脊髓损伤的药物治疗

脊髓损伤的药物治疗
脊髓损伤的药物治疗
徐州市中⼼医院拾坤
【疾病概述】
脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)可发⽣在任何年龄，以20岁到49岁青壮年男性居多。

交通事故伤、坠落伤及暴⼒损伤是主要原因。

美国每年有10000新发病例，每年为此花费超过60亿美元。

据估计，全世界每年新发⽣脊髓损伤约50万⼈，⽽截瘫患者将达到250万⼈，给社会和个⼈造成了沉重负担。

脊髓损伤曾被称为“不可治愈的疾病”，随着现代科技的进步和医学的发展，脊髓损伤患者的死亡率从20世纪初期的50%左右降低到⽬前的6%，但脊髓损伤后神经功能的恢复程度仍不令⼈满意。

【病理⽣理】
脊髓损伤由原发性损伤和继发性损伤组成，原发性损伤是由撞击、切割、出⾎压迫等机械外⼒导致的组织损伤，⼀般为不可逆损伤；继发性损伤是在脊髓原
发性损伤的基础上由⽔肿、炎症反应、钙超载、缺⾎-再灌注等病理⽣理过程导致的组织的损害，这种损害在原发伤之后继续发展⼏天⾄⼏个⽉，多具可逆性及可调控性，对其控制⽔平直接影响到最终脊髓功能恢复程度。

【治疗】
对于脊髓损伤患者，除及时有效地稳定脊柱、解除脊髓压迫等治疗以外，早期予以有效的药物治疗也不可忽视，脊髓损伤后的药物治疗⽬的主要是1、减少脊髓损伤后早期创伤、炎症等的有害作⽤；2、对脊髓再⽣的促进并阻⽌抑制因⼦的影响；3、⽀持轴突再⽣并促进其与靶器官的联系等。

当前基因治疗已成为研究的热点，但要真正应⽤于临床还需很长时间，所以对保护脊髓、减少脊髓继发性损害的⼀些现有的药物仍应引起⼤家重视。

【治疗药物】
⼀、类固醇类
1、甲基强地松龙（methylprednisolone，MP，甲强龙）
甲强龙是⼀种合成的中效糖⽪质激素，其抗炎作⽤是氢化可的松的5倍，⾎浆半衰期为2.5⼩时，甲强龙由于临床⽤量不同⽽表现出不同的临床作⽤，其作为常规药物⽤于治疗脊髓损伤病⼈始于上世纪，是唯⼀被美国联邦⾷品药品管理局（Food Drug Administration，FDA）批准的脊髓损伤治疗药物。

继1979年美国国家急性脊髓损伤研究第⼀次研究（National Acute Spinal Cord Injury StubyⅠ，NASCISⅠ）确定甲强龙治疗急性脊髓损（Acute Spinal Cord Injury Stuby，ASCI）伤有效以来，1990年美国第2次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS Ⅱ)对487名脊髓损伤患者随机分为3组，并分别予以甲强龙，纳洛酮，安慰剂治疗，并于6个⽉、1年进⾏运动及感觉评定，研究表明: 对于完全脊髓损伤和较重不完全损伤的患者，8⼩时内应⽤甲强龙冲击治疗效果优于延误治疗者，且冲击治疗组较纳洛酮组和安慰剂组其运动和感觉功能都有显著恢复，且不增加发病率及致死率。

1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCISⅢ)在以往研究的基础上对MP的冲击治疗量以及维持量进⾏分组，研究显⽰对于损伤后3-8⼩时的患者接受激素治疗的急性脊髓损害患者，使⽤⼤剂量激素冲击治疗后持续静脉滴注⾄48⼩时，可使患者的运动功能得到更好的恢复。

美国脊髓损伤协会（ASIA）已经将MP列为脊髓损伤后的常规治疗。

Fehlings综合分析NASCIS的研究结果，将MP治疗指征和⽤法归纳如下：①发⽣⾮穿透性急性脊髓损伤3⼩时内，第1⼩时⽤药30mg/kg，随后每⼩时5.4mg/kg，治疗24⼩时；②发⽣⾮穿透性急性脊髓损伤3-8⼩时，第1⼩时⽤药30mg/kg，随后每⼩时5.4 mg/kg，
治疗48⼩时；③发⽣⾮穿透性急性脊髓损伤超过8⼩时，禁⽌使⽤MP治疗；
④穿透性急性脊髓损伤时禁⽌使⽤MP治疗。

