溶血磷脂酸与卵巢癌的关系研究进展

溶血磷脂酸与卵巢癌的关系研究进展
徐文生
【摘要】@@ 近20年来,卵巢上皮性癌的治疗效果一直未能根本改善,5年生存率徘徊于30%～40%,死亡率居妇科恶性肿瘤首位,其主要原因是70%的患者在就诊时已为晚期,治疗后70%的患者将会复发,难以治愈[1].而Ⅰ期卵巢癌的5年生存率可达90%[2].CA125一直是临床上用于检测卵巢癌的生物学指标,但其敏感性和特异性较低,尤其对早期病例诊断价值不高[3].
【期刊名称】《广西医学》
【年(卷),期】2011(033)007
【总页数】3页(P879-881)
【关键词】溶血磷脂酸;卵巢上皮癌
【作者】徐文生
【作者单位】广西医科大学第一附属医院,南宁市,530021
【正文语种】中文
【中图分类】R737.31
近20年来，卵巢上皮性癌的治疗效果一直未能根本改善，5年生存率徘徊于30% ～40%，死亡率居妇科恶性肿瘤首位，其主要原因是70%的患者在就诊时已为晚期，治疗后70%的患者将会复发，难以治愈［1］。

而Ⅰ期卵巢癌的 5 年生存率可达 90%［2］。

CA125一直是临床上用于检测卵巢癌的生物学指标，但其
敏感性和特异性较低，尤其对早期病例诊断价值不高［3］。

近年来越来越多的研究发现溶血磷脂酸(LPA)作为细胞间的一种多功能磷脂信使，具有广泛的生物学活性。

1995年Xu在卵巢癌患者的血浆及腹水中发现高水平的LPA，并在随后的研
究中对其在卵巢癌中的诊断价值作出了初步探讨。

此后LPA与卵巢癌关系的研究
受到越来越多学者的关注，本文就此综述如下。

1 LPA的结构与生物学活性
LPA是一种细胞膜脂类衍生物，是目前已知结构最简单的甘油磷脂，它的基本结
构包含磷酸基团、甘油骨架及长链脂肪酸三部分。

由脂肪酸链通过不同的化学键与甘油骨架相连，形成LPA的亚组，主要为酰基LPA、烷基LPA和烯基LPA，各亚组中不同长度的脂肪酸链形成不同的LPA分子。

生物学活性主要取决于1位碳原
子上的脂肪链，脂肪链越长，其生物活性越大，长脂肪链(C16-C20)的LPA具有
最大的生物活性。

LPA具有广泛的生物学活性，与许多疾病相关，包括肌肉收缩、血小板聚集、趋化作用、肿瘤细胞浸润、神经轴突的收缩及神经递质的释放、钙及氯离子的通道改变、细胞骨架改变、促进细胞分化和增殖。

2 LPA受体及信号转导
大量的研究证实LPA主要通过细胞表面特异性的G蛋白受体发挥作用，LPA受体属于内皮分化基因(endothelial differentiation gene，Edg)家族，共有4 种类型，其中研究较多的是LPA1(Edg-2)、LPA2(Edg-4)和LPA3(Edg-7)3种，还有新近
发现的远离Edg受体:LPA4(GPR23/P2Y9)。

LPA的受体至少偶联3种不同的G
蛋白［4］，从而与4条信号通路相连:(1)LPA通过与Gq蛋白的偶联作用激活细
胞内磷脂酶C(PLC)，使细胞内C8浓度增加，蛋白激酶C(PKC)激活，产生相应的磷酸化作用。

