胞 之间以及细胞与细胞外基质的连接。胞内区通过 肌动蛋白结合蛋白与骨架中细肌丝相连，一方面 加强了粘附力度；另一方面参与信号转导。如整 合素与细胞外基质结合后可激活粘附斑激酶 (FAK)，使多条信号转导通路激活，调节基因表 达及细胞骨架的组装和收缩，从而参与细胞的增 殖、分化和运动。
细胞信号转导障碍与疾病
第一节 细胞信号转导
cellular signal transduction
第一节
细胞信号转导
当今世界上最受重视的学科是生命学科和 信息学科，细胞信号转导事实上就是研究细胞 生物学现象和生物大分子结构信息的二大内容 混合。
细胞与细胞之间相互联系及细胞对外来刺 激的反应是细胞生命活动的重要表现。它依赖 于复杂细胞通讯网来完成，从而调控机体内每 个细胞的生长、分化和物质代谢，以保证整个 机体生命活动的正常进行。
上述各类PTK的底物分子都可通过其含有的 SH2结构域与PTK受体中酪氨酸残基磷酸化位点 的相应序列结合，在PTK的催化下底物分子酪 氨酸磷酸化而被激活。因此酪氨酸残基磷酸化 和去磷酸化状态决定了具有SH2结构域的下游 底物分子的结合或解离状态，成为信号转导过 程的开关。一旦这种控制机制某个环节失控， 增殖信号途径得以持续开启，就会导致肿瘤的 发生。
一
（一）概念：
概述
将信号由细胞外传到细胞内，引起细
胞内代谢和基因表达改变称为信号转导
（signal transduction）。信号转导系统
细胞信号转导与疾病发生机制
细胞信号转导与疾病发生机制细胞信号转导是一系列复杂的生物化学反应的过程，它在细胞内部传递信息并调控细胞的生理功能。
细胞信号转导的紊乱与许多疾病的发生机制密切相关。
本文将探讨细胞信号转导的基本原理以及与疾病相关的一些典型例子。
一、细胞信号转导的基本原理细胞信号转导包括多个层次和复杂的过程，其中包括四个主要步骤：信号的识别、传导、放大和响应。
1. 信号的识别细胞膜上的受体是信号转导的起始点。
这些受体能够识别外界的信号分子，如激素、神经递质等。
受体与信号分子结合后，会触发一系列的化学反应，进而传导信号。
2. 信号的传导信号的传导可以通过不同的途径进行。
最常见的方式是通过细胞膜内的信号传导通路，这些通路由多个信号转导蛋白质组成。
信号转导蛋白质接受到信号后，会发生构象改变从而传导信号。
另外，信号也可以通过细胞质内或细胞核内的传导通路传递。
3. 信号的放大在信号传导过程中，信号会被放大。
这是通过级联反应和正反馈机制实现的。
级联反应是指信号从一个信号转导蛋白质传递给另一个信号转导蛋白质，从而形成信号传导的级联反应。
正反馈机制是指信号转导蛋白质的活性会被信号激活，从而进一步增强信号传导的强度与持续时间。
4. 信号的响应信号的响应是指细胞对信号的特定反应。
这可以包括基因的表达调控、细胞增殖、细胞迁移等。
细胞通过对信号的响应来适应外界环境的变化。
二、细胞信号转导与疾病发生机制细胞信号转导的异常与多种疾病的发生机制有密切关系。
下面将介绍几个与细胞信号转导相关的疾病。
1. 癌症癌症是细胞增殖和分化异常的一类疾病。
细胞增殖异常与信号转导通路的突变、异常激活相关。
例如，RAS信号通路的突变是人类癌症中最为常见的突变之一。
该突变会导致RAS蛋白质活化，从而引发细胞的异常增殖。
2. 炎症性疾病炎症性疾病包括风湿性关节炎、炎症性肠病等。
这些疾病的发生与细胞信号转导通路的超活化有关。
例如，TNF-α信号通路的异常激活与风湿性关节炎的发生密切相关。
细胞死亡的信号转导机制及其相关疾病
细胞死亡的信号转导机制及其相关疾病细胞死亡信号转导机制及其相关疾病细胞死亡是正常的生理现象，对于个体的生存和发展起到了很重要的作用。
同时，细胞死亡现象是导致肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等多种疾病的原因之一。
因此，深入研究细胞死亡信号转导机制及其相关疾病一直是生物医学和临床医学领域的研究热点。
1、细胞死亡类型目前主要研究的细胞死亡类型有两种：凋亡和坏死。
凋亡是一种有目的和计划的细胞死亡。
细胞所在的组织或器官出现损伤或疾病时，细胞凋亡可以避免病变扩散和组织细胞失调引起的继发性损伤。
坏死是一种紊乱无序的细胞死亡，常出现在炎性或缺血缺氧状态下。
2、凋亡的信号转导通路细胞内外环境发生变化时，引发细胞凋亡信号通路激活，最终促使细胞凋亡。
其中，线粒体通路、膜受体通路和细胞色素通路等是凋亡通路的重要组成部分。
线粒体通路：线粒体是细胞内储存能量的重要机构，也是调节凋亡的重要场所。
当细胞内环境恶化时，通过激活线粒体内部蛋白丝肌动蛋白G（Mfn2）或细胞色素C释放到细胞质中，最终激活caspase蛋白酶，導致细胞凋亡。
膜受体通路：膜受体是细胞表面上具有特定识别信息的受体分子，通过与配体结合，将信号转化为细胞内分子信号并启动凋亡程序。
包括TNF受体、FAS受体和TRAIL受体等在内的许多受体通路都可以激活凋亡。
