药动学实验讲义
《药物动力学》实验教学大纲(供药剂专业使用)
《药物动力学》实验教学大纲（供药剂专业使用）一、制定实验教学大纲的依据全国高等学校教材《生物药剂学与药物动力学》教学要求。
二、地位和作用《药物动力学》是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。
是全国高等教育药学类专业一门专业课；培养学生掌握如何正确评价药剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，进行治疗药物监测和合理用药。
为学生今后从事新药研制及临床药学工作奠定基础。
三、实验目的与应达到的实验能力标准1、使学生在实践中进一步学习、掌握和运用学过的理论知识。
2、运用学过的基本理论，分析实验过程中的各种现象和问题，培养训练学生分析问题、解决问题的能力。
3、通过实验操作，训练学生的实验技能，使学生掌握生物样品分析的基本操作方法和注意事项，了解药物动力学实验常用仪器的使用。
4、通过实验数据的分析处理，书写报告，培养学生的分析能力和总结能力。
5、通过实验培养学生良好的学风和工作作风，以严谨、求实的精神对待科学实验与开发研究工作。
四、教学文件及教学形式教学文件：《药物动力学实验讲义》自编教学形式：由指导教师讲授实验的目的、原理、操作和有关注意事项，然后指导学生进行实验操作。
五、本实验需要的主要仪器、设备及器材（一）主要设备高效液相色谱仪；振荡器；离心机；氮吹仪；微量移液器。
（二）材料氨茶碱注射液；氨茶碱对照品；溶剂等低值易耗品。
（三）动物家兔六、实验成绩评定1、侧重平时实验要求，结合实验报告及各部分实验结果评分。
2、实验成绩按二十分给出。
理论课总分折合80%加上实验课总分为学生生物药剂学课总成绩。
总计100分。
七、实验教学项目表。
药动学讲课文档
↓
↑
↓
↑
↓
转运 ↓ ↑ ↑ ↓
第十一页，共67页。
第十二页，共67页。
第十三页，共67页。
碱化、酸化体液和尿液
通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢
钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应 用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对 提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床 意义
第十四页，共67页。
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸性 药）中毒，有何办法加速从尿 内排出？
第十五页，共67页。
3．易化扩散
需特异性载体 顺浓度梯度，不耗能
第十六页，共67页。
4．主动转运
需依赖细胞膜内特异性载体转运，如
5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
特点：
逆浓度梯度，耗能
特异性（选择性） 饱和性 竞争性
第十七页，共67页。
这些药物称为肝药酶抑制剂。如氯霉素 、异烟肼等
第四十页，共67页。
药物对肝药酶的影响
酶诱导作用
药 物→酶活性↑→ 代谢↑ T1/2 ↓C↓ 药效↓
酶抑作用
药 物→酶活性↓→ 代谢↓
T1/2↑C↑
药效↑
第四十一页，共67页。
氯霉素抑制肝药酶，使苯妥英血浓度上升
第四十二页，共67页。
4. 排泄
转运（消除）速率与血药浓度成正比
即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量
零级动力学过程 n = 0 dC/dt = -k
转运（消除）速率与药物浓度无关
单位时间内转运或消除相等量的药物
第四十八页，共67页。
米-曼氏速率过程
当C>>Km时， dc/dt=-Vm
当血药浓度很高时，大于身体的消除能力， 药物按零级动力学消除。
药动学课件PPT课件
药物代谢的研究方法
体外研究
通过在肝脏细胞、酶或组织中进行药物代谢研究，可以了解药物的代谢过程和机制。这种 方法的优点是可以在实验条件下控制各种参数，但无法完全模拟体内环境。
在体研究
通过给动物或人服用药物，并测量其代谢产物和排泄情况，可以了解药物的体内代谢过程 。这种方法的优点是更接近体内环境，但实验条件和操作相对复杂。
药动学参数的意义与作用
意义
药动学参数能够反映药物在体内的代谢和排泄速率，帮助理解药物的作用机制和体内过程，为药物的 合理使用提供科学依据。
作用
指导临床用药方案的制定，预测不同个体内的药物暴露水平，评估药物之间的相互作用风险，以及为 新药研发提供重要参考。
药动学参数的应用实例
实例1
通过计算药物的半衰期，医生可以确定给药 的间隔时间，确保药物在体内维持有效的血 药浓度。
疾病状态
某些疾病如肾衰竭、肝硬化等可 能影响药物的排泄，需根据个体 情况调整给药方案。
药物排泄的研究方法
尿液检测
通过收集尿液检测药物及其代谢 产物的浓度，了解药物排泄的情
况。
血药浓度监测
通过监测血药浓度了解药物在体内 的动态变化，推断药物的排泄情况。
药代动力学研究
通过药代动力学研究，可以了解药 物在体内的吸收、分布、代谢和排 泄等过程，为临床合理用药提供依 据。
药动学课件ppt
目录
CONTENTS
• 药动学简介 • 药物吸收 • 药物分布 • 药物代谢 • 药物排泄 • 药动学参数计算
01 药动学简介
CHAPTER
药动学的定义
药动学是研究药物在体内的吸收、分 布、代谢和排泄（ADME）过程的学 科，主要关注药物在体内的动态变化 和作用规律。
药动学实验
①定时迅速采血，②排除血浆蛋白的干扰，③灌胃是否成功
注意：①灌胃确定插入胃中，另一端放入水中，②Ep管应先用肝素湿润抗凝，③第二次离心后若上清液不澄清，则微孔滤膜过滤。
片剂溶出度测定意义，哪些药剂需要测定?
溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。大多数口服固体制剂在给药后必须从制剂内释放出溶解于体液才能经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后奏效，因此溶出是药物吸收的前提，测定固体制剂溶出度或释放度的过程称溶出度试验，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解、溶出和吸收的体外试验法。
4、药物的给药途径。静脉注射给药和口服给药的隔室模型往往不同。
5、采样时间也有可能有较大影响，如果采样安排不恰当可能错过分布期，就会往往误认为为单室；如果分析方法的灵敏度不够或采样周期过短，不能测定消除相末端血药浓度，也会影响隔室模型的判断。
6、用残数平方和与加权残差平方和判断、拟合度法、IC法、F检验法判断时相关数据的计算误差。
为什么要测定两个波长下氨茶碱的吸光度并取其差值?
氨茶碱为临床用平喘药，由茶碱与乙二胺缩合而成。在酸性条件下，可用有机溶剂从血清中提取出茶碱，再用碱液将茶碱从有机溶剂中提取，测量入274和入298处的吸光度。因为A274为茶碱和本底，即溶剂、血清的吸光度，而A298为本底的吸光度，氨茶碱在A298的吸光度几乎为0，则ΔA=A274-A298正好为去除本地的影响后的药物氨茶碱的吸光度
影响片剂溶出度的因素：
①溶质在介质内的扩散系数，系数越大，溶出度越大。
②颗粒的表面积，增大表面积，即减小药物粒径可增加溶出度。
③溶液的浓度，更换溶剂，使浓度降低，溶出度越大。
④扩散层的厚度，厚度越小，溶出度越大。
药动学实验讲义
生物药剂学与药物动力学实验讲义湖南中医药大学药学技能教学实验中心二O一O年五月目录1．前言---------------------------------------------------------------2页2. 实验一固体制剂体外溶出度测定------------------3～4页3. 实验二血药浓度法测定对乙酰氨基酚片的生物利用度等药动学参数-----------------------------------------5～7页前言生物药剂学与药代动力学是药学专业的一门专业课程，主要研究药物制剂的评价方法及药物的体内过程。
生物药剂学与药代动力学实验是本课程的重要组成部分，实验中不仅将应用到本课程的理论知识，而且将贯通药动学、药剂学、分析化学、体内药物分析等课程，并使用UV、HPLC等现代分析仪器。
为了达到本实验教学目的，要求学生上实验课前，必须认真预习，明确实验目的，了解实验内容和方法，并结合课堂教学明白实验的基本原理。
实验中要有严谨的科学态度和实事求是的作风，严格操作，正确使用仪器，详细做好实验记录。
实验数据不得任意涂改，实验报告要求书写正确整洁。
实验中严格遵守实验室规章制度，注意安全，保持实验台面整洁及室内卫生。
本实验讲义主要参考华西医科大学《临床药代动力学实验讲义》、中南大学湘雅医学院药学系《生物药剂学与药物动力学实验讲义》及北京医科大学《生物药剂与药物动力学实验讲义》编写，在此对两所学校的老师们表示感谢。
由于时间仓促，错误及遗漏之处在所难免敬请批评指正。
实验一固体制剂体外溶出度测定一．目的要求1．掌握固体制剂（片剂丸剂胶囊剂等）溶出度的测定原理、方法与数据处理。
2．熟悉溶出度测定的意义，溶出度测定仪的使用方法。
3．了解溶出仪的基本构造与性能。
二．实验提要1．溶出度系指在规定介质中药物从片剂或胶囊等固体制剂中溶出的速度和程度。
崩解（或溶散）度无法反映崩散后微细颗粒的再分散和溶解过程。
药理学动物实验讲义汇总
四.抗组胺药的药理作用认识
豚鼠的捉拿和固定方法
豚鼠生性胆小，故捉取时要求快、稳、准。 方法：先用右手掌迅速而又轻轻地扣住豚鼠背部， 抓住其肩胛上方，以拇指和食指环握颈部，对于体型 较大或怀孕的豚鼠，可用另一只手托住其臀部。
四.抗组胺药的药理作用认识
注意事项
1 豚鼠生性温顺胆小，不能惊吓。
2 实验过程要尽量保持实验室安静。
讨论
（1）…………………………………； （2）…………………………………； …………………………………………。
实验 三 药物的抗癫痫、抗惊厥作用
三.药物的抗癫痫、抗惊厥作用
实验目的
1、建立戊四氮（PTZ）诱发的实验性小鼠癫痫模型。 2、观察苯妥英钠、戊巴比妥钠的抗癫痫、抗惊厥作用，初 步掌握抗癫痫药的筛选方法。
一.肝脏功能对药物作用的影响
翻正反射
正常动物可保持腹部朝下，若将其仰 卧其可翻正过来，这种反射称为翻正 反射。如果翻正反射消失1分钟以上称 为翻正反射消失。
维持时间
从翻正反射消失的时间到翻正反射重 新出现（醒转）的时间间隔。
一.肝脏功能对药物作用的影响
腹腔注射法
左手抓住小鼠头颈部，无名指压住小鼠的尾巴，小指压 住小鼠的后腿，使小鼠头部向下,右手持注射器进针。 此时小鼠腹腔中的器官就会自然倒向胸部，可防止注射 器刺入时损伤大肠、小肠等器官。 进针动作要轻柔，拔针时可先转一下针头防止药液流出。
注意腹腔注射部位及方法，切勿进针过深损伤内脏，
2
致小鼠内脏出血而死，影响实验进行。
