肾脏疾病及其相关基因

由于血管紧张家转换酶抑制剂(ACEl) 有确切的肾保护作用，广泛用于肾疾病的 治疗，但不同个体对药物的反应却存在着 明显的差异。分子遗传学研究表明，ACE 基因存在缺失或插入多态性，机体ACE水 平主要受ACE基因多态性的调控，ACE基 因多态性与肾疾病ACEI治疗反应的差异相 关。
血管紧张素转换酶及其基因多态性
有必要强调的是，多态件与前文所提 及的多基因性是从不同水平反映了HLA复 合体的高度多样性：多基因性乃指同一个 体中HLA复合体基因座位在数量和结构上 的多样性；而多态件乃指群体中HLA各基 因座位等位基因(及其产物)在数量构成上的 多样性。HLA的多态性现象由复等位基因、 共显性等原因所致。
复等位基因位于一对同源染包体 上对应位置的一对基因称为等位基 因。由于群体中的突变，同一座位 所可能出现的基因系列称为复等位 基因。 • 共显性：一对等位基因同为显性。
HLAⅡ类基因区， 或称为D区。 由一 DR、一DQ、一DP三个亚区组成，并有新 发现的一DO、—DN、DM区。Ⅱ类抗原较 Ⅰ类抗原分布局限，主要分布于具有免疫 功能的细胞表面，如B淋巴细胞、巨噬细胞、 树突状细胞，活化的T淋巴细胞。Ⅱ类抗原 可作为受体，提呈外来抗原到CD4+T细胞， 并参与免疫答与免疫调节密切相关。
密码子
密码子
U U A G A U A U C
mRNA
亮氨酸
天门冬氨酸
异亮氨酸
氨基酸
转运RNA
A A U
C U A
U A G
亮氨酸
天门冬氨酸
异亮氨酸
A A U
C U A
U A G
亮氨酸
Biblioteka Baidu天门冬氨酸
异亮氨酸
A A U C U A U A G
细胞质
U U A G A U A U C
mRNA
核糖体
G
A A T C A A T A G U U A G U U
G
A A T C A A T A G U U A G U U A
G
A A T C A A T A G U U A G U U A U
G
A A T C A A T A G U U A G U U A U C
G
A A T C A A T A G U U A G U U A U C
在第十一届国际免疫学会议上提出， 各人种的IgAN均表现为DR2的下降态势， 提示DR2可能对IgAN有抵抗性。 我国对北 方汉族人IgAN的调查发现IgAN患者 DRwl2基因频率明显高于对照组。这种 IgAN与HLA相关联，同时表现出人种与地 区的差异提示IgAN可能与遗传因素有关。
4、3 微小病变性肾病综合征 (MCNS)
U U A G A U A U C
亮氨酸
A A U U U A G A U A U C
亮氨酸
天门冬 氨酸
A A U C U A U U A G A U A U C
肽键
亮氨酸
天门冬
氨酸
A A U C U A U U A G A U A U C
亮氨酸
天门冬
氨酸
异亮氨酸
C U A U A G U U A G A U A U C
4、肾脏疾病与HLA的关联
4、1 特发性膜性肾病
IMN是病理上以肾小球基底膜上皮细胞 侧免疫复合物的沉积，临床上多表现为肾 病综合征(NS)的颇具特征的独立性疾病。
目前IMN病因不清，认为与多种因素有 关。IMN与HLA的关联从80年代后期的传 统方法检测发现，白种人与DR3、DQ2相 关联， 亚裔与DR2、DQl相关联。近年来 的分子生物学方法研究证实了这一结果。 白种人中DR3不仅与IMN相关，也有与其 它自身免疫性疾病相关。台湾人IMN调查 中DR2、DQ3呈高频率发生。
3、HLA检测方法的变迁
30多年来，以标准化的血清学与细胞学 方法为基础，为HLA的研究积累了大量的 资料。然而传统的分类方法虽然证实了人 类HLA高度的多态性，但是用于解释等位 基因，至今仍受到限制。
多聚酶链反应(PCR)技术在HLA的分型 中显示出巨大的生命力。建立于Dot-Blott 杂交基础上的PCR—SSO技术，设计合成 针对待定等位基因的SSO探针。此法克服 了传统方法之不足，有快速、敏感、高特 异性等优点，多用于大样本的分析。PCRRFLP(限制性内切酶)、PCR-SSCP也有类 似优点。
