神经精神性狼疮
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Alkhotani A. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013 ;13(1):19-25. Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43 Hanly JG, et al. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10:338⁃347
19种NPSLE的临床表现（1999，ACR）
中枢神经系统
1、无菌性脑膜炎 2、脑血管病 3、脱髓鞘综合征 4、头痛(偏头痛、良性颅压高) 5、运动障碍(舞蹈病) 6、脊髓病变 7、癫痫 8、急性精神紊乱 9、焦虑症 10、认知功能障碍 11、症情感障碍 12、精神病
周围神经系统
1、格林-巴例综合症 2、自主神经障碍 3、单神经病变(单/多支) 4、重症肌无力 5、颅神经病变 6、神经丛病 7、多神经病变
各种实验室检查并不能区分是NPSLE还是非狼疮性神 经系统损害。
诊断时首先应确定患者的神经精神症状是否与SLE有 关，尤其要注意排除感染、代谢或内分泌疾病以及药 物的副反应。
Alkhotani A. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013 ;13(1):19-25. Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43 Hanly JG, et al. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10:338⁃347
➢ 神经影像学检查可以发现SLE的神经系统受累， 在 NPSLE的诊断中应用： 1、评价大脑结构变化： CT、MRI、MTI（磁化传递成像）、DWI（磁共振 弥散加权成像）和DTI（弥散张力成像）。 2、评价大脑功能 的改变： PET（正电子发射断层扫描）、SPECT（单位光子发 射计算机断层成像）、MRA（磁共振血管影）、MRS（ 磁共振频谱成像）和fMRI（功能磁共振）。
Arthritis & Rheum 1999;42(4):599-608
Bertsias GK,et al. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(6):358-67.
Unterman A et al. Semin Arthritis Rheum. 2011 ;41(1):1-11.
硫唑嘌呤、环磷酰胺 、甲氨蝶呤、酶酚酸 酯和CD20单抗等； 重症患者可联合应用 精制丙球和血浆置换 。
主要针对血栓性血管 损害所致的SLE神经 精神症状； 常用：乙酰水杨酸、 肝素和华法令等
Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43 Hanly JG, et al. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10:338⁃347
二.
和苯巴比妥（鲁米那）。
积极 控制 癫痫 神经 与癫 精神 痫持 症状 续状
（2）有发作的诱发因素时，酌情加量或加用另一种药物，如女性 月经期来临时可加用乙酰唑胺。
（3）可联合使用两种不同机制的药物，如苯妥英钠+苯巴比妥， 苯妥英钠+氯硝西泮（>6岁 2mg/d，成人4-6mg/d，分3-4次服）
与NPSLE相关的自身抗体有20余种，这些抗体可以通过损伤
的BBB进入或者在脑内局部产生。 与NPSLE的几个重要自身抗体
自身抗体
抗神经原抗体 抗磷脂抗体 抗核糖体P蛋白抗体
作用机制
与神经细胞结合，促进细胞因子分泌，继发炎症 反应，导致广泛的神经组织受损。 与脑组织中磷脂结合蛋白结合，使促凝物表达和 分泌增加，而导致血栓形成。 与海马区神经原膜蛋白结合，诱导细胞凋亡； 尚可渗透致神经原细胞抑制其蛋白合成。
Alkhotani A, et al. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013 ;13(1):19-25
Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
➢ 自身抗体检测：如抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白抗体和 抗磷脂抗体等。这些抗体可能与部分NPSLE的症状有关；
➢ CSF检查有助于排除感染（特别是病毒）；40-50%的 NPSLE有轻度的CFS的异常，但不是特异的；
➢ EEG有助于潜在的癫痫样疾病的诊断； ➢ 神经心理评估可用于诊断和判断认知障碍的严重程度，监
3 高危因素(≥5倍)：SLE疾病活动度，既往严重NPSLE表现(尤其是
认知功能障碍和癫痫)和APLA阳性(特别是脑血管病、癫痫和舞蹈
NPSLE患者神经影像学检查的临床参考