3 细心观察，可能现象出现时间短暂。
三.药物的抗癫痫、抗惊厥作用
实验结论
（1）…………………………………； （2）…………………………………； …………………………………………。
药物代谢动力学实验讲义
时间（ min ）
ΔA
5
10
20
30
60 120
C（ μg/ml ）
血药浓度（ μg/ml ）
240 480
【注意事项 】
1.紫外分光光度计使用前需预热 30min 并激发氢灯。 2.振摇混匀药液时防止溅出并准确加样。 3.样品离心前需配平。 4.测量时若更换波长，必须重新调节 0 和 100 ％。
醒。 3、氯霉素溶液有结晶析出时可在水浴中加热溶解。 4、吸取氯霉素溶液的注射器应预先干燥，否则易结晶堵塞针头。
【思考题 】 1、何谓肝药酶诱导剂与抑制剂？ 2、试从理论上解释苯巴比妥及氯霉素对戊巴比妥钠睡眠时间的影响。
实验二 家兔血浆中水杨酸钠 浓度测定和药代动力学参数测定
【实验目的】
1. 以水杨酸钠为例了解血浆药物浓度随时间变化的时量关系。 2. 了解药代动力学参数的临床意义。
指压住静脉耳根端， 使静脉充盈，给药前用 12 号针头自耳静脉取血 1-1.5ml ， 7 号针头平行刺入静脉，抽动针管，见有回血即可推注。对其静脉注射氨茶 碱 15mg/kg 。 1.3 另一耳用锐利刀片切割取血。分别在给氨茶碱后 5、10 、20、30 、60 、120 、 180 、 300 、420min 取血。 1.4 分离血清，各管均取血清 0.5ml 于 15ml 试管中，加 0.1mol/L 盐酸 0.2ml 、 抽提液 5ml ，振摇混合， 2500r/min 离心 10min 。 2 血药浓度测定（紫外分光光度法） 2.1 吸取下层氯仿液 4ml 置另一试管中，加入 0.1mol/L NaOH 溶液 4ml ，振摇 混匀， 2500r/min 离心 10min 。 2.2 吸取上层碱液，以 0.1mol/L NaOH 溶液 4ml 作参比，振摇混匀， 2500r/min 离心 10min 。 测定其在λ274 和λ298 处的吸收度（ A274 和 A298 ），计算△A。 3 制作茶碱标准曲线： 取 5 支试管，依次加入茶碱标准液 20、40、60 、80 、100μl， 各加入 0.1mol/L NaOH 溶液 4ml ，终浓度依次为 0.5 、1.0 、1.5、2.0 、2.5 μg/ml ， 测定各管的 A274 和 A298 ，计算△A。以茶碱浓度为横坐标，△ A 为纵坐标描 点绘图，用 Excel 软件求直线回归方程， 即为茶碱标准曲线的直线方程 （图示）。 4. 将测得血清样品的△ A 代入标准曲线的方程，求得相应的 C，C×10 即为茶碱 的血药浓度。 以时间为横坐标， 浓度对数为纵坐标， 用 CAPP 软件描点做图， 判断氨茶碱在体内代谢的房室模型。
3-药动学实验讲义(尿药法测定核黄素片剂消除速度常数)
实验三 尿药法测定核黄素片剂消除速度常数【实验目的】1、 熟悉尿药法在生物药剂实验中的应用2、 掌握尿药法计算消除速度常数等动力学参数的方法【实验原理】药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程既有区别，又有联系，观察一个方面的变化，常可间接地认识到另一方面的情况，所以药物在体内的速度过程变化规律，既可用血药法来估算，也可用尿药法来估算。
在多数情况下，尿药浓度高于血药浓度，定量分析精密度好，测定方法较易建立，而且取样方便，受试者可免收多次抽血的痛苦。
因此，在体内药物大部分以原形从尿中排除条件下，通常可用尿药法估算消除速度常数、生物半衰期等动力学参数。
尿中原形药物的瞬时排泄速度，可用下列微分式表示：X K dtdX e u= （1） Ke 为表观一级排泄速度速度，Xu 为t 时间尿中原形药物的累计排泄量，X 为t 时间体内存有的药量。
在静脉给药时，体内药量的经时过程可由下式表示：kt o e X X -= （2）Xo 为给药剂量，K 为表观一级消除速度常数。
将（2）式中X 值代入（1）式后得：kt o e e X K dtdXu-= （3） 两边取对数得：303.2log logKtX K dt dX o e u -= （4） 由（4）式可见，原形药物排泄速度得对数对时间作图为一直线，其斜率为-K/2.303，与血药浓度的对数对时间作图所求的斜率相同。
（4）式适用于静脉给药后求算消除速度常数。
若口服给药，则体内药量经时过程可由下式表示：)(t K Kta o a a e e KK F X K X ----=（5）Ka 为表观一级吸收速度常数。
尿中原形药物的瞬时排泄速度可由（5）式代入（1）式得：)(t K Kta o a e u a e e KK FX K K dt dX ----= （6） 当Ka>K ，t 充分大时，则e -Kat →0，（5）式简化为：Kta o a e u e KK FX K K dt dX --= （7） 两边取对数得：303.2log logKtK K FX K K dt dX a o a e u --= （8） 由上述关系式可见，若以logXu/dt 对t 作图，可得到一条二项指数曲线，从其后段直线得斜率可求出一级消除速度常数K 。