小儿NS多不经过肾活检，而给予激素 治疗根据疗效推测。效果良好者推测为 MCNS。成人多经肾活检确诊。 故对小儿 NS又称为激素敏感性NS(SSNS)。
在白种人的调查中， SSNS与DR7， DQ2相关联，而成人与DR7无关。日本人 调查结果则与DR8、DQ3相关。小儿 SSNS与成人高龄MCNS患者均与 DQ3(DQBl*0302)密切相关。
这里有必要区分HLA表型、基因型与 单元型这三个概念。某—个体HLA抗原特 异性型别称为表型；HLA基因在体细胞两 条染色体上的组合称为基因型；HLA基因 在同一条染色体上的组合称为单元型。
多态性
多态性 是指在“随机婚配的群体中， 染色体同—基因座位有两种以上基因型， 即可能编码二种以上的产物。HLA复合体 是迄今已知人体最复杂的基因复合体，有 高度的多态性。
但实际上，HLA各基因并非完全随机地组成 单元型。已发现，某些基因比其他基因能更多或 更少地连锁在一起、从而出现连锁不平衡。例如， 在北欧白人中HLA—A1和HLA—B8频率分别为 0.17和0.11。若随机组合，则单元型人1—B8的 预期频率应为0.17×0.11＝0.019。但实际所测 得的A1—B8单元 型频率是0.088，即Al—B8处 于连锁不平衡。
染色体病 基因位于染色体上,因此染色 体整个或部分缺失或额外增加都 会对该区域的基因如何发挥作用 产生重大影响.功能相同的基因族 可以聚合在一条染色体上也可分 散在许多不同染色体上,是某些特 殊的染色体异常.
第一节
肾脏疾病HLA相关性 研究进展
1、HLA的结构、分布与功能
HLA为人类MHC的代名词，其功能包 括自体与异体的识别及免疫调控。HLA复 合体位于第六对染色体短臂上，是含有多 个基因的区段。这些基因座位相互紧密链 锁，重组率为1—3％。绝大数情况下均按 一组特定等位基因所组成的单倍体实现遗 传传递，因而有超基因之称。
二、基因控制蛋白质的合成 1DNA的功能 传递 表达 2基因对性状的控制是通过DNA控制蛋白质的合成来实 现的 控制 DNA 蛋白质的合成
主要在 细胞核 中
在细胞质 里进行
通过RNA
U U A G U U A U C
mRNA
1.转录——以DNA的一条链为模板，按照碱基互补原则， 合成RNA的过程。转录是在细胞核内进行的。
•
2、3
连锁不平衡
HLA复合体各等位基因均有其各自的 基因频率。所谓基因频率指的是群体中携 带某一等位基因的个体数目与携带该基因 座位各等位基因个体数目总和的比例。随 机婚配的群体中，在无新的突变和自然选 择的情况下，其因频率可代代维持不变。
由于HLA复合体的各座位是紧密连锁 的，若各座位的等位基因随机组合构成单 元型，则某—单元型型别的出现频率应等 于组成该单元型各基因频率的乘积。
肽键
亮氨酸
天门冬
氨酸
异亮氨酸
C U A U A G U U A G A U A U C
亮氨酸
天门冬
氨酸
异亮氨酸
U A G U U A G A U A U C
U U A G A U A U C
中心法则
遗传病多种多样，目前已知 的，大约有3000多种。根据遗 传物质变异的不同，医生把遗传 病分成三类：单基因病、多基因 病、染色体病。
mRNA
G
细胞核
A A T C A A T A G U U A G A U A U C
mRNA
核孔 细胞质 2翻译——以信使RNA为模板，合成具有一定氨基酸顺序的蛋白 质的过程。翻译是在细胞质中进行的
细胞核
A A T C A A T A G
细胞质
U U A G A U A U C
mRNA
密码子
血管紧张素转换酶，主要位于血管内 皮细胞、肺毛细血管上皮细胞、肾小管上 皮细胞、巨噬细胞及神经上皮细胞，以循 环形式存在于体液中，既可将血管紧张素 Ⅰ转换为有血管收缩活性的血管紧张素Ⅱ， 还能使血管舒张剂缓激肽失活，并可作用 于神经肽。因此它是全身及局部肾素—血 管紧张素系统的关键酶，并在激肽释放酶 原—激肽系统中发挥着重要作用。
肾脏疾病及其相关基因
基因武器 ：威力超过原子弹！ 基因武器还具有定向性传染 -----SARS后的警告！