该治疗⽅案在全球逐渐得到推⼴，已成为脊髓损伤后药物治疗的标准参考⽅案。

MP通过影响多种继发性损伤的发⽣机制来阻⽌继发性损伤的发⽣和发展，其作⽤主要有：（1）抗氧化作⽤：MP能减少脊髓
损伤后局部维⽣素C(还原型)含量的下降，阻断前列腺素F(PGF)等介导的脊髓损伤后脂质过氧化物、氧⾃由基形成，保护受伤脊髓；（2）改善局部⾎流供应：抑制脉管源性⽔肿，增强中枢前列腺素活性，增加脊髓⾎流量，改善创伤后脊髓缺⾎。

（3）抗炎作⽤：通过抑制主要炎性转录因⼦的活化，减少炎性产物及肿瘤坏死因⼦(TNF)、⽩介素(IL)-1β、IL-1α等的⽣成，抑制炎症介质释放，减少中性粒细胞和巨噬细胞聚集。

（4）促进脊髓冲动的产⽣和传导：增强创伤后脊髓组织Na+-K+-ATP酶活性，增⼤静息电位和脊髓运动纤维的兴奋性，增强脊髓神经元兴奋能⼒。

（5）解除钙超载及膜稳定性：防⽌损伤脊髓组织丢失钾离⼦和促进细胞外钙离⼦逆转进⼊细胞内，保护细胞膜，稳定溶酶体膜，抑制垂体内啡肽释放，保持神经细胞的通透性，防⽌锌的丢失。

（6）抑制损伤组织内⼉茶酚胺的代谢与聚集，对脊髓⽩质有显著的稳定作⽤。

（7）免疫抑制作⽤。

除激素治疗本⾝的并发症⽐如：伤⼝延迟愈合，糖尿病并发症出现以及感染性肺炎等，MP⼤剂量冲击疗法会增加肺炎，褥疮，胃溃疡出⾎，深静脉⾎栓形成的风险，所以严格的计量控制和时间控制相当重要，急性损伤8⼩时之内使⽤可以抑制脂质过氧化，如果超过8⼩时时间窗反⽽因组织过氧化脂质的清理，加剧过氧化损伤，此时禁⽤MP冲击治疗，且MP的系统效应强⼤，所以通常不适⽤于多发伤患者。

随着对脊髓损伤认识的进步，寻找新的具有神经保持作⽤⽽副
反应少的药物将会使急性脊髓损伤的治疗更加有效。

2、21-氨基类固醇（U74006F）
21-氨基类固醇（U74006F），商品名Tirilazad，是⼀种⼈⼯新合成的⾮糖⽪质激素药物，为强烈的脂质过氧化抑制剂，可作为糖⽪质激素的替代品；U74006F 不良反应和并发症的发⽣率显著低于糖⽪质激素。

实验研究证明U74006F可稳定细胞膜和改善因氧⾃由基、脂质过氧化产⽣的创伤后脊髓⾎流下降，促进神经功能恢复。

临床研究证实，患者在伤后24 h内使⽤
U74006F可促进运动功能恢复，这种复合物已证明对脊髓创伤和脑缺⾎有效。

具有极强的抗脂质过氧化作⽤，⼤⼤超过了MP，还可清除⾃由基，且⽆糖⽪质激素的其他副作⽤。

1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS Ⅲ)结果报
告，U74006F静脉内每6h使⽤25mg/kg⼤剂量冲击并维持48 h，其疗效等同于MP，且潜在的副作⽤较⼩。

并有报道U74006F 对急性脊髓损伤恢复期(9天)的神经功能也有恢复作⽤。

⼆、神经节苷酯(ganglioside，Gg)
Gg是⼀种⼴泛存在于哺乳类动物细胞膜上含唾液酸的糖鞘脂，占细胞膜总脂类的5％～10％，在中枢神经系统外层细胞膜有较⾼的浓度，尤其在突触区含量特别⾼。