药动实验讲义
实验一阿斯匹林片体外溶出速度的测定一、目的要求：通过阿斯匹林片体外溶出速度的测定，了解制剂生物制度的体外测定方法。
二、实验指导：片剂服用后，在消化道中需要经过崩解和淀解两个过程，然后才为机体所吸收，崩解后的粒子还不能直接被机体吸收。
故崩解时限的检查只能控制整个释放过程的最初阶段。
特别在加入挡板的情况下测得的崩解度，不太符合实际的生理现象。
故对难溶性药物只用崩解度作为片剂吸收性能的指标就不能完全反映制剂的内在质量。
为了更有效地控制固体制剂的内在质量，除了测定体内血液或药浓度（最能真实反映吸收情况外，目前一些国家的药典收载了一种与体内结果相关的体外测定方法—溶出速度测定）。
片剂溶出速度测定是指药片在适当的介质中崩解后，主药的溶出速度和程度，近代生物药剂学研究指出，一般溶解度小于0.1—1mg/100 mＬ的药物，其体内吸收受溶出速度的控制。
故目前都用溶出速度来控制难溶性药物固体制剂的质量。
本实验测定阿斯匹林片的溶出速度。
乙酰水杨酸微溶于水（25℃时溶解度为0.33g/100mL ）。
测定溶出速度的仪器种类较多，本实验采用转蓝法。
（参看美国药典19版，20版和NF14版）。
三、实验内容：1、测定比较值E：取样品20片，精密称定，计算平均片重W将片研细，再精密称取相当于W的量，置于1000mL定量瓶中，加入人工胃液（1：100HCL）适量，37℃水溶上使全溶，冷至室温加人工胃液至刻度，摇匀。
过滤，取滤液5mL至50mL容量瓶中，加蒸馏水25mL用0.1moL/LNaOH 调PH9-10,沸水浴中煮沸5’,取出放冷,用0.1 moL/LNaOH调PH3-5,加硫酸铁铵指示剂5滴,蒸馏水稀释至刻度,于540nm处测定吸收值(E).2、样品测定:最取1000mL人工胃液为释放介质,调节恒温水浴温度为37℃±0.5℃，转兰转速100r/min。
取样品一片称量后放入转兰中，从溶媒接触药片开始计时，定时取样测定含量。
[药动学] 实验1 大鼠口服给药药动学实验
![[药动学] 实验1 大鼠口服给药药动学实验](https://img.taocdn.com/s3/m/4cc2fdfa7cd184254a3535cc.png)
【疑问回答】1.血浆样品中加入甲醇的作用是什么？用HPLC法测定药物浓度时，蛋白质会沉积在色谱柱上发生堵塞，严重影响分离效果。
因此为了防止分析仪器的污染、劣化，提高测定灵敏度、准确度、精密度和选择性，必须进行除蛋白等前处理。
常用的预处理方法有有机破坏法、盐析、加热、加酸等。
本次实验加入甲醇的目的是将药物与蛋白质分离开以避免损坏色谱柱。
2.若实验过程中产生溶血会对实验结果有影响吗？不影响。
与药物结合的血浆蛋白主要有三种：白蛋白主要与血浆中的弱酸性药物结合，α1-酸性糖蛋白主要与血浆中的弱碱性药物结合，脂蛋白主要与血浆中的脂溶性药物结合。
此外β、γ球蛋白主要与内源性生物活性物质结合。
对乙酰氨基酚为弱酸性、脂溶性药物，主要与白蛋白和脂蛋白结合。
溶血使血红蛋白释放，不与对乙酰氨基酚结合。
故溶血不会影响实验结果。
【思考题】1.简述血药法在药动学研究中的意义。
药物的药理效应往往与到达作用部位的药物浓度及维持时间密切相关，又因为绝大多数药物需经血液循环达到作用部位，而药物在血液和组织中往往保持着动态平衡和定量关系，所以血药浓度与药理作用有密切的相关性。
如果想按照作用部位药物浓度水平定量设计给药方案，必须掌握药物在ADME过程中血药浓度的变化规律。
药物动力学就是运用数学原理，研究体内药量（主要是血中药量）的经时变化规律，并用数学语言加以描述，即用一定的数学公式或坐标图象，来表示体内药量（或血药浓度）和时间之间的函数关系。
这种函数图线称之为血药浓度时间曲线，简称药-时曲线。
药物动力学中常用的基本概念如房室模型、速率常数、生物利用度、表观分布容积、生物半衰期等均是建立在血药法下。
2.血浆样品处理方法有哪些？(1)去除蛋白质在测定血样时，首先应去除蛋白质。
去除蛋白质可使结合型的药物分离出来，以便测定药物的总浓度；去除蛋白质也可预防提取过程中蛋白质发泡，减少乳化的形成，以及可以保护仪器性能（如保护HPLC柱不被污染），延长使用期限。
药物代谢动力学讲义
药动学讲义：要求：掌握药物在体内跨膜转运规律和影响因素吸收、首关消除、肝药酶及肝肠循环、生物利用度；熟悉主动转运、易化扩散分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障、生物转化了解一级消除动力学的概念、特点、基本公式半衰期、表观分布容积、稳态血药浓度：药酶抑制剂、药酶诱导剂零级消除动力学的概念、特点、基本公式消除速率常数、血浆清除率、负荷剂量药物主要内容：物代谢动力学( pharmacokinetics) Pharmacokinetics基本概念：简称药动学主要研究药物的体内过及体内药物浓度随时间变化的规律第一节药物的体内过程Process of Drug in the Body 药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。