近年来，现代细胞学与分子 生物学技术的飞速发展，及向各 领域的渗透，推进肾脏病的研究 也开始深入到分子水平来剖析疾 病的发病机理及复杂多变的临床 表现，从中探索早期诊断的方法 及有效的防治措施。
A A T C A A T A G
G
A A T C A A T A G
RNA 聚合酶
G
A A T C A A T A G U U
G
A A T C A A T A G U U
G
A A T C A A T A G U U A
G
A A T C A A T A G U U A G
G
A A T C A A T A G U U A G U
单基因病
是由某一致病基因引起的遗传病
多基因遗传是指生物和人类的许多表 型性状由不同座位的较多基因协同决定， 而非单一基因的作用，因而呈现数量变化 的特征，故又称为数量性状遗传。多基因 遗传时，每对基因的性状效应是微小的， 故称微效基因，但不同微效基因又称为累 加基因。多基因遗传性状除受微效累加基 因作用外，还受环境因素的影响，因而是 两因素结合形成的一种性状，因此，这种 遗传方式又称多因子遗传
中国人SSNS中DR7明显高于对照组， 同时 DQl较对照组明显下降 提示此抗原 可能对SSNS有保护作用，而DR9与SSNS 的复发频率相关，而非复发与少复发病例 同SSNS相比与DR7呈强相关性。
第二节 血管紧张素转换酶基因 多态性与肾疾病
肾素—血管紧张素—醛固酮系统在肾脏 疾病及其进展中发挥着重要的作用，血管 紧张素转换酶(ACE)是其中的关键酶。
一些基本概念
导入
请比较这三朵花的 异同 形状大小相同 颜色不同
基因对性状的控制
一、基因是有遗传效应的DNA片段
A A T C A A T A G T T A G A T A T C
1现代遗传学认为：基因是控制生物性状的遗传物质的功能单位和结构单位， 是有遗传效应的DNA片段。 2每个基因有自己特定的脱氧核苷酸排列顺序，而基因的脱氧核苷酸排列顺 序就代表遗传信息。因此，生物性状的遗传主要是通过染色体上的基因传 递给后代的，实际上就是通过脱氧核苷酸的排列顺序来传递遗传信息的
HLA复合体由三个区域组成。这些基因按 其产物的功能被分为三群，即经典HLA基 因、免疫功能相关基因以及免疫无关基因。
Ⅰ类基因由一A、一B、一C、一E、一F、 一G、一H、一J等组成。Ⅰ类抗原分布在 所有有核细胞的表面。其功是提呈外来抗 原到CD8+T细胞，参与移植免疫，约束细 胞毒T细胞(CTL)的识别功能。HLA—E、 一T、一G的基因产物功能不明，一J是假基， 无产物表达 。
4、2
IgA肾病
IgA肾病是组织学的诊断，临床症状及 轻重千变万化，病因与多种因素有关， 尚 不很清楚，近年来IgA肾病与HLA的关联性 受到学者们的广泛观注。
日本学者用传统方法发现IgAN与DR4、 DQ4相关，法国学者的结果与之相符。分 于生物学的方法证实， 白种人IgAN的 DQB1*0301呈集中趋势， 日本人则以 DQA1*0301表现有意义的增加。
人类ACE基因位于17q23，全长21kb， 由26个外显子和25个内含子组成，由于第 16内含子中缺失(Deletion，D)和插入 (Insertion，I)一个长度为287碱基对序列， 而使ACE基因呈现多态现象，即存在D和I 两种等位基因，DD、DⅠ和DⅡ三种基因 型。
Ⅲ 类基因区位于Ⅰ、Ⅱ类 基因区之间，有C2、Bf、C4A、 C4B等。
HLA是具有多位点的等显 性复等位基因系统，人群中存 在着众多的同种异型，造成了 这一系统的高度的多态性。
2、HLA复合体遗传特征
• HLA基因及其产物具备某些有别于其他真 核基因系统的遗传持征。
2、1单元型遗传方式
HLA复合体是一组紧密连锁的基因群。 这些连锁在一条染色体上的等位基因很少 发生同源染色体间的交换，构成一个单元 型。单元型指的是同一条染色体上HLA等 位基因的组合。在遗传过程中，HLA单元 型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子 代。