⽬前从哺乳类动物细胞膜上提取的Gg有70余种，⽤于脊髓损伤治疗⼤多是从⽜脑中提取出的单唾液酸四⼰糖神经节苷脂（Monosialotetrahexosyl ganglioside，GM-1），外源性GM-1能通过⾎脑屏障，并在神经损伤区域浓度最⾼，对神经细胞有⾼度亲和⼒，具有稳定细胞膜的功能，GM-1⼴泛⽤于神经系统退⾏性病变的治疗，也是⽬前治疗ASCI较为⼴泛的药物之⼀。

Geisler等在34例急性脊髓外伤患者中对GM-1的疗效进⾏了评价，患者随机分为2组，治疗组给予GM-1 100 mg/d，疗程为18～32d，对照组在相同时间
接受安慰剂治疗，采⽤Franke1分级判断损伤平⾯以下运动感觉功能，采⽤ASIA 评分判断受累肌⾁功能情况。

1年后随访发现，GM-1能显著改善Franke1分级和ASIA评分，从⽽证实GM-1可促进脊髓损伤后神经功能恢复和⽣活质量的改善。

国外已经⼴泛应⽤GM-1于临床进⾏脊髓损伤的治疗，并认为是继MP之后，⼜⼀有肯定疗效的药物。

GM-1作⽤机制⽬前仍不明确。

应⽤神经节苷酯能促进各种脑损伤和脊髓损伤后功能的恢复，减少损伤组织的继发性伤害，促进未损伤组织恢复功能，推测其机制可能主要通过：1、对兴奋性氨基酸毒性作⽤的拮抗；2、保护细胞膜Na+-K+ ATP酶和Ca2+-ATP酶活性，纠正离⼦失衡，防⽌细胞⽔肿；3、抑制脂质过氧化反应，减少氧⾃由基对细胞膜的损害，并能防⽌细胞内钙离⼦的聚积；4、外源性GM-1可通过⾎脑屏障直接嵌⼊受损神经细胞膜中进⾏修复；5、与多种神经⽣长因⼦之间相互促进作⽤；6、通过对细胞凋亡的阻断来发挥保护作⽤。

部分学者认为GM-1⽆法阻⽌继发性损伤的进程，对急性脊髓损伤没有作⽤，其改善神经功能的作⽤主要是促进神经轴突和树突增⽣⽣成侧突，阻⽌神经逆⾏和顺⾏性变性，减少损伤细胞体的死亡，从⽽促进神经功能恢复。

研究认为GM-1⼀般在损伤后48⼩时给药，平均持续26天。

⽬前神经节苷酯治疗ASCI 虽已在临床开展，但由于其机制仍不明确，研究仍在继续。

三、神经营养因⼦（neurotrophic factor，NTFs）
神经营养因⼦是⼀类对神经元存活、⽣长有维持作⽤的多肽类⽣长因⼦，最初是从蛇毒中提取，能有效促进和维持神经细胞⽣长、⽣存、分化和执⾏功能。

神经营养因⼦的成员主要包括神经⽣长因⼦(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因⼦(Brain-derived neurotrophic factors ，BDNF )、神经营养素Ⅲ
（Neurotrophines-3 ，NT-3 )、神经营养素IV(Neurotro-phines-4，NT-4 )和胶质细胞源性神经营养因⼦(Glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF ) 等⼗余种多肽⽣长因⼦。

这些多肽⽣长因⼦不仅与神经细胞的⽣长、发育、分化及功能维持有密切关系，⽽且在神经元受损时，可保护其存活，促进其⽣长，故在脊髓损伤后神经组织修复过程中的治疗作⽤越来越受到重视。

