合成化学-逆合成

合成路线: 合成路线
NaNH2 NH3 Br Lindlar Cat. H2 OsO4 Et2O O O TsOH O H2O
HO OH
用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物： 例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：
O OCH3 OCH3
逆合成分析： 逆合成分析：
O OCH3 OCH3 OH O OH O CHO
金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 各类缩合反应； 各类缩合反应； 炔烃，芳环， 二羰基化合物和β 炔烃，芳环，酮，酯，β-二羰基化合物和β-羰基 腈的烷基化和酰基化反应； 腈的烷基化和酰基化反应； 酮的双分子还原； *6 酮的双分子还原； 酯的双分子还原； *7 酯的双分子还原； 环加成反应； *8 环加成反应；
合成路线: 合成路线
O Br2 Mg Br anhydrous ether Mg anhydrous ether PhCOCl H+ CHO H+ OCOPh Ph PhCH2CH2OH
H+
用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成： 例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：
Ph O O Ph
逆合成分析： 逆合成分析：
Ph O O Ph Ph CHO CH2OH + PhCH2CH2MgBr OH
Br PhCH2CH2Br + CH2O
O PhCH2CH2OH PhMgBr +
三、 逆合成原理
逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础， 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物 出发；通过官能团转换或键的切断； 出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止， ），直至前体分子为最易得的原料为止 完成合成设计的一条有效途径。 完成合成设计的一条有效途径。
*1 *2 *3 *4 *5
*4 各类缩合反应 重要的缩合反应包括： 重要的缩合反应包括： 醇醛缩合； 醇醛缩合； Claisen 缩合反应； 缩合反应； 酯缩合反应（ 缩合）； 酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合）； Mannich 反应； 反应； Knoevenagel 反应； 反应； Darzens 反应； 反应； Reformatsky 反应； 反应； Benzoin 缩合反应； 缩合反应； Perkin 反应； 反应； Wittig 反应； 反应； Michael 加成反应； 加成反应； Robinson 缩环反应
逆合成分析过程包括： 逆合成分析过程包括： 1 识别目标分子： 识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析； 对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线
常用术语
切断：一种分析法， 切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使 目标分子转变成为一种可能的原料； 目标分子转变成为一种可能的原料； 官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团， 官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团，以使切 断成为可能的一种方法；通常用FGI表示。 表示。 断成为可能的一种方法；通常用 表示 合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。 合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于 其本身太不稳定而不能直接使用； 其本身太不稳定而不能直接使用； 合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片， 合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个 离子； 离子； 目标分子：最终要合成的分子；通常用 表示。 目标分子：最终要合成的分子；通常用TM表示。 表示
CH2OH
逆合成分析： 逆合成分析：
CH2OH COOH Br OH
O
O
合成路线: 合成路线
O
COCl AlCl3 OH NaBH4 O
Zn/Hg HCl
CH3CH2COCl AlCl3
Br Mg anhydrous ether
PBr3
CO2
HCl
COOH
CH2OH LiAlH4
CH3CH2OH
浓 HNO3 浓H2SO4
H2 Fe NO2 NH2 Br NaNO2 H3PO2 H2O Br Br
Br Br2 Br NH2 Br
H2SO4
例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成： 例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：
OH + N Cl-
逆合成分析： 逆合成分析：
（4）环的闭合和打开 ）
环的闭合： 环的闭合： 1）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应； ）丙二酸酯与 二卤代烷的烷基化反应； 二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应； ）烯烃和卡宾的反应； 四元环： 1）丙二酸酯与 二卤代烷的烷基化反应； 四元环： ）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应； 二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应； ）烯烃光二聚的反应； 五元环： 1）狄克曼关环反应； 五元环： ）狄克曼关环反应； 2）1,3-偶极环加成反应； ） 偶极环加成反应； 偶极环加成反应 3）丙二酸酯与 二卤代烷的烷基化反应； ）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应； 二卤代烷的烷基化反应 六元环： 1） Diels-Alder 反应； 反应； 六元环： ） 2） 苯环的还原 反应； 反应； ） 3） 酯的烷基化反应； ） 酯的烷基化反应； 更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应； 更大的环系： ）分子内羟醛缩合反应； 2）酮醇缩合反应。 ）酮醇缩合反应。 三元环： 三元环： 环的打开与切断碳链的手段类似。 环的打开与切断碳链的手段类似。
无水醚
H+
H3CCH CH2 CH C CH3 CH3 CH3