药物体内过程包括药物的吸收( absorption)、分布( distribution)、代谢( metabolism) 和排泄( excretion)，即ADME 四个基本过程。
代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程，统称为消除( elimination)。
一、药物的转运转运的类型主动转运Active Transport 简单扩散易化扩散Simple diffusion 主要影响因素为体内大多数药物的转运方式主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响，脂溶性强的药物容易跨膜转运水溶性强的药物难于跨膜转运。
离子障ion trapping 离子型药物被限制在使其变成离子膜的那一侧，不可自由穿透；即非离子型即分子型脂溶性好，可自由穿透。
许多药物是弱酸或弱碱性的弱酸性或弱碱性药物的离子化程度由其pKa 及其所在溶液的pH 而定。
pKa: 药物在溶液中50 ％离子化时的pH。
二、吸收Absorption药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程药物作用的快慢与其吸收速度相关（一）胃肠道给药方式：口服（per os ）小肠粘膜舌下（sublingual ）颊粘膜直肠（per rectum ）直肠粘膜首关消除first pass elimination First Pass Elimination 药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢，使进入体循环的药量减少，药效也随之下降的现象。
兽药的一般知识—药物效应动力学(动物药理学课件)
消化道给药
内服药物多以被动转运的方式经消化道黏膜吸收，其主要吸收部位在小肠。 首过效应：内服的药物，首先经门静脉进入肝脏进行部分代谢，使进入全身血液 循环的药量减少，药效降低的现象。 影响药物吸收的因素：药物的溶解度、PH、胃肠内容物的多少、胃肠蠕动快慢以 及药物的相互作用。 一般而言，溶解度大的水溶性小分子和脂溶性药物易于吸收，弱酸性药物在胃内 酸性环境下不易解离而易于吸收，弱碱性药物在小肠内碱性环境下易于吸收，脂溶性 较高、用量较小的药物适用于舌下给药，由口腔黏膜吸收；经肛门灌肠或栓剂直肠给 药，药物则经直肠粘膜吸收，虽吸收面积小，但药物吸收迅速，但避免了首过效应。
课程名称
间接作用
定义：通过药物直接作用的结果而引起其他组织、器官产生的作用，称 为间接作用。
示例：洋地黄对心脏产生原发作用，增强心肌收缩力，改善全身血液循 环为直接作用，由于血液循环的改善，间接增加肾脏的血流量，使尿 量增加，心性水肿得以减轻或消除为间接作用。
课程名称
药物直接作用与间接作用
慢性毒性作用
致突变作用
致突变物的种类:醛类(如乙醛、丙烯醛和甲醛);过氧化剂和氧化 剂(如过氧化氢、二羟基二甲基过氧化物和重铬酸钾等);碱基类似物( 如5-氨基瞟呤、5-溴脱氧尿嘧啶核苷等);烷化剂(如吖啶氮芥类和甲磺 酸甲酯等);金属(硝酸铬、氯化铁和乙酸铅等);药品、食品及农药中也 含有各种致突变物质。
致突变机理:引起基因突变和染色体畸变两类。影响致突变的因 素:化学物质对机体的致突变过程受许多因素的影响，主要因素有致 突变物在机体内的转化、损伤DNA的修复和抗突变作用。
课程名称
特殊毒性作用
动物机体用药之后，少数药物会对产生特殊毒性作用，即致畸、致癌、致突变 作用（俗称“三致”作用）。
最新第三章 药动学讲课稿
• 直肠给药
• 药物制成栓剂或溶液剂，经肛门塞入或 灌肠。
• 药物经直肠粘膜或结肠粘膜吸收，起效 快。
口服给药：
药物经胃肠道吸收后经门 静脉进入肝脏，最后进入体循 环。
上腔静脉 药物经肝静脉 入全身循环
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠 吸收 药物
首过消除：
某些药物在通 过肠粘膜及肝脏 时，经过灭活代 谢，使进入体循 环的药量减少， 药效减弱的现象。
100%
相对生物利用度：
F = (AUC被试制剂 AUC参比制剂) × 100%
临床意义
• （1）F是评价药物吸收率、药物制剂质量 的一个重要指标
• （2）绝对F可评价同一药物不同给药途径 的吸收程度
• （3）相对F可评价药物剂型对吸收率的影 响，可反映不同厂家同一制剂或同一厂家 的不同批号药品的吸收情况
是指包括零级和一级动力学消除在内的混合型消除 方式。如当药物剂量急剧增加或患者有某些疾病，血 浓达饱和时，消除方式则可从一级动力学消除转变为 零级动力学消除。如乙醇血浓<0.05 mg/ml时，按一 级动力学消除；但当>0.05 mg/ml时，则可转成按零 级动力学消除。
恒比消除和恒量消除对比
恒比消除
二、 分布
定义：药物从血液循环到达机体各个 组织器官的过程。多数药物分布属被动 转运
影响药物分布的五个因素：
（一）D与血浆蛋白结合率
D+ P
DP
无活性、贮存型、难进入组织