研究表明在动物模型中应⽤神经营养因⼦治疗脊髓损伤，能够防⽌脊髓红核神经元萎缩，增强⽪质脊髓束发芽和促进红核脊髓神经通路的再⽣；BDNF和NT-3均能阻⽌因轴突切断⽽损伤的成年⼤⿏红核脊髓束细胞死亡，BDNF和NT-3也能解救濒死的神经元，促进轴索再⽣；在伤后5～8 h内应⽤BDNF或NT-3可显著提⾼神经元的存活率。

联合应⽤BDNF和NT-3可使移植的神经细胞完全存活和减少神经元凋亡。

虽然神经营养因⼦家族对脊髓损伤后修复有⼀定疗效，但由于都是蛋⽩质分⼦，不能通过⾎脑（脊髓）屏障，或需要很长时间才能释放到中枢神经系统⽽使其难以推⼴，⽬前主要通过转基因技术或者局部刺激的⽅法使神经营养因⼦作⽤于脊髓损伤部位。

1、利⽤基因转移技术：利⽤基因修饰细胞如成纤维细胞和星形胶质细胞，使它们能够分泌神经营养因⼦，然后将这些细胞注射或⽤胶原基质包埋移植到中枢神经系统。

这⼀技术的应⽤可以增加损伤脊髓NGF⽔平，促进感觉、运动和去甲肾上腺素能神经纤维的⽣长。

2、通过局部刺激:国内使⽤电针治疗脊髓损伤在实验动物与临床研究已经取得了⼀定的进展。

电针治疗急性脊髓损伤⼤⿏并观察脊髓组织神经⽣长因⼦及其受体TrkA的变化，电针治疗组神经⽣长因⼦及其受体的表达以及TrkA阳性细
胞数均较对照组⾼，并且治疗组⼤⿏的⾏为功能恢复较对照组好。

说明电促进神经再⽣。

但其机制尚不明确。

脊髓损伤后，⽆论是给予外源性的NTF还是利⽤各种措施促进的内源性NTF的表达，均对实验动物的运动和感觉神经功能的恢复有⼀定的促进作⽤。

但由于脊髓损伤后的病理变化是错综复杂的，⽽基因转移技术尚不成熟，单纯应⽤NTF的效果⼜有限，因此如何应⽤科学的⼿段使NTF与其他⽅法联合应⽤，正成为⽬前的重要研究⽅向。

四、鸦⽚类拮抗剂
纳洛酮(naloxone) ⼜名丙烯吗啡，为羟⼆氢吗啡酮衍⽣物。

其化学结构与吗啡类似，是特异的吗啡受体拮抗剂，对阿⽚样物质及内源性阿⽚样物质、内啡肽、脑啡肽有特异性拮抗作⽤。

Faden等报道脊髓损伤后⾎浆β-内啡肽样免疫反应物明显增加，内啡肽的增加造成脊髓损伤的病理⽣理变化，出现动脉压下降，脊髓⾎流量⼀下降，使脊髓产⽣缺⾎性改变，导致运动和感觉障碍。

给予脊髓损伤动物静脉注射纳洛酮（2mg/kg），伤后1周动物运动功能恢复到正常，对照组则不能⾏⾛，进⽽提出纳洛酮能阻滞阿⽚受体，⼲扰内啡肽活性，继⽽改善⾎流量，并提出伤后延迟使⽤纳洛酮，对脊髓损伤同样具有治疗作⽤，并可以⽤于临床脊髓损伤的病⼈。

纳络酮的主要作⽤是（1）逆转损伤脊髓钙和抗坏⾎酸紊乱。

（2）抑制超氧化物释放和脂质过氧化物。

（3）抑制蛋⽩⽔解和稳定溶酶体膜。

研究数据分析表明在脊髓损伤8 h内应⽤纳络酮能促进功能恢复，还有研究认为纳络酮的最佳剂量还要增加才能阻⽌阿⽚受体，因此，阿⽚拮抗剂的药物剂量和⽤药时间还要进⼀步研究。

尽管早期实验中应⽤的⾮特异性阿⽚受体拮抗剂纳络酮已⼴泛应⽤于临床，但疗效尚不⼀致。

近年来的研究多集中在特异性κ受体拮抗剂上，因为脊髓损伤后在3种阿⽚受体κ、µ、δ受体中仅κ受体上调，特异性κ受体拮抗剂纳⽶芬(Nalmefene)和norBNI ⽐⾮特异性阿⽚受体拮抗剂纳络酮能更好地保护肢体运动功能。