临床诊断 无菌性脑膜炎 脑血管病 脱髓鞘综合征 头痛 运动障碍病（舞蹈症） 脊髓病变 癫痫性发作 谵妄 焦虑症 认知功能障碍 抑郁症 精神病
首选检查 脑脊液 急诊CT MRI MRI MRI MRI EEG MRI/CT 标准量表 标准量表 标准量表 MRI
次选检查 MRI MRI 脑脊液 急诊CT/SPECT/脑脊液 EEG 脑脊液 MRI/SPECT 标准量表/SPECT MRI/SPECT MRI/SPECT MRI/SPECT SPCET
态 （4）监测有效药物浓度（苯妥英钠以10-25μg/ml为宜），停药时
均缓慢减量（>3个月）。
癫痫持续状态用药：地西泮10-20mg缓慢静推，抽搐终止后，用苯
巴比妥0.2mg 肌注，1次/8-12小时，清醒后改为以上适当药物口服。
精神 症状
有精神分裂症和狂躁症者，可用奋乃静2-4mg，1-3次/d，常规加 用安坦（2mg，2次/d）对抗锥体外系症状。有精神刺激因素者可 用抗焦虑药如罗拉，0.5mg，3次/d，或氯硝西泮2mg，3次/d。
抗N-甲基-门冬氨酸受体亚单位 NR2相关抗体（抗NR2抗体）
抗16/6独特型抗体
低浓度可改变突触功能 ，而高浓度可导致神经 细胞凋亡、死亡。
动物实验显示，将源自SLE患者的抗16/6独特型 抗体注射至小鼠脑室内，可导致其选择性认知损 害，表现为视觉和空间记忆障碍，而且可在小鼠 海马和杏仁核发现被激活的小胶质细胞和星形胶 质细胞，提示该抗体具有诱发脑组织炎症的作用。
到目前为止，没有经过随机双盲研究的标准的治疗方案， NPSLE的治疗主要是根据发病机制进行个体化治疗。
对症 治疗
免疫抑 制治疗
抗凝 治疗
针对NPSLE的相应 症状进行抗精神病 、抗癫痫和抗抑郁 治疗等。
治疗方法与非狼疮 性神经精神症状相 似。
主要针对自身免疫引 起的炎症性损害所致 神经精神症状； 常用：糖皮质 激素、
刘湘源主编：图表式风湿病学，2013
NPSLE的治疗细则（3）：
原则
三. 正确处 理合并 症
脑水肿
感染
说明
有高热者，积极物理降温，必要时可应用退热药
应用甘露醇脱水降压（可去除氧自由基而保护脑组 织），但若肾脏损害严重，则用呋塞米加50%葡萄糖 代替甘露醇，1次/6-8小时，静推。 改变糖皮质激素剂型，用Dex代替MP冲击（前者缓解 脑水肿作用较强）
Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43
炎性介质（细胞因子和趋化因子）
IL-1、6、8、10，TNFα、IFNγ、MCP1/CCL2、 IFNγ诱导蛋白10（IP-10/CXCL10） 和曲动蛋白（CX3CL1）
1、促进蛛网膜下腔内抗体产生； 2、促进免疫细胞募集； 3、调节神经内分泌和神经递质的释放而影响血 脑屏障的通透性。
NPSLE的治疗细则（1）：
原则
说明
（1）MP+CTX冲击：MP0.5-1.0g，加入NS中静滴，1次/d×3天，第4 天用CTX0.6-1.0g冲击1次，后改强的松40-60mg/d 口服。
（2）CTX冲击：第1-2天0.6-1g/d，第3-4天0.4g/d，加NS静注或静滴， 2-3周后用量和用法同正规CTX疗法。
神经精神性狼疮
（neuropsychiatric SLE, NPSLE）
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE） 是一种多因素参与的特异性自身免疫性疾病，患者血清中 有多种自身抗体，当累及中枢或外周神经系统时称为神经 精神性红斑狼疮（neuropsychiatric SLE, NPSLE）或狼疮 性脑病(Lupus encephalopathy)。
一. 积极 治疗 4g/kg.d，疗效多在15天左右出现，23个月达高峰。
（4）MTX和Dex鞘内注射：MTX10-20mg+Dex10-20mg溶于NS 3ml缓 慢注射，每次间隙7天，不超过3次。主要适应证：①无颅内感染的狼 疮脑病；②有颅外感染不易控制而不宜用大剂量激素的狼疮脑病；③ 激素冲击无效的狼疮脑病④以狼疮脑病为突出表现而全身活动不明显 者。
Zhou HQ,et al. Lupus, 2008;17:93-99
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
NPSLE的诊断：
NPSLE的临床表现是多种多样的，到目前为止没有一 个统一的诊断标准或分类标准；
NPSLE的临床表现多样，但发病机制、病理改变并不 清楚，缺乏统一的诊断标准。
NPSLE的发生率：40.3-91%
➢ CNS病变占：93.1%；PNS病变占：6.9% ➢ 弥漫性病变占：79%；局灶性病变占21% ➢ 有1种神经精神表现者占：82.6%；
有2种或2种以上神经精神表现者占：17.4%
Govoni M,et al. Lupus,2004;13:149-158
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
Bertsias GK,et al. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(6):358-67.