• 例二： 例二：
O A
O B + Cl O
O + Cl
橙花酮
Cl +
例三：用苯和适当的无机试剂合成： 例三：用苯和适当的无机试剂合成：
Br
Br
Br
Br
逆合成分析： 逆合成分析：
Br
Br
Br
Br NH2
Br NH2
NO2
合成路线： 合成路线：
CH3CH2 H H CH2CH2CH3
逆合成分析： 逆合成分析：
CH3CH2 H H CH3CH2 CH2CH2CH3 CH2CH2CH3
CH3CH2CHBrCHBrCH2CH2CH3 or CH3CH2CH2Br + CH2CH3
+ CH3CH2Br
合成路线： 合成路线：
NaNH2 NH3(l) H NaNH2 NH3(l) CH3CH2 Na NH3(l) H H CH2CH2CH3 CH3CH2CH2Br CH3CH2Br
合成路线: 合成路线
1
OH B2H6 H2O2, HO+
O CrO3/Py CH2Cl2 O
2 H2O
OH CH3CH2MgBr
H
O3
Zn/H 2O CHO
O CH3OH TsOH OCH3 OCH3
用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物： 例十 用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：
（2） 碳链缩短的方法 ）
*1 *2 *3 *4 *5 *6 *7 *8 *9 *10 *11 *12 *13 *14 一元羧酸的脱羧反应； 一元羧酸的脱羧反应； 二元羧酸的脱羧脱水反应； 二元羧酸的脱羧脱水反应； 烯，炔，酮，芳烃侧链，α-二醇和α-羟基醛或酮 芳烃侧链， 二醇和α 的氧化断裂反应； 的氧化断裂反应； 甲基酮的卤仿反应； 甲基酮的卤仿反应； 降解反应； 酰胺的 Hofmann 降解反应； Curtius 重排反应； 重排反应； 重排反应； Schmidt 重排反应； 环加成的逆反应； 环加成的逆反应； 二羰基化合物的酮式分解和酸式分解； β-二羰基化合物的酮式分解和酸式分解； 酯缩合的逆反应； 酯缩合的逆反应； 酯的热裂； 酯的热裂； 黄原酸酯的热裂； 黄原酸酯的热裂； 消除) 四级铵盐的热裂 (Hofmann 消除) ； 消除反应。 氧化胺的 Cope 消除反应。
二、 有机合成的主要手段
1 官能团的引入 官能团的引入; 2 官能团的转换； 官能团的转换； 3 碳架的建造； 碳架的建造； （1） 碳链的增长； ） 碳链的增长； （2） 碳链的缩短； ） 碳链的缩短； （3） 碳架的重组； ） 碳架的重组； （4）环的闭合和打开。 ）环的闭合和打开。
（1） 碳链增长的方法 ）
四、 有机化合物合成实例
例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成： 例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：
H3CCH CH2 CH C CH3 CH3 CH3
逆合成分析： 逆合成分析：
OH H3CCH CH2 CH C CH3 CH3 CH3 H3CCH CH2 CH2 C CH3 CH3 H3C CH CH2CH2Br CH3 CH3 H3C CH CH2CH2OH CH3 O (CH3)2CHBr +
O
无水醚
O Br
NBS CCl4, AIBN
Mg/I2
无水醚
H+
H2O OH
用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物： 例七 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物： O
逆合成分析： 逆合成分析：
O
OH
CH3CH2Br
合成路线： 合成路线：
O
CH3CH2Br
逆合成分析 （Retrosynthetic Analysis） ）
一、判别一个合成路线的优劣及可行性
• 1、反应步骤尽可能少； 反应步骤尽可能少； • 2、每一步的产率尽可能高； 每一步的产率尽可能高； • 3、反应条件尽可能温和，易于达到； 反应条件尽可能温和，易于达到； • 4、中间产物和最终产物的分离纯化容易进行； 中间产物和最终产物的分离纯化容易进行； • 5、起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。 起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能少。 • 6、新理念：绿色、原子经济效率等 新理念：绿色、
H3C CH CH2CH2MgBr CH3 O + C CH3 CH3
合成路线： 合成路线：
O
(CH3)2CHBr
Mg
H2O
H3C CH CH2CH2OH CH3
PBr3 CH2Cl2 OH
无水醚
H3C CH CH2CH2Br Mg CH3 CH3COCH3
H2O
H3CCH CH2 CH2 C CH3 CH3 CH3
（3） 碳架的重组； ） 碳架的重组；
碳架重组的反应是各种重排反应，包括： 碳架重组的反应是各种重排反应，包括： *1 Wegner-Meerwein 重排； 重排； *2 频哪醇 (Pinacol) 重排； 重排； *3 异丙苯氧化重排； 异丙苯氧化重排； *4 Bechmann 重排； 重排； *5 Favosky 重排； 重排； *6 Baeyer-Villiger 氧化重排； 氧化重排； *7 Hofmann 重排 重排; *8 联苯胺重排 联苯胺重排; *9 Benzilic acid重排 重排; 重排 *10 Claisen 重排; 重排 *11 Fries 重排 重排; *12 Cope 重排。 重排。
Mg O Cl
OH
KMnO4 HO-, H2O
H+
O 无水醚 SOCl2 O OH Cl AlCl3 O
H2/Pt OH
H
+
C6H5COOH Na2CO3
O
用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物： 例八 用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：
O
O
逆合成分析： 逆合成分析：
O
O
O HO
+
OH + Br
OH + N ClO N O OH N
+ HCHO + HN(CH3)2
+
CH3COCl
合成路线： 合成路线：
O CH3COCl AlCl3 O N OH BnCl + N ClHCl/HCHO ZnCl2 NaBH4 HCHO HN(CH3)2 OH N
CH2Cl
例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成： 例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：
HC CH
CH3CH2
CH3CH2
CH2CH2CH3
例六：用环己醇作原料合成以下化合物： 例六：用环己醇作原料合成以下化合物：
逆合成分析： 逆合成分析：
OH O O + MgBr Br OH O OH
合成路线： 合成路线：
OH H+ CH3COOOH Na2CO3 O CrO3/py CH2Cl2 LDA CH3I O CH3I OH