Chen等最近的研究显⽰伤后8h内应⽤阿⽚受体拮抗剂，脊髓功能才能得到最⼤程度的恢复。

另外，利⽤促甲状腺素释放激素(TRH)也可作为特异性阿⽚受体拮抗剂治疗ASCI，可选择性阻断κ受体，⽆致痛作⽤；并且可以清除ASCI 后产⽣的前列腺素及⾎⼩板激活因⼦，减⼩ASCI的继发性损伤程度，促进功能恢复，具有良好的临床应⽤前景，⽬前对甲状腺激素释放激素的同型物的研究正在进⾏，即将进⼊临床试验。

⽬前常⽤的阿⽚受体拮抗剂纳络酮和促甲状腺素释放激素，两者的⽤量及⽤法均为每⼩时20mg/kg，静脉滴注，连续4⼩时，每天1次，促甲状腺素释放激素治疗效果较纳络酮好。

五、离⼦通道阻滞剂
1、钙离⼦通道阻滞剂
脊髓损伤之后数分钟⾄数⽇内出现级联放⼤的继发性损伤，最先发⽣的包括损伤处细胞膜的去极化以及电压门控离⼦通道的开放，其中细胞膜上钙通道的开放引起钙内流，细胞内钙超载进⽽引起⼀系列细胞功能及结构的改变，继发性损伤的许多病理机制如脊髓⾎流量减少、能量代谢障碍、花⽣四烯酸代谢增加、氧⾃由基反应和兴奋性氨基酸的毒性作⽤等均可能与Ca2+超载有密切关系。

钙离⼦通道阻滞剂治疗脊髓损伤机制主要为：1.钙通道阻断剂作⽤于微⾎管系统，减轻损伤介导的⾎管痉挛，防⽌周围⾎管舒张导致的系统性低⾎压，改善损伤后脊髓⾎流。

2. 钙拮抗剂能阻⽌因钙超载⽽引起的线粒体的功能和能量代
谢。

线粒体功能障碍及能量代谢障碍引起的线粒体通透性转化（mitochondrial permeability transition，MPT），耗散线粒体跨膜电位，导致细胞氧化磷酸化功能障碍，引起细胞坏死；当MPT时，线粒体内的许多促凋亡物质释放，如cytchrome
C，AIF，DIABO，等，激活caspase依赖或不依赖的途径导致细胞凋亡。

⽬前有许多学者利⽤钙通道拮抗剂来阻⽌Ca2+的内流，以阻⽌继发性脊髓损伤的发展，临床上常⽤的为尼莫地平0.05mg/kg；但应注意尼莫地平会引起平均动脉压下降，使⽤时务必要谨慎，辅以输⾎或加⽤⾎管收缩药物，以保证全⾝系统⾎压的稳定及局部的⾎流灌注。

同时合并使⽤右旋糖酐可以增加脊髓⾎流，维持⾎压，可以更好地促进脊髓功能恢复。

2、钠离⼦通道阻滞剂
脊髓损伤亦可引起细胞内钠集聚，继⽽激活电压依赖性钠通道，也是继发性级联损伤主要原因之⼀。

脊髓损伤早期钠进⼊细胞是脊髓损伤继发性伤害及缺⾎性中枢神经系统损伤的关键因素，因此钠通道阻滞剂可以作为脊髓损伤治疗的靶⽬标之⼀。

实验显⽰美西律、苯妥因及利鲁唑均可减轻损伤脊髓⽔肿，维持细胞膜完整性，降低脂质过氧化反应产物丙⼆醛⽔平，保护神经组织，美西律和利鲁唑作⽤优于苯妥因。

利多卡因通过阻滞钠通道⽽治疗脊髓损伤病⼈疼痛，同时作⽤于中性粒细胞，参与炎症反应的多个环节，对缺⾎缺氧的神经细胞具有保护作⽤，抑制脊髓损伤后⾃由基反应，对急性脊髓损伤继发损害有预防作⽤。