测患者的认知功能 ；
Alkhotani A. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013 ;13(1):19-25. Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43 Hanly JG, et al. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10:338⁃347
（5）严重者可用四联治疗：激素冲击+CTX+鞘内注射MTX和Dex+免 疫球蛋白冲击。
（6）其他疗法：血浆置换，造血干细胞移植，利妥昔单抗。
刘湘源主编：图表式风湿病学，2013
NPSLE的治疗细则（2）：
原则
说明
（1）抗惊厥药首选苯妥英钠（大仑丁），剂量为：>6岁的儿童为
5-10mg/kg.d，成人0.3-0.5g/d，分3次饭后服用。其次是卡马西平
强有力的抗生素抗感染，注意真菌和厌氧菌感染
消化系应 应用组胺H2受体阻滞剂如西米替丁，质子泵抑制剂 急性溃疡 如奥美拉唑及胃粘膜保护剂如铋剂等。
血栓形成
积极抗凝如用低分子肝素和/或华法林，用阿斯匹林 抗血小板治疗。
刘湘源主编：图表式风湿病学，2013
Bertsias GK,et al. Ann Rheum Dis, 2010;69:2074–2082
Alkhotani A. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013 ;13(1):19-25.
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
Hanly JG, et al. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10:338⁃347
EULAR关于NPSLE的总体治疗建议
建议内容
证据 水平
1 神经精神事件可以出现在SLE诊断之前、同时或之后，但(50%-
60%)发生在SLE诊断后的第1年，40-50%发生在疾病活动期。
2
2 累积发病率：常见(5%~15%)表现包括：脑血管病和癫痫；相对少 见(1%~5%)：严重认知功能障碍、严重抑郁、急性精神错乱状态 (ACS)和周围神经异常；罕见(<1%)：精神异常、脊髓炎、舞蹈病、 2 颅神经病变和无菌性脑膜炎。
19种NPSLE的临床表现（1999，ACR）
中枢神经系统
1、无菌性脑膜炎 2、脑血管病 3、脱髓鞘综合征 4、头痛(偏头痛、良性颅压高) 5、运动障碍(舞蹈病) 6、脊髓病变 7、癫痫 8、急性精神紊乱 9、焦虑症 10、认知功能障碍 11、症情感障碍 12、精神病
周围神经系统
1、格林-巴例综合症 2、自主神经障碍 3、单神经病变(单/多支) 4、重症肌无力 5、颅神经病变 6、神经丛病 7、多神经病变
各种实验室检查并不能区分是NPSLE还是非狼疮性神 经系统损害。
诊断时首先应确定患者的神经精神症状是否与SLE有 关，尤其要注意排除感染、代谢或内分泌疾病以及药 物的副反应。
Alkhotani A. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013 ;13(1):19-25. Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43 Hanly JG, et al. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10:338⁃347
➢ 神经影像学检查可以发现SLE的神经系统受累， 在 NPSLE的诊断中应用： 1、评价大脑结构变化： CT、MRI、MTI（磁化传递成像）、DWI（磁共振 弥散加权成像）和DTI（弥散张力成像）。 2、评价大脑功能 的改变： PET（正电子发射断层扫描）、SPECT（单位光子发 射计算机断层成像）、MRA（磁共振血管影）、MRS（ 磁共振频谱成像）和fMRI（功能磁共振）。
Arthritis & Rheum 1999;42(4):599-608
Bertsias GK,et al. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(6):358-67.
Unterman A et al. Semin Arthritis Rheum. 2011 ;41(1):1-11.
硫唑嘌呤、环磷酰胺 、甲氨蝶呤、酶酚酸 酯和CD20单抗等； 重症患者可联合应用 精制丙球和血浆置换 。
主要针对血栓性血管 损害所致的SLE神经 精神症状； 常用：乙酰水杨酸、 肝素和华法令等
Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43 Hanly JG, et al. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10:338⁃347
二.