（一）D与血浆蛋白结合率
特点： 1） 结合型药物暂时失活 ，动态平衡 2） 饱和性，血药c过高—中毒 3） 竞争置换现象
（二）体液PH值 细胞内液pH值为7.0（偏酸） 细胞外液pH值为7.4（偏碱）。
1-药动学实验讲义(药物动力学单隔室模型模拟实验)
实验一 药物动力学单隔室模型模拟实验【实验目的】1 掌握单隔室模拟的试验方法。
2 掌握用“血药浓度”、“尿排泄数据”计算药物动力学参数的方法。
【实验指导】1 血药浓度法若药物在体内的分布符合单室模型特征，且按表观一级动力学从体内消除，则快速静脉注射时，药物从体内消除的速度为：KX dtdX-= （1） 式中X 为静注后t 时刻体内药量，K 为该药的表观一级消除速度常数，将（1）式积分得：Kt o e X X -= （2）用血药浓度表示为：Kt o e C C -= （3）（3）式边取常用对数，表达式为：303.2log log ktC C o -= （4） 式中Co 为静注后最初的血药浓度。
以logC 对t 作图应为一直线。
消除速度常数K 可由该直线的斜率等于303.2k-的关系而求出。
Co 可以从这条直线外推得到，用这个截距Co 可算出表观分布容积：ooC X V =（Xo ：静注剂量） （5） 2 尿排泄数据药物消除速度常数有时也可以从尿排泄数据来求算。
为此，要求至少有部分药物以原形排泄，考虑到药物从体内消除的途径，有一部分采取肾排泄，另一部分以生物转化或胆汁排泄等非肾的途径消除。
设Xu 为原形消除于尿中的药物量；Ke 、Kur 分别为肾排泄和非肾途径消除的表观一级速度常数。
于是消除速度常数K=Ke ＋Kur （6） 则原形药物的排泄速度X K dtdX e u= （7） 式中X 为t 时间的体内药量。
将（2）式中X 值代入（7）式后得kt o e ue X K dtdX -= （8） 于是303.2log logktX K dt dX o e u -= （9） 由于用实验方法求出的尿药排泄速度显然不是瞬时速度（dtdX u），而是一段有限时间内的平均速度t X u ∆∆。
这样用tX u∆∆和t 中分别代替（9）式中的dt dX u 和t ，以t X u ∆∆log 对t 中作图为一条直线，其斜率为－k/2.303，与血药浓度法所求的斜率相同。
动物药理实验讲义
动物药理实验实训指导书试行金华职业技术学院农业与生物工程学院二00九年十月前言药理学实验课是药理教学的一个重要组成部分，通过实验可使学生熟悉药理实验的基本操作方法，掌握药理实验的基本技能，验证药理学的基本理论，加强对理论知识的理解，体验科学研究的基本程序。
本实验指导选择的实验内容实用，做到既与理论课有密切联系，又有实验课的独特体系；既有整体动物（包括清醒动物和麻醉动物）实验，又有器官水平实验；既有验证性实验，又有设计性实验,还有综合性实验。
在实验课的全过程中培养与提高学生独立思考、独立操作以及科学严谨的工作作风和严密的工作方法，使学生初步具备对客观事物进行观察、比较、分析、综合和解决问题的能力，并验证、巩固和加深理解基本理论，从而初步掌握药理学实验的基本方法。
为了达到上述目的，要求同学们做到下列事项：1．预习仔细阅读所进行的实验内容，结合所学理论，认真领会实验目的和原理，熟悉操作方法与步骤，并对实验结果进行理论推测，做到心中有数，以便在实验结果不理想时能及时纠正操作上的错误。
2．清点药品器材实验操作前要对照实验讲义检查药品名称和浓度、器材的数量和性能，以防错拿错放。
3．正确操作包括调试仪器、动物手术、药量换算、给药方法等都应做到准确无误。
4．认真观察和记录实验时要仔细观察实验现象，如动物用药前后的反应差异、反应持续时间及转归，并如实记录在原始记录本上，不许随意涂改。
5．遵守实验室规则、注意作风培养要安全操作，防止触电、药物中毒、动物咬伤等事故。
必须保持实验室的整洁与安静。
实验结束后，要将所用器材擦洗干净，放回指定位置；检查仪器性能，填写使用单，如有损坏要报告带教老师。
实验死亡动物放于指定处，存活动物送回动物室或兽医院。
6．整理实验资料、书写实验报告药理实验资料可分为量反应资料(如血压、心率、平滑肌收缩幅度等)和质反应资料(如动物死亡与存活数)。
将实验资料加以整理，如设计表格进行比较分析或统计学处理(必要时，综合全实验室的实验资料)，按要求写出实验报告，交带教老师评阅。
4-药动学实验讲义(体液pH对水杨酸钠排泄的影响)
实验四体液pH对水杨酸钠排泄的影响【实验目的】1．学习尿液中水杨酸的检测方法，掌握体液pH对药物排泄的影响及其临床意义。
2．熟悉大鼠代谢笼的使用，巩固大鼠的各种给药方法。
【实验原理】水杨酸钠经肾脏排泄物为水杨酸，尿液pH对水杨酸排泄影响非常大，当尿液呈酸性时仅排泄5%而尿液呈碱性时则排泄大约85%。
尿液中的水杨酸遇到三氯化铁后可生成紫色络合物，根据反应后溶液紫色深浅可以定性分析水杨酸钠排泄量的多少。
【实验材料】1．动物大白鼠，雌雄不限，200～300g。
2．器材大白鼠代谢笼两个，天平一个，棉手套一只，大鼠灌胃器两个，5毫升注射器两个，6号针头两个，30ml量筒1个，50ml注射器2个。