六、兴奋性氨基酸(excitatory amino acid，EAA) 受体拮抗剂
兴奋性氨基酸是⼴泛存在于哺乳类动物中枢经系统的正常兴奋性神经递质，参与突触兴奋传递，学习记忆形成及多种神经变性疾病的发⽣。

兴奋性氨基酸毒性效应假说之⼀是：由于伤后EAA的⼤量增加致神经元持续去极化，⼲扰细胞
的调节机制，引起胞外⾼浓度Na+和⽔内流，导致渗透性损伤。

在脊髓损伤后EAA释放⽽触发继发性病理⽣理变化，是ASCI后脊髓继发性损伤的⼜⼀重要机制。

EAA(包括⾕氨酸、天门冬氨酸、红藻氨酸、喹啉酸)，应⽤其受体拮抗剂治疗ASCI继发性损伤的研究近年来发展很快，⽬前已确认的神经系统的兴奋性氨基酸受体主要有N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异⼝恶唑丙酸(AMPA)受体、红藻氨酸(KA)受体、亲代谢受体(Metabotropic Receptor)及LAP4受体等。

NMDA受体在脊髓损伤中最为重要。

NMDA的拮抗剂分为作⽤于⾕氨酸部位的竞争性拮抗剂（DAPT）和作⽤于NMDA受体离⼦的⾮竞争性拮抗剂（美沙芬、氯胺酮、MK-801等），理论上，⾮竞争性拮抗剂对治疗脊髓创伤和缺⾎有益，竞争性和⾮竞争性NMDA受体拮抗剂对脊髓创伤和缺⾎模型都有保护作⽤，两种类型的NMDA受体拮抗剂已经⽤于治疗实验性脊髓损伤，均在实验性脊髓损伤治疗中有显著的效果，能明显减轻组织⽔肿和损害，促进神经功能的恢复。

但氯胺酮、MK-801等有较强的副作⽤，如抑制呼吸、升压反射等，临床应⽤受到限制；⽽另⼀些药物如镁剂、美沙芬等较为安全，可选作临床治疗。

近年来对⾮NMDA受体的研究越来越受到重视，其实验研究多集中于⼀种AMPA⾕氨酸受体亚型的拮抗剂NBQX。

NBQX不仅可减少兴奋性氨基酸对神经的损害，⽽且可增加剩余的⽩质(包括下传通路神经元) 的数量，其对神经元的保护作⽤已得到多数学者肯定，认为作⽤优于MK-801，并极有可能应⽤于临床。

七、抗凋亡药物
⼤量的研究证实，ASCI时局部细胞即刻发⽣细胞坏死，数⼩时之内伴随着
炎症⽽出现细胞凋亡，凋亡细胞涉及神经元，少突胶质细胞，⼩胶质细胞以及可能包括的星形胶质细胞。

引起细胞凋亡的原因涉及炎性因⼦及⾃由基的损害、兴奋性氨基酸毒性、Ca2+超载引起的凋亡相关蛋⽩的级联反应及钙蛋⽩酶激活等，凋亡是继发性损伤的重要途径之⼀。

脊髓损伤后凋亡的治疗药物有：
1、甲胺四环素(⽶诺环素)动物实验表明⼆甲胺四环素可通过⾎脑屏障，降低兴奋性毒性，抑制⼩胶质细胞的活性及增⽣，减少线粒体细胞⾊C的释放，防治继发脊髓损伤；抑制脊髓损伤后细胞凋亡相关蛋⽩Caspase-3、Bax表达，增加抗凋亡蛋⽩质Bcl-2的表达，从⽽抑制脊髓神经细胞损伤和凋亡，对损伤脊髓的神经功能有保护作⽤。

2、环⼰⽶特放线菌酮(Cycloheximide) 它是⼀种蛋⽩质合成阻滞剂，治疗机制可能是提⾼了细胞内⾕胱⽢肽的⽔平，降低了胱氨酸的使⽤率，抑制了中性粒细胞的趋化性；另外还可能诱导Bcl-2基因产物的表达，并能诱导抗氧化酶。