(2)LPA通过Gj蛋白抑制酰苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC)的
活性，从而抑制cAMP的形成。

cAMP升高可抑制细胞生长，因此推测LPA的生长因子样作用是通过该途径实现的。

(3)LPA通过Gi蛋白β和γ亚基使Ras成为
活化状态以激活MARK通路中的起始激酶Raf。

Gi-Ras-Raf-MARK途径是LPA
促进细胞增殖的必须途径［5－6］。

(4)LPA可通过非百日咳毒素(PTX)敏感性的
G12/13蛋白α亚基激活Rho，并通过Rho发挥细胞骨架重建、肌动蛋白应力纤
维构建、细胞圆化等作用。

Edg-2与Edg-4分别与 Gi，Gq，G12/13 这 3 种不
同的 G 蛋白偶联［7］，与Edg-7偶联的G蛋白尚不清楚。

3 卵巢癌中LPA的来源
目前已被证实LPA主要由激活的血小板产生，是血清的正常成分，血浆含量极少。

Mills等［8］从卵巢癌患者腹水中纯化出一种具有刺激细胞生长的活性因子，经
生物学特性分析，证实是LPA分子。

同时，他们用不同的方法从卵巢癌患者的血
浆中也检测出LPA分子，而在正常人及其他肿瘤病人的血浆中没有发现。

Shen等［9］体外研究发现，促癌剂佛波酯能刺激卵巢癌细胞及宫颈癌细胞分泌LPA，乳腺癌及白血病细胞则不能。

表明卵巢癌细胞是卵巢癌患者血浆中高水平LPA的一
个重要来源。

最新研究显示:腹膜间皮细胞能产生LPA，且这种作用能被
HELSS(iPLA2的抑制剂)和AACOCF3(iPLA2与cPLA2的抑制剂)抑制。

4 卵巢癌中LPA受体的表达
Liu Hong等［10］采用RT-PCR法检测卵巢上皮癌组织的 LPA1、LPA2和
LPA3mRNA的表达，结果表明，在大多数卵巢癌组织中LPA2、LPA3呈现高表达，但在卵巢良性肿瘤和正常卵巢组织中低表达，LPA1在卵巢良性肿瘤和正常卵巢组织中高表达，而在卵巢癌组织中低表达，LPA2、LPA3在90%卵巢癌组织高
表达，其确切原因目前尚不清楚。

5 LPA与卵巢癌的生长、浸润和转移
LPA促进卵巢癌生长、浸润和转移的主要机制目前不完全清楚。

Jaime等［11］
认为LPA在卵巢癌早期转移过程中起促进作用，主要通过增加卵巢癌细胞系
COX-2蛋白的表达，活化Edg/LPA受体和LPA介导的上皮生长因子受体的激活，
后者通过Ras/MAPK信号转导途径增加COX-2的表达。

用COX-2特异性阻断剂NS-398可以减少LPA介导的MMP-2蛋白原前体的表达和活化以及阻断MMP
依赖性癌细胞浸润和死亡机制，表明COX-2主要作为LPA作用途径的下游媒介在癌细胞的浸润和迁移机制中起作用。

Sawada等［12］研究指出，LPA促进卵巢
癌细胞转移的部分原因是可以加速由Rho/ROCK途径介导的肌动蛋白收缩引起的局部黏附蛋白形成，促进癌细胞扩散，用Rho/ROCK抑制剂可以阻断LPA介导的癌细胞浸润、转移。

Chia-Hung等［13］研究卵巢癌组织中LPA与IL-8的关系，发现LPA可以通过MT1-MMP介导活化MMP-2促进浸润，也可促进IL-8表达，IL-8本身不能导致细胞转移、MMP-2活化及uPA的表达，但IL-8表达增加可促进MMP-7增加，有利于浸润发生，IL-8的作用是独立于MMP-2的机制之外。

此外，G(i)-Ras-
Raf-NF-kappaB信号途径有利于LPA介导的uPA的上调，促使肿瘤细胞转移［14］。

Chen等［15］研究LPA 对卵巢癌细胞系SKOV3、3AO、CAOV3的生长和侵袭转移能力影响，结果表明卵巢癌细胞CAOV3能分泌一定量的CXCL12，上皮性卵巢癌细胞及血管内皮细胞表达有功能活性的CXC趋化因子受体4(CXC chemokine receptor 4，CXCR4)，其与 CXCL12 作用后，诱发细胞与肌动蛋白
聚合相关的假伪足形成、定向性迁移、侵袭和血管生成，去作用过程与癌细胞侵袭转移机制相吻合。