细胞色素通路：细胞色素C是一种催化氧化还原反应的还原性蛋白，当线粒体通路激活失败时，细胞色素C会从线粒体中释放到细胞质中，进入细胞质液中，最终促进凋亡程序。
3、细胞死亡相关疾病凋亡和坏死都涉及到细胞死亡。
由于细胞死亡不同类型的多样化和复杂性，涉及到很多相关疾病。
例如：癌症：癌症是由于基因突变导致细胞正常凋亡受到破坏而导致癌细胞失控分裂和生长。
因此，调节细胞凋亡信号转导途径，有望成为治疗癌症的重要手段。
心血管疾病：心肌细胞因换能或有缺氧情况下，细胞内储存的ATP能量耗尽，线粒体功能下降，以至细胞坏死或凋亡导致心肌细胞死亡进而引发心血管疾病。
最新病理生理学11-细胞信号转导与疾病-PPT文档
Insulin pathway
二、受体、信号转导过度激活与疾病
❖ 某些信号转导蛋白过度表达 ❖ 某些信号转导蛋白组成型激活突变 ❖ 刺激型抗受体抗体
如肢端肥大症和巨人症
路信 过号 度转 激导 活通
分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编 码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨 酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些 突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增 多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
第三节 细胞信号转导异常与疾病
❖一、受体、信号转导障碍与疾病 特
❖ 受体数量减少 ❖ 受体亲和力降低
定 信 号
❖ 受体阻断型抗体的作用
转
激
❖ 受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷
导
素
过
抵
❖ 受体功能缺陷
程
抗
❖ 受体后信号转导蛋白的缺陷
减
征
弱
或
中
断
㈠ 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征
原因和机制：
AR减少和失活性突变
TLR-1,6,10? TLR-2 MyD88 TIRAP
Cell
1
MAPKK
IRAK TRAF6
MAPK (ERK, P38, JNK)
LPS
TLR-4 (TRIF?) MyD88 TIRAP
病毒 dsRNA
TLR-3 TRIF
IKK IB/NFB
IRF-3
MyD88依赖性炎症基因转录 IFN TNF IL-1 IL-6
AIS可分为：
男性假两性畸形 特发性无精症和少精症 延髓脊髓性肌萎缩
㈡胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病
细胞钙信号转导与疾病细胞调亡和疾病讲课文档
第十一页，共132页。
Time relationship between presynaptic Ca influx and postsynaptic potential
第十二页，共132页。
容量性 Ca2+内流
第二十一页，共132页。
钙超载引起凋亡机制 TNF-α、抗CD3抗体、TCDD等
胞浆[Ca2+] ↑
细胞凋亡异常
■激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链；
■激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联， 有利于凋亡小体形成；
■激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；
■在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切割 DNA。
减少；
• ②激活一些破坏性的Ca2+依赖性酶，如溶酶体中的中性蛋白 酶、胞膜的磷脂酶A、核酸内切酶等，引起细胞结构的破坏；
• ③诱发脑血管痉挛，通透性增加，引起进一步的缺血和脑 水肿的形成；
• ④突触前、后膜蛋白磷酸化，导致进一步Ca2+超载
第三十页，共132页。
一氧化氮(NO) 过度生成
• NO是一种广泛存在于中枢神经系统的多功能神经介 质，是精氨酸通过三种NO合酶（NOS）代谢而成。 神经性NOS（nNOS）是一种钙依赖性结构蛋白，主 要来源于神经细胞
• （2）细胞核：核膜可以储存Ca2+ ，因为核膜是内 质网的延续。细胞刺激能够导致Ca2+直接释放到核 质，在核质内可能参与调节细胞核的功能。
第四页，共132页。
第五页，共132页。
正常细胞Ca2+信号
细胞死亡与信号转导疾病共156页
16、人民应该为法律而战斗，就像为 了城墙 而战斗 一样。 ——赫 拉克利 特 17、人类对于不公正的行为加以指责 ，并非 因为他 们愿意 做出这 种行为 ，而是 惟恐自 己会成 为这种 行为的 牺牲者 。—— 柏拉图 18、制定法律法令，就是为了不让强 者做什 么事都 横行霸 道。— —奥维 德 19、法律是社会的习惯和思想的结晶 。—— 托·伍·威尔逊 20、人们嘴上挂着的法律，其真实含 义是财 富。— —爱献 生