研究证实放线菌酮可能是通过对神经细胞凋亡的阻断来发挥对损伤的脊髓组织保护作⽤。

3、凋亡相关蛋⽩抑制剂：Ozawa应⽤caspase抑制剂即激活的模仿酮肽[z-VAD-fluoromethylketone (fmk)]，治疗脊髓损伤后的⼤⿏，通过组织病理检查和BBB评分表明这种酮肽caspase抑制剂能促进⼤⿏脊髓损伤后的功能恢复，减轻组织损伤。

⽬前抗凋亡药物治疗脊髓损伤虽然在体外实验及动物模型上取得了⼀定的效果但是距应⽤于⼈体还有很长的时间。

随着当代科技的进步及医学的发展，相信对凋亡机制的理解也会越来越深刻，更加有效及更具靶向性的针对抑制细胞凋亡⽽减少脊髓损伤后神经细胞继发性损害的药物将会被研制。

⼋、⼀氧化氮合成酶抑制剂
⼀氧化氮（NO）是重要的⽣物活性分⼦，由⼀氧化氮合成酶(NOS)催化左旋精氨酸(LArg)⽽合成，参与多种⽣理病理过程，⽣
理状态下的NO具有保护神经细胞、促进神经再⽣的作⽤；但病理状态下NO则具有细胞毒性，参与神经细胞损伤过程。

因⽽在利⽤NO有关制剂治疗脊髓损伤时，有药物减少NO⽣成，也有药物诱导NO⽣成，从⽽达到防治脊髓损伤的⽬的。

应⽤NOS抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯(LNAME)蛛⽹膜下腔注射，适当的剂量可抑制⼀氧化氮释放，明显减少神经元的死亡数⽬，减轻继发性损伤。

但⼤剂量的LNAME持续抑制了NO的释放，可导致脊髓严重缺⾎，加重脊髓功能损害。

说明NO在脊髓损伤中有毒性作⽤，同时也有改善脊髓⾎流，有利于神经功能恢复的作⽤。

如何发挥其有利的⼀⾯⽽避免其毒性作⽤，有待于进⼀步研究。

另外，⼀些细胞因⼦如胰岛素样⽣长因⼦(IGF1)等可以减少NOS的上调，保护神经元免受损伤，是否可以运⽤于临床也尚需进⼀步研究。

九、褪⿊激素
褪⿊素( melatonin，MT)⼜称松果体素，其化学结构为5-甲氧基-N-⼄酰⾊胺，是⾊氨酸的衍⽣物。

褪⿊素主要由松果腺产⽣和分泌。

它是存在于⼈体内的重要神经内分泌活性物质，是⼀种⾼效的内源性⾃由基清除剂，还有⼀定的抗细胞凋亡作⽤级钙离⼦拮抗作⽤，其具有⾼度的脂溶性和⽔溶性，能透过核膜进⼊核内发挥作⽤，因此不仅能保护膜脂质，⽽且能保护蛋⽩质核酸及其他成分。

应激时体内褪⿊素浓度升⾼，直接或间接影响下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，稳定和维持内环境稳态，减轻应激对机体造成的损害。

这就为临床上治疗急性脊髓损伤提供了⼀种思路。

研究表明在⼤⿏脊髓损伤模型损伤后0～4h应⽤褪⿊激
素，有确实的神经保护作⽤。

还有学者在⼤⿏脊髓损伤模型⽐较褪⿊激素和甲基强的松龙的作⽤，发现⾃由基形成都降到了基线⽔平，然⽽在褪⿊激素组超微结构变化受到显著抑制；褪⿊素还具有保护神经元、轴索和髓磷脂、亚细胞器线粒体和神经核以及防⽌继发损伤的作⽤，其⽤量是2.5 mg/kg。

