如何保证注射剂产品质量

如何保证注射剂产品质量
戴天201218590104
澄明度
1.工艺用水
应该认真按照GMP要求，严格遵守标准操作规程来制备，确证工艺用水质量；定期对工艺用水设备设施清洗灭菌；实时监控工艺用水的杂质、PH值、电导率等参数；利用折叠式精密滤芯过滤清洗用注射用水、纯化水及与注射用水储罐、纯化水储罐接触的空气，更好地改善工艺用水的澄明度及接触工艺用水储罐的空气质量；在用水终端，如器具清洗、胶塞清洗等关键岗位使用折叠式精密滤芯过滤器，严格控制与药液直接接触的内包材、容器具的清洗工艺用水质量；利用微孔滤膜有效过滤药液，保证药液质量。

对于工艺用水温度高带来的隐患，可以采用一定的装置降低工艺用水的水温；使工艺用水温度对设备设施及胶塞清洗的影响降低，实现用冷配法配制药液，有效地控制溶液中的白点、白块数。

2.过滤
应该选择效率高、技术先进、安全可靠的过滤器和质量好的滤膜；微孔滤膜过滤器在使用前后进行气泡点试验是非常必要的，可以及时发现滤膜是否有泄漏；还需要定期对微孔过滤器进行外观完好性、完整性试验、保压试验、气体扩散试验等进行验证，确保过滤效果能满足澄明度要求及工艺要求。

无菌、无热原
1.最终灭菌小容量注射剂关键工序的控制要点：
安瓿：清洁度和干燥程度。

配药：批号划分与编制、主药含量、pH值、澄明度、色泽、过滤器材的检查等。

灌封：长度、外观、装量、澄明度。

灭菌：灭菌柜——标记、装量、温度、时间、真空度、记录。

灭菌前后半成品——外观清洁度、标记、存放区。

灯检：抽查澄明度、每盘标记、灯检者代号、存放区。

2.最终灭菌大容量注射剂关键工序的控制要点：
纯水：增加pH值、氯化物。

注射水：硫酸盐、钙盐、内毒素、微生物等项目检测。

洗瓶：滤后的纯水与注射水需检查澄明度、水温、水压、毛刷、清洗剂浓度、残留水滴、淋洗水pH值、瓶清洁度。

配药：复核配制原辅料，药液检测主药含量、pH值、澄明度，微孔滤膜需进行完整性试验。

灌封：涤纶薄膜—洗涤水澄明度、氯化物；灌装后半成品—药液装量、澄明度、铝盖紧密度；灌装后半成品—微生物污染水平。

灭菌：灭菌柜—标记、装量、排列层次、压力、温度、时间、记录。

灯检：灯检品—澄明度、灯检者工号、存放区。

吹气、灌装、密封（简称吹灌封）系统是一套专用机械设备，可连续操作，从热塑性材料吹制成容器至灌装和密封，整个过程由一台全自动机器完成。

因吹灌封技术的特殊性，应注意设备的设计和验证、在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性，设备所处的清洁区的环境，操作人员的培训和着装，以及设备关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配。

3.非最终灭菌无菌分装注射剂的控制要点：
洗瓶：滤后的纯化水与注射水(澄明度)；洗净的玻瓶—清洁度；干燥灭菌—温度、时间；
分装：灭菌后胶塞、玻瓶(水分、清洁度)；分装后半成品（装量）；
封口：西林瓶(密封性)；安瓿(封口、长度、外观)。

无菌保证水平，即SAL，Sterility Assurance Level，又称微生物存活概率。

对于每一种需要灭菌的药品、器械而言，无论其能否被认为是无菌的，我们都必须按照无菌可能性去衡量它。

而对于无菌制剂来说，控制微生物污染是极其重要的。

由于终端灭菌的制剂在生产过程中存在某种程度的微生物污染是不可避免的，为此对无菌保证进行数学性评估而提出了“无菌保证水平，SAL”。

通常SAL要求为10-6，即一百万件产品中可能存在活微生物的几率为1。

无菌药品应当尽可能采用加热方式进行灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率（即无菌保证水平，SAL）不得高于10-6。

采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应大于8min，流通蒸汽灭菌处理不属于最终灭菌。

对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。

水处理
1反渗透
反渗透膜的孔径最小，按其阻滞污染物（包括热原）的分子量大小计，一般在100~200
之间。

由于热原的分子量在5×104以上，其直径大小一般在1~50μm之间，因此能被有效去除。

美国药典将反渗透作为注射用水的生产方法，意味着反渗透技术在去除热原方面的成熟
2吸附法除热原
使用吸附的方法也可以有效的去除热原，常用的材料是活性炭、阴离子交换树脂、硫酸钡、石棉等。

24版美国药典收载了活性炭、大分子阴离子交换树脂去除热原的方法。

在制药用水系统，实际使用的也是这两种材料。

活性炭吸附是去除热原最常采用的方法，它通常要与薄膜过滤器联合使用，以防止活性炭进入下道工序。

使用大分子阴离子交换树脂去除热原，它对药液中内毒素污染程度较低，比较适用。

3蒸馏法
由于热原不具有挥发性。

因此去除热原最有效的方法是蒸馏法。

在多效蒸馏水机中，将纯化水蒸馏，无挥发性的热原仍留在纯化水中成为浓缩水，以旋风分离法进行离心分离，收集已去除热原的蒸馏水，将有热原的浓缩水排放。

用这种分离方法一般可使热原的污染水平降低2.5~3个对数单位。

各种型号的老式蒸馏水机去除热原的能力要差一些，但蒸馏作为一种去除热原的有效方法是可以肯定的。