卵巢癌细胞CAOV3也能以自分泌或旁分泌方式分泌VEGFR，
且分泌能力较强，然后到达细胞外或腹水中，上皮性卵巢癌腹水中VEGF和VEGFR的相互作用可诱导卵巢癌细胞的迁移。

此外，LPA对卵巢癌细胞产生EGF 和EGFR是不同步的;Porcile等［16］研究发现CXCL12通过EGF受体介导刺激
卵巢癌细胞生长，可见腹腔积液中可溶性EGFR的含量虽然较低，但其生物学作用不容忽视。

EGF和EGFR的相互作用在卵巢癌侵袭转移中的机制有待进一步研究。

6 LPA在临床中的应用
LPA是血清的正常成分之一，以人血白蛋白结合的形式存在。

其血清浓度为2～20 μmol/L。

在正常人的血浆中，LPA水平很低，甚至检测不到。

Sutphen等［17］研究发现，近90%Ⅰ期卵巢癌患者血浆LPA增高，Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌患者血浆LPA增高达100%，复发卵巢癌患者血浆LPA增高也达100%，认为LPA的敏感性和特异性高于临床常用的肿瘤标记物CA125。

李留霞等［3］采用生化法对70例卵巢上皮性肿瘤患者(恶性50例、良性20例)、20例正常妇女进行血浆LPA水平检测，同时测定血清肿瘤相关抗原CA125水平。

结果显示:恶性卵巢上皮性肿瘤患者血浆LPA水平高于正常妇女和良性卵巢上皮性肿瘤患者;血浆LPA水平对恶性卵巢上皮性肿瘤诊断的敏感性和特异性优于肿瘤相关抗原CA125。

提示测定血浆LPA水平对恶性卵巢上皮性肿瘤的诊断，特别是对早期患者的诊断具有重要价值，有望成为卵巢上皮性癌新的生物学指标。

段满乐等［18］研究手术前后LPA水平的动态变化:初发卵巢癌组手术后1周LPA 水平明显下降，并与手术后时间成正相关，而手术后4周患者LPA为
(1.49±0.65)μmol/L，复发卵巢癌组为(7.03 ±2.77)μmol/L，两者比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

Huang Yan-li等［19］研究说明手术前卵巢肿瘤产生大量LPA进入血液循环，术后由于肿瘤减灭术清除了大量肿瘤细胞，残余肿瘤细胞产生的LPA量减少，导致术后血浆中LPA含量降低，提示血浆LPA水平可作为卵巢上皮性癌患者术后监测随访的指标。

综上所述，血浆LPA由卵巢癌和腹膜间皮细胞产生，并能诱导卵巢癌细胞产生LPA，形成自分泌环。

通过直接和间接两种机制促进卵巢癌细胞的生长。

由TRIP6与LPA-R2协同作用增加LPA诱导的细胞转移，通过上调uPA的表达刺激卵巢癌细胞浸润。

LPA在卵巢癌患者血浆及腹水中显著升高，且上皮性卵巢癌患者术前后LPA的水平明显不同，术后水平明显降低，可作为卵巢癌的早期诊断及判断预
后的生物学指标，为治疗提供靶点。