和苯巴比妥（鲁米那）。
积极 控制 癫痫 神经 与癫 精神 痫持 症状 续状
（2）有发作的诱发因素时，酌情加量或加用另一种药物，如女性 月经期来临时可加用乙酰唑胺。
（3）可联合使用两种不同机制的药物，如苯妥英钠+苯巴比妥， 苯妥英钠+氯硝西泮（>6岁 2mg/d，成人4-6mg/d，分3-4次服）
与NPSLE相关的自身抗体有20余种，这些抗体可以通过损伤
的BBB进入或者在脑内局部产生。 与NPSLE的几个重要自身抗体
自身抗体
抗神经原抗体 抗磷脂抗体 抗核糖体P蛋白抗体
作用机制
与神经细胞结合，促进细胞因子分泌，继发炎症 反应，导致广泛的神经组织受损。 与脑组织中磷脂结合蛋白结合，使促凝物表达和 分泌增加，而导致血栓形成。 与海马区神经原膜蛋白结合，诱导细胞凋亡； 尚可渗透致神经原细胞抑制其蛋白合成。
Alkhotani A, et al. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013 ;13(1):19-25
Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
➢ 自身抗体检测：如抗神经元抗体、抗核糖体P蛋白抗体和 抗磷脂抗体等。这些抗体可能与部分NPSLE的症状有关；
➢ CSF检查有助于排除感染（特别是病毒）；40-50%的 NPSLE有轻度的CFS的异常，但不是特异的；
➢ EEG有助于潜在的癫痫样疾病的诊断； ➢ 神经心理评估可用于诊断和判断认知障碍的严重程度，监
3 高危因素(≥5倍)：SLE疾病活动度，既往严重NPSLE表现(尤其是
认知功能障碍和癫痫)和APLA阳性(特别是脑血管病、癫痫和舞蹈
NPSLE患者神经影像学检查的临床参考
临床诊断 无菌性脑膜炎 脑血管病 脱髓鞘综合征 头痛 运动障碍病（舞蹈症） 脊髓病变 癫痫性发作 谵妄 焦虑症 认知功能障碍 抑郁症 精神病
首选检查 脑脊液 急诊CT MRI MRI MRI MRI EEG MRI/CT 标准量表 标准量表 标准量表 MRI
次选检查 MRI MRI 脑脊液 急诊CT/SPECT/脑脊液 EEG 脑脊液 MRI/SPECT 标准量表/SPECT MRI/SPECT MRI/SPECT MRI/SPECT SPCET
态 （4）监测有效药物浓度（苯妥英钠以10-25μg/ml为宜），停药时
均缓慢减量（>3个月）。
癫痫持续状态用药：地西泮10-20mg缓慢静推，抽搐终止后，用苯
巴比妥0.2mg 肌注，1次/8-12小时，清醒后改为以上适当药物口服。
精神 症状
有精神分裂症和狂躁症者，可用奋乃静2-4mg，1-3次/d，常规加 用安坦（2mg，2次/d）对抗锥体外系症状。有精神刺激因素者可 用抗焦虑药如罗拉，0.5mg，3次/d，或氯硝西泮2mg，3次/d。
抗N-甲基-门冬氨酸受体亚单位 NR2相关抗体（抗NR2抗体）
抗16/6独特型抗体
低浓度可改变突触功能 ，而高浓度可导致神经 细胞凋亡、死亡。
动物实验显示，将源自SLE患者的抗16/6独特型 抗体注射至小鼠脑室内，可导致其选择性认知损 害，表现为视觉和空间记忆障碍，而且可在小鼠 海马和杏仁核发现被激活的小胶质细胞和星形胶 质细胞，提示该抗体具有诱发脑组织炎症的作用。
到目前为止，没有经过随机双盲研究的标准的治疗方案， NPSLE的治疗主要是根据发病机制进行个体化治疗。
对症 治疗
免疫抑 制治疗
抗凝 治疗
针对NPSLE的相应 症状进行抗精神病 、抗癫痫和抗抑郁 治疗等。
治疗方法与非狼疮 性神经精神症状相 似。
主要针对自身免疫引 起的炎症性损害所致 神经精神症状； 常用：糖皮质 激素、
刘湘源主编：图表式风湿病学，2013
NPSLE的治疗细则（3）：
原则
三. 正确处 理合并 症
脑水肿
感染
说明
有高热者，积极物理降温，必要时可应用退热药
应用甘露醇脱水降压（可去除氧自由基而保护脑组 织），但若肾脏损害严重，则用呋塞米加50%葡萄糖 代替甘露醇，1次/6-8小时，静推。 改变糖皮质激素剂型，用Dex代替MP冲击（前者缓解 脑水肿作用较强）
Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43
炎性介质（细胞因子和趋化因子）
IL-1、6、8、10，TNFα、IFNγ、MCP1/CCL2、 IFNγ诱导蛋白10（IP-10/CXCL10） 和曲动蛋白（CX3CL1）
1、促进蛛网膜下腔内抗体产生； 2、促进免疫细胞募集； 3、调节神经内分泌和神经递质的释放而影响血 脑屏障的通透性。
NPSLE的治疗细则（1）：
原则
说明