3．药品5%碳酸氢钠溶液，15%氯化氨溶液，（单盲法配制并编号为A、B），2%水杨酸钠溶液，1%三氯化铁溶液，5%葡萄糖生理盐水，蒸馏水，苦味酸，1%速尿。
【实验方法】1．取大白鼠两只称重并编号。
2．给其中一只按0.5ml/100g灌胃A药液，给另一只以同样剂量灌胃B药液。
3．30分钟后给两只大鼠灌胃5%葡萄糖生理盐水2ml/100g。
4．30分钟后，分别给两只大鼠腹腔注射2%水杨酸钠溶液1ml/100g及1%速尿0.2ml/100g。
5．收集各鼠30分钟尿液，将收集的尿液分别用蒸馏水稀释到30ml，加1%三氯化铁5ml，比较紫色深浅。
【实验结果】表2-1 体液pH值对水杨酸钠排泄的影响鼠号体重(g) 药物尿液反应后颜色结果分析1 2 A B【注意事项】1．实验步骤进行到4后，再将集尿笼插入代谢笼中，以免收集尿液前将集尿笼污染。
2．实验用烧杯、量筒、注射器、集尿笼应清洗干净，否则影响反应pH，导致实验结果不准确。
【思考题】1. 药物的排泄途径有哪些？影响药物排泄的因素有哪些？2. 体液pH还对药物的哪些体内过程有影响？有何临床意义？3. 实验中给予碳酸氢钠、氯化氨、葡萄糖生理盐水、速尿等药物的目的各是什么？4. 根据反应后溶液紫色深浅为什么可以定性分析水杨酸钠排泄量的多少？写出水杨酸与三氯化铁的反应式。
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生物药剂学与药物动力学实验讲义
湖南中医药大学药学技能教学实验中心
二O一O年五月
目录
1．前言---------------------------------------------------------------2页2. 实验一固体制剂体外溶出度测定------------------3～4页
3. 实验二血药浓度法测定对乙酰氨基酚片的生物
利用度等药动学参数-----------------------------------------5～7页
前言
生物药剂学与药代动力学是药学专业的一门专业课程，主要研究药物制剂的评价方法及药物的体内过程。
生物药剂学与药代动力学实验是本课程的重要组成部分，实验中不仅将应用到本课程的理论知识，而且将贯通药动学、药剂学、分析化学、体内药物分析等课程，并使用UV、HPLC等现代分析仪器。
为了达到本实验教学目的，要求学生上实验课前，必须认真预习，明确实验目的，了解实验内容和方法，并结合课堂教学明白实验的基本原理。
实验中要有严谨的科学态度和实事求是的作风，严格操作，正确使用仪器，详细做好实验记录。
实验数据不得任意涂改，实验报告要求书写正确整洁。
实验中严格遵守实验室规章制度，注意安全，保持实验台面整洁及室内卫生。
本实验讲义主要参考华西医科大学《临床药代动力学实验讲义》、中南大学湘雅医学院药学系《生物药剂学与药物动力学实验讲义》及北京医科大学《生物药剂与药物动力学实验讲义》编写，在此对两所学校的老师们表示感谢。
由于时间仓促，错误及遗漏之处在所难免敬请批评指正。
实验一固体制剂体外溶出度测定
一．目的要求
1．掌握固体制剂（片剂丸剂胶囊剂等）溶出度的测定原理、方法与数据处理。
2．熟悉溶出度测定的意义，溶出度测定仪的使用方法。
3．了解溶出仪的基本构造与性能。
二．实验提要
1．溶出度系指在规定介质中药物从片剂或胶囊等固体制剂中溶出的速度和程度。
崩解（或溶散）度无法反映崩散后微细颗粒的再分散和溶解过程。
当溶解过程为影响吸收的主要限速过程时，崩解（或溶散）时限往往不能作为判断药物制剂的吸收的指标。
固体制剂的溶出度测定法是一种较简便的体外试验法，对主药成分不易从制剂中释放，久贮后变为难溶物，在消化液中溶解缓慢，与其他成分共存易发生化学变化的药物，以及治疗剂量与中毒剂量接近的药物，均应作溶出度检查。
凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解（或容散）时限检查。
2．溶出度的测定原理为Noyes-Whitney方程：dc/dt=ks(Cs-Ct) 式中：dc/dt为溶出速度；k为溶出速度常数；s为固体药物表面积；Cs为药物的饱和溶液浓度；Ct为t时的药物浓度。
试验中，溶出介质的量必须远远超过使药物饱和的介质所需要的量。
一般至少为使药物饱和时介质用量的5~10倍。
现行中国药典溶出度测定方法有转蓝法和桨法，并对装置的结构和要求作了具体的规定。
通常以固体制剂中主药溶出一定量所需时间或规定时间内主药溶出百分数作为制剂质量评价指标。
中国药典规定，除有特殊规定外，固体制剂在45分钟时的溶出度必须达到
70%。
3. 本实验以阿斯匹林片为实验对象，采用桨法测定阿司匹林的溶出度。
三．实验内容
1．比较E值的测定取阿司匹林10片，精密称定，计算出平均片重（W）。
将称定的片剂研细，再精密取相当于W的量，置1000ml容量瓶中，加入人工胃液（0.1mol/L盐酸）至刻度，混匀，于水浴上37℃放置1小时，每隔10分钟振摇1次。
冷至室温，滤过。
精密吸取滤液4ml置10ml容量瓶中加0.5mol/L氢氧化钠液0.7ml，加蒸馏水3ml置沸水浴中煮沸5分钟，取出冷却，加0.25mol/L盐酸6滴，摇匀，加三氯化铁试液（人工胃液配制）0.3ml，加蒸馏水至刻度，摇匀，于UV-9200分光光度计上540nm波长处测吸收度E值。