参考文献
【相关文献】
［1］曹泽毅.妇科常见肿瘤诊治指南［M］.第3版.北京:人民卫生出版社，2010:72.
［2］侯琼梅.卵巢癌的早期诊断技术进展［J］.右江民族医学院学报，2008，29(2):298－299. ［3］李留霞，张建好，乔玉环，等.卵巢上皮性肿瘤患者血浆溶血磷脂酸水平测定［J］.郑州大学
学报(医学版)，2007，42(2):226－228.
［4］Moolenaar WH.Bioactive lysophospholipids and their G protein-coupled receptors ［J］.Exp Cell Res，1999，253(1):230－238.
［5］Jalink K，Hordijk IJ，Moolenaar WH.Crrowth factor-like effects of lysophosphatidic acid，anovel lipid mediator［J］.Biochim Biophys Aeta，1994，1198(2－3):185－196. ［6］Moolenaar WH.Lysophosphatidic acid.a muhifunctional phospholipid messenger ［J］.J Biol Chem，1995，270(22):12949－12952.
［7］Takuwa Y，Okamoto H，Takuwa N，et al.Subtype-specific，differential activities of the EDG family receptors for sphingosine-1-phosphate，a novel lysophospholipid mediator［J］.Mol Cell Endocrinol，2001，177(1－2):3－11.
［8］Mills GB，Eder A，Fang X，et al.Critical role of lysophospholipids in the pathophysiology，diagnosis，and management of ovarian cancer［J］.Cancer Treat Res，2002，107:259－283.
［9］Shen Z，Belinson J，Morton RE，et al.Phorbol 12-myristate 13-acetate stimulates lysophosphatidic acid secretion from ovarian cancer and cervical cancer cell but not from breast or leukemia cells［J］.Gynecol Oncol，1998，71(3):364－368.
［10］ Liu Hong，Fang Zhao-hui，Li Kui-xiu，et al.Expression and significance of lysophosphaatidic acid receptors，Bcl-2 and Bax genes in ovarian carcinomas［J］.Journal Of Hebei Medical University，2008，29(5):677－680.
［11］ Jaime S，Brian PA，Michelle MW，et al.Cyclooxygenase-2 functions as a downstream mediator of lysophosphatidic acid to promote aggressive behavior in ovarian carcinoma cells［J］.Cancer Res，2005，65(6):2234－2242.
［12］ Sawada K，Morishige K，Tahara M，et al.Lysophosphatidic acid induces focal adhesion assembly through Rho/Rho-associated kinase pathway in human ovarian cancer cells［J］.Gynecol Oncol，2002，87(3):252－259.
［13］ Chia-Hung Chou，Lin-Hung Wei，Min-Liang Kuo，et al.Up-regulation of interleukin-6 in human ovarian cancer cell via a Gi/PI3K-Akt/NF-kappa B pathway by lysophosphatidic acid，an ovarian cancer-activating factor［J］.Carcinogenesis，2005，26(1):45－52.
［14］ Sugiyama M，Imai A，Furui T，et al.Evidence for tight coupling of Gi protein mediated lysophosphatidic acid receptor to stimulated cytokine production in ovarian cancer cell［J］.Am J Obstet Gynecol，2004，190(3):680－685.
［15］ Chen Wen-xue，Wu Xiao-hua，Liu Jiang，et al.The effect of lysophosphatidic acid on growth，invasion and metastasis of ovarian cancer cells［J］.Tumor，2008，28(9):226－228.
［16］ Porcile C，Bajetto A，Barbieri F，et al.Stromal cell-derived factor-1alpha(SDF-
1alpha/CXCL12)stimulatesovarian cancer cell growth through the EGF receptor transactivation［J］.Exp Cell Res，2005，308(2):241－253.
［17］ Sutphen R，Xu Y，Wilbanks GD，et al.Lysophospholipids are prtential biomarkers of ovarian cancer［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2004，13(7):1185－1191. ［18］段满乐，武凡.磷脂酶A2和溶血磷脂酸在卵巢癌诊断中的价值［J］.中华检验医学杂志，2005，28(6):622－624.
［19］ Huang Yan-li，Liu Yong-hong，Xu Wen-sheng.Follow-up value of the plasma lysophosphatidic acid level of patients with malignant ovarian tumor［J］.Med J West China，2009，21(9):1556－1557.。