（1）MP+CTX冲击：MP0.5-1.0g，加入NS中静滴，1次/d×3天，第4 天用CTX0.6-1.0g冲击1次，后改强的松40-60mg/d 口服。
（2）CTX冲击：第1-2天0.6-1g/d，第3-4天0.4g/d，加NS静注或静滴， 2-3周后用量和用法同正规CTX疗法。
神经精神性狼疮
（neuropsychiatric SLE, NPSLE）
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus, SLE） 是一种多因素参与的特异性自身免疫性疾病，患者血清中 有多种自身抗体，当累及中枢或外周神经系统时称为神经 精神性红斑狼疮（neuropsychiatric SLE, NPSLE）或狼疮 性脑病(Lupus encephalopathy)。
一. 积极 治疗 4g/kg.d，疗效多在15天左右出现，23个月达高峰。
（4）MTX和Dex鞘内注射：MTX10-20mg+Dex10-20mg溶于NS 3ml缓 慢注射，每次间隙7天，不超过3次。主要适应证：①无颅内感染的狼 疮脑病；②有颅外感染不易控制而不宜用大剂量激素的狼疮脑病；③ 激素冲击无效的狼疮脑病④以狼疮脑病为突出表现而全身活动不明显 者。
Zhou HQ,et al. Lupus, 2008;17:93-99
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
NPSLE的诊断：
NPSLE的临床表现是多种多样的，到目前为止没有一 个统一的诊断标准或分类标准；
NPSLE的临床表现多样，但发病机制、病理改变并不 清楚，缺乏统一的诊断标准。
NPSLE的发生率：40.3-91%
➢ CNS病变占：93.1%；PNS病变占：6.9% ➢ 弥漫性病变占：79%；局灶性病变占21% ➢ 有1种神经精神表现者占：82.6%；
有2种或2种以上神经精神表现者占：17.4%
Govoni M,et al. Lupus,2004;13:149-158
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
Bertsias GK,et al. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(6):358-67.
测患者的认知功能 ；
Alkhotani A. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013 ;13(1):19-25. Kivity S,et al. BMC Medicine.2015;13:43 Hanly JG, et al. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10:338⁃347
（5）严重者可用四联治疗：激素冲击+CTX+鞘内注射MTX和Dex+免 疫球蛋白冲击。
（6）其他疗法：血浆置换，造血干细胞移植，利妥昔单抗。
刘湘源主编：图表式风湿病学，2013
NPSLE的治疗细则（2）：
原则
说明
（1）抗惊厥药首选苯妥英钠（大仑丁），剂量为：>6岁的儿童为
5-10mg/kg.d，成人0.3-0.5g/d，分3次饭后服用。其次是卡马西平
强有力的抗生素抗感染，注意真菌和厌氧菌感染
消化系应 应用组胺H2受体阻滞剂如西米替丁，质子泵抑制剂 急性溃疡 如奥美拉唑及胃粘膜保护剂如铋剂等。
血栓形成
积极抗凝如用低分子肝素和/或华法林，用阿斯匹林 抗血小板治疗。
刘湘源主编：图表式风湿病学，2013
Bertsias GK,et al. Ann Rheum Dis, 2010;69:2074–2082
Alkhotani A. Sultan Qaboos Univ Med J. 2013 ;13(1):19-25.
一、NPSLE的定义 二、 NPSLE的发生机制 三、 NPSLE的临床表现 四、 NPSLE的诊断 五、 NPSLE的治疗
Hanly JG, et al. Nat Rev Rheumatol, 2014, 10:338⁃347
EULAR关于NPSLE的总体治疗建议
建议内容
证据 水平
1 神经精神事件可以出现在SLE诊断之前、同时或之后，但(50%-
60%)发生在SLE诊断后的第1年，40-50%发生在疾病活动期。
2
2 累积发病率：常见(5%~15%)表现包括：脑血管病和癫痫；相对少 见(1%~5%)：严重认知功能障碍、严重抑郁、急性精神错乱状态 (ACS)和周围神经异常；罕见(<1%)：精神异常、脊髓炎、舞蹈病、 2 颅神经病变和无菌性脑膜炎。