56、书不仅是生活，而且是现在、过 去和未 来文化 生活的 源泉。 ——库 法耶夫 57、生命不可能有两次，但许多人连一 次也不 善于度 过。— —吕凯 特 58、问渠哪得清如许，为有源头活水来 。—— 朱熹 59、我的努力求学没有得到别的好处， 只不过 是愈来 愈发觉 自己的 无知。 ——敢地 走到底 ，决不 回头。 ——左
细胞信号转导与疾病
人LDL受体为160000的糖蛋白，由839个氨 基酸残基组成，其编码基因位于19号染色体上。
3.激素抵抗症
因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的
（ 一系列病理变化称为激素抵抗综合征（hormone
membranous or intracellular receptors,
transduce the signals via intracellular molecules, and thus regulate the biological function of the
cells
➢ 细胞信号转导（cellular signal transduction)
在内质网合成的受体前体不能正常
病
转 运至高尔基体
（3）受体与配体结合障碍 受体的配体结合区缺乏或变异 （4）受体内吞障碍 与LDL结合后不能内吞入细胞
关于LDL受体
在肝细胞及肝外组织的细胞膜广泛存在低密 度脂蛋白（LDL）受体，它能与血浆中富含胆固醇 的LDL颗粒相结合，并经受体介导的内吞作用进入 细胞。
家族性尿崩症
不同受体介导的信号转导通路存在cross-talk 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病
§4.细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常：是指由于信号转导蛋白 量或结构的改变，导致信号转导的过强或过 弱，并由此引起细胞增殖、分化、凋亡或机 能代谢的改变。
细胞信号转导异常与疾病
一 受体异常与疾病 二 G蛋白异常与疾病 三 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病 四 多个环节细胞信号转导与疾病
霍乱 (Cholera)
细胞信号转导异常与疾病重点共40页
56、死去何所道，托体同山阿。 57、春秋多佳日，登高赋新诗。 58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴 理荒秽 ，带月 荷锄归 。道狭 草木长 ，夕露 沾我衣 。衣沾 不足惜 ，但使 愿无违 。 59、相见无杂言，但道桑麻长。 60、迢迢新秋夕，亭亭月将圆。
谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
细胞信号转导及疾病
细胞信号转导及疾病细胞的各项生物学功能包括生长、发育、代谢、死亡、适应、防御等均受生物信号分子所携带的信息在细胞内的传递，即信号转导通路（signal transduction pathway）的调控。
精细调节的信号转导是正常生命活动的前提，而信号转导异常可以导致各种病理过程。
已有证据表明，人类疾病，特别是一些重大疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病以及老年性痴呆，均与控制细胞各项生理功能的信号转导通路障碍有关。
阐明细胞信号转导的调控机制不仅有助于深入认识各种疾病的发病机理，而且为临床诊断和治疗技术提供新的靶位。
但是我们也发现，很多科研工作者可能非常熟悉复杂的TGF-β信号转导通路及大量的相互作用分子和靶基因，但是他们并不了解TGF-β在心血管病中担当脂调节的护卫士，或者在神经损伤中起到诱导神经干细胞分化的作用。
相反的，很多临床医师可能非常熟悉使用硝酸甘油治疗心绞痛，或者使用伟哥治疗男性勃起障碍，但是他们并不了解这两种药物都是通过调节NO通路达到舒解血管紧张度的治疗效果。
因此本课程（信号转导异常与疾病）是一门跨越现代生物学和现代医学的多学科交叉领域型课程，课程的开设可同时针对基础及临床各专业的研究生。
因为细胞信号转导是一个整体，没有一个信号通路能够或者可以被看做是完全独立的，同时，每一种疾病的发生、发展又是由多个信号通路或生物过程综合调节的，因此，我们将重点介绍在一些常见疾病中发挥重要作用的目前研究最热门的几种信号蛋白及转导通路：如胚胎发育及肿瘤发生中的Wnt、Notch、SHH信号传导通路、心血管和各种代谢异常性疾病中的mTOR信号通路、糖尿病中的胰岛素受体IR 与IRS激酶的下游信号转导通路、变态反应中的细胞因子信号转导和JAK-STAT蛋白通路，神经性及精神疾病中的PI3K、MAPK-JNK、BMP 通路以及肿瘤分子机制中的Ras-MAPK通路、小GTPases、交换因子p53、Rb及TGF-β通路等。