⼗、免疫抑制剂
他克莫司(tacrolimus，FK506)是⼀种⼤环内酯类抗⽣素，具有极强的免疫抑制作⽤。

近年来，FK506在神经营养、保护⽅⾯的作⽤愈加引起⼈们的重视。

FK506与相应的受体蛋⽩FK506结合蛋⽩-12(FKBP-12) 结合形成FK506-FKBP复合物。

该复合物具有介导免疫抑制作⽤，可抑制T细胞增殖、活化，减轻T细胞对损伤组织的破坏，从⽽对损伤局部神经组织起保护作⽤。

Kaymaz等实验证实，FK506在脊髓损伤后可有效地降低脂过氧化反应，减少多核⽩细胞趋化，抑制炎症反应。

Nottingham等的研究表明，FK506可抑制细胞凋亡蛋⽩酶caspase-3的激活，并有助于少突胶质细胞在SCI后的存活。

近期研究发现，FK506衍⽣物FK1706同样可促进神经组织恢复和再⽣，可能对多种神经障碍有治疗作⽤。

⼗⼀、促红细胞⽣成素（erythropoietin，EPO）
EPO 是⼀种主要由肾脏及胎肝分泌的酸性糖蛋⽩，⾃1906年发现以来已有近⼀百年的历史，由于其在促进造⾎⽅⾯的作⽤⼀直作为治疗贫⾎的药物⽽⼴泛应⽤于临床。

近年来研究表明，EPO除具有促进红细胞增⽣、分化和成熟的作⽤外，还具有抗⾎管痉挛、抗凋亡和抗炎等多种功能，被视为全⾝性保护因⼦，尤其在损伤修复及保护中发挥重要作⽤。

促红细胞⽣成素通常在选择外科⼿术前⽤于促进患者红细胞的产⽣，⼈们发现EPO有明显的神经保护特性，于是⽴即想到了研究它在脑缺氧脊髓缺氧中的作⽤，最后发现EPO在脊髓损伤中起的潜
在作⽤：在⼤⿏脊髓挤压和挫伤的脊髓损伤模型中，脊髓损伤后⽴即应⽤单⼀次系统剂量的促红细胞⽣成素，结果表明显著减轻损伤部位的继发性损伤，并能明显改善运动功能。

由于对EPO的神经保护作⽤认识时间较短，在脊髓损伤过程中的保护机制⽬前并不⼗分清楚，通过实验研究表明EPO在脊髓损伤中的作⽤机制主要有以下⼏点：1、改善局部⾎流及氧供；2、抑制脊髓损伤后局部神经细胞凋亡；3、抑制局部炎症反应；
4、抑制抑制兴奋性氨基酸介导的细胞毒作⽤。

虽然⽬前国内外还没有EPO应⽤于临床治疗急性脊髓损伤的报道，但是其明确的神经保护作⽤，相对较长的应⽤时间范围及良好的安全纪录，均使⼈们有理由相信EPO 有可能成为将来治疗急性脊髓损伤更为理想的⽣物制剂。

另外，由于EPO的神经营养作⽤具有长期保护效果，可能为EPO在更多领域的应⽤奠定基础。

⼗⼆、其它药物：
治疗脊髓损伤的药物还包括有：1、利尿脱⽔剂：⽢露醇，可排出损伤组织中过多的细胞外液，减轻脊髓⽔肿；2、改善微环境药物：东莨菪碱，可改善损伤组织地微循环，减少缺⾎坏死，保存脊髓⽩质及部分灰质；3、抗脂质过氧化及氧⾃由基清除药物：维⽣素E、超氧化物歧化酶、别嘌呤醇、聚⼄烯⼆醇、⼆甲基亚砜等；4、⾎⼩板激活因⼦拮抗剂；5、中药：⼈参、丹参、红花、黄芪等，对改善脊髓损伤处微循环有关。

以上药物根据脊髓损伤不同阶段以及针对脊髓损伤的不同机制⽽作⽤不同，都显⽰出⼀定的神经保护作⽤。

【参考⽂献】
1. 胥少汀,葛宝丰,徐印坎.2005.第三版.实⽤⾻科学.北京:⼈民军医出版社.
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3. Oyinbo, C.A., Secondary injury mechanisms in traumatic spinal cord injury: a
nugget of this multiply cascade.Acta Neurobiol Exp (Wars), 2011. 71(2): p.。