(已经测得药片平均片重W= 0.365g E=0.262 )
2．样品Ei值的测定取人工胃液（0.1mol/L盐酸）1000ml，经15分钟超声脱气后，倒入贮液杯中，调节温度在37 0.5℃，调节转速每分钟100转，将精密称定的药片一片（W）放入贮液杯内，从人工胃液接触药片开始计时，在45分钟时取样5ml置于10ml小量筒中，再将所取样液用移液管精密量取4ml置于10ml 容量瓶中，余按比较值测定项下，自“加0.5mol/L氢氧化钠液0.7ml…”起依法测定，得药片溶出的Ei值。
四．实验数据处理
1．计算：Eˊ=W/W×E 溶出百分率=Ei/Eˊ×100%
2．结论：根据结果判断该药片的溶出是否符合规定？
五．思考题
1．固体制剂进行溶出度测定有和意义？哪些药物应进行溶出度测定？2．影响溶出度测定结果的因素有哪些？
实验二血药浓度法测定对乙酰氨基酚片的生物
利用度等药动学参数
[实验目的]
学习并掌握血药浓度法测定片剂生物利用度等药动学参数的方法。
[实验材料]
1．仪器：
2．十万分之一分析天平，紫外分光光度计，离心机。
容量瓶1000ml 1个；具塞离心管10ml10支；20ml 24支：刻度吸管0.5ml 1支；lml 12支；5ml 3支；玻璃漏斗(直径3～4cm)10个。
其他：滤纸、试管架、刀片、塑料夹、酒精棉球、脱脂棉、注射器、注射针头、兔盒等。
2．试剂：
①对乙酰氨基酚对照品。
②0.06mol/L氢氧化钡溶液：取分析纯或化学纯氢氧化钡19克，加新鲜煮沸放冷的蒸馏水溶解成1000ml。
静置过夜，过滤即得。
③2％硫酸锌溶液：取分析纯硫酸锌20克，加蒸馏水溶解成1000ml即得。
3．药品：
对乙酰氨基酚片
[实验内容]
1．家兔空白血的采集
取体重3kg左右家兔一只，耳缘动脉取血或心脏取血20～80ml，于20 ml 具塞离心管中，室温静置四小时以上或37℃水浴中保温1～2小时。
离心(2500转/分)15分，取血清供标准曲线制备用。
2．标准曲线的制备
精密称取对乙酰氨基酚对照品50mg，置100ml容量瓶中，以蒸馏水溶解，并添加至刻度，摇匀，精密吸取10ml于50m1溶量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，即成100ug/ml的标准溶液，分别吸取下表所列体积置于20ml具塞试管中，分别加适量蒸馏水使成10ml，然后各加上述血清1ml混匀，再各加0.06mol/L 氢氧化钡4.5ml混匀，放置2分钟，再分别加2％硫酸锌溶液4.5ml，即出现明显乳状浑浊，用双层滤纸过滤。
去初滤液，收集续滤液于20 ml干燥具塞试管中，以试药加空白血清作空白对照，在紫外分光光度计上于245nm处测定吸收度
(A)，以吸收度(A)对血清药物浓度(C)进行线性回归，结果记录于表1。
表1 标准曲线测定结果
3．家兔体内血药浓度的测定
①血样品的采集：
取体重3kg左右的健康家兔一只，实验先天下午禁食，实验当日晨耳静脉取血4ml，作为空白，然后即喂食对乙酰氨基酚片，剂量为500mg/3kg，在给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10小时耳静脉采血4ml，供测定血药浓度用，喂药四小时后可以给食，采血时间见表2。
②血药浓度测定：
将采用的血样按前空白血处理方法处理后，小心吸取血清1ml，加蒸馏水10ml，余下按标准曲线制备中“……再各加0.06mol/L氢氧化钡溶液4.5ml”起进行操作，将吸收值A代入标准曲线方程计算出血药浓度。
结果记于表2。
表2 血药浓度测定结果
兔重：kg 给药量：mg 给药时间：8:00
[实验结果及数据处理]
1．药时曲线的绘制：
用表2的浓度C 对时间t 作图，即得药时曲线图。
2．消除速率常数K 的求算：
文献报道对乙酰氨基酚的体内过程系一室模型，血管外给药一室模型动力学方程为：
C=A （e -kt -e -kat ）① 这里A=
K
K C K a a 0
通常Ka>K ，当t 充分大的①式中e -Kat <<e -kt 而可忽略，故①式可改写为：②式两端取对数：C=Ae -kt ②
lgC=lgA-0.4343kt ③
用药时曲线中尾部近似于直线上的3点，即尾数数据，代入③式作直线回归，求出系数：a 、b ，则：
K=-2.303b A=lg -1a
3．半衰期t 1/2的计算：
t 1/2=0.693/K
4．残数法求Ka
5．药时曲线下面积AUC 0→∞
AUC 0→∞=∑[(C (n-1)+C n )(t n -t (n-1))]+
K
C n 6．对乙酰氨基酚片相对生物利用度计算：
若已知对乙酰氨基酚片某一标准制剂（如半合成脂肪酸酯）的AUC 0→∞=1093（μg ·ml -1·hr ）,则用下式可计算出对乙酰氨基酚片的相对生物利用度： F=%10000⨯∞-∞-标准制剂试验片剂AUC AUC
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