慢性淋巴细胞白血病预后因素与治疗研究进展

美国MD Anderson肿瘤中心
第1疗程 利妥昔单抗 5mg/m2,d2-d4，
环磷酰胺 250mg/m2,d2-d4；
第2～6疗程 利妥昔单抗500mg/m2,d1,
氟达拉滨和环磷酰胺剂量同前，但用药时
间均为d1-d3，每4周为一疗程。
117例难治和复发患者6疗程后OR为73％，CR 25％，PR 32％，在37例CR患者中，12例（32％）获骨髓分子生物 学CR。
37
6. 阿仑单抗
阿仑单抗（alemtuzumab,Campath-1H）重组的人源化抗 D52单抗。
CD52表达与几乎所有的正常和肿瘤性B细胞和T细胞，也 见于单核细胞、巨噬细胞和NK细胞，但不表达于红细胞 、血小板和造血干细胞。阿仑单抗的作用机制包括补体依 赖的细胞溶解及抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，体内外 研究显示,阿仑单抗通过半胱天冬酶23 依赖的通路促进了 跨膜信号转运并诱导调亡。
17p-和11q-组的病情较其他三组进展快。 在多因素分析中, 17p-和11q-是CLL预后不良的高危 因素。
25
26
早期CLL达到需要治疗的时间及生存期
27
早期CLL达到需要治疗的时间及生存期
28
二、CLL的治疗
1 苯丁酸氮芥 总有效率（overall response，OR）45％～86％,但完全缓
现在发现有近50 %的CLL 患者的IgVH发生了突变，表 明这部分CLL 细胞克隆来源于生发中心后的 “记忆B” 细胞。
20
CLL分为
（1）起源于生发中心前的无IgVH 基因突变型 （2）起源于生发中心后的 IgVH 基因突变型
无IgVH基因突变型患者的临床病程进行性发展，临 床分期高，不典型淋巴细胞多，具有不良的核型，对化 疗反应差和生存期短。
谢 谢!
40 40
33
5. 利妥昔单抗
利妥昔单抗（rituximab）是一种抗B淋巴细胞表面CD20 抗原的嵌合型单克隆抗体。
CLL CD20表达量较其他非霍奇金恶性淋巴瘤低。
34
1）单药治疗：
375 mg/m2，每周1次，持续4周。 初治患者的总有效率为58％，CR率为9％。 复发和难治患者，OR率为30％～50％，多数为PR，
美国的发病率 1977年 3.3/10万，1990年 2.3/10万。 发病率呈下降趋势可能与人们对CLL的认识逐步提高及疾
病分类渐趋完善有关。 我国CLL只占白血病总数的3％。男女比例为1.3~2.0：1。 西方国家发病年龄高峰为68～80岁，我国的发病年龄高峰
为40～60岁。
16
遗传因素
解（CR）率仅3％，且缓解持续时间较短（平均14个月） 作为症状较少的老年CLL患者的首选药物 如果应用苯丁酸氮芥后疾病无进展期可达6～12个月，则
可继续应用该药 如果用药后或治疗过程中病情加重，则应改用嘌呤类似物
如氟达拉滨（fludarabine）等药物的治疗方案
30
2. 氟达拉滨
氟达拉滨是嘌呤类似物中单剂治疗CLL最有效的药物。 常用方法为每4周的第1～5天给予25mg/m2 ,共6个周期。
CLL发病率在白种人和黑种人显著高于亚洲的黄种人，而 且不随迁居而变化
有 CLL或其他淋巴系统恶性肿瘤家族史者，直系亲属中 发病率较普通人群高3倍，并且发病年龄年轻化
有在同一家庭中多人发生CLL的报道
17
Rai 和 Binet 分期的不足
长期采用 Rai 和 Binet 分期来估计患者的预后 根据 Rai 和 Binet 分期，在新诊断的CLL中，近90%的患
（四）染色体 1/3～1/2患者有核型异常，17p
7
临床分期（Rai 分期）
8
临床分期（ Binet 分期）
5个区域：头颈部、腋下、腹股沟、肝、脾
9
治疗
Rai 0～Ⅱ期 Binet A 期 2 W 化疗：
①体重减少≤10％发热、盗汗； ②进行性脾肿大； ③淋巴结进行性肿大或直径＞10cm； ④进行性淋巴细胞增生，2个月内增加＞50％； ⑤激素治疗后 AIHA 或 ITP 反应差； ⑥贫血和血小板减少出现或加重。
38
阿仑单抗的用法
每周3次，每次30 mg，最大剂量可用至12～16周 起始剂量为3mg，如可耐受增至10mg，最后达30mg，
达到治疗剂量时间一般为2～3周。 作为一线治疗的OR 87％，其中CR 19%，PR 68％ 93名应用烷化剂或氟达拉滨治疗后复发或难治性的CLL
患者应用结果，OR 33％，CR 2％，PR 31％。
缓解期为3～10个月。 将剂量提高至每周2 250 mg/m2，4周后有效率可提高。
与烷化剂相比，单用利妥昔单抗有效率未见增高。
35
（2）联合治疗
FC方案联合利妥昔单抗治疗102名复发和难治的CLL患者， OR率达72％，其中CR率23％。
用法：环磷酰胺（300mg/m2,d1）、氟达拉滨 (25mg/m2,d1-d5)，28天为一个疗程，共4个疗程 在第3个疗程加用利妥昔单抗（375mg/m2，间隔一周，共 4个疗程）。 79名初治的患者中，OR率达95％，其中CR率为66％。
13
单克隆性 B 淋巴细胞增多症
（Monoclonal B-cell lymphocytosis，MBL） 外周血存在单克隆性 B 淋巴细胞，但绝对值低于5×109/L 无淋巴细胞增殖性疾病的临床症状，无肝脾淋巴结肿大等
体征 大多表现为CLL的免疫表型
14
CLL 的免疫积分系统
15
发病率下降 ？
5
临床表现与实验室检查
（一）血象 持续淋巴细胞增多（4 周以上） 白细胞计数＞10×109/L 淋巴细胞比例增高，绝对值≥ 5×109/L
（二）骨髓象 增生活跃或极度活跃 淋巴细胞≥40％，以成熟淋巴细胞为主
6
临床表现与实验室检查
（三）免疫学检查 CD5、CD19、CD23、CD79α阳性 CD20 弱阳性 Cyclin D1 阴性
慢性淋巴细胞白血病预后因素 与治疗研究进展
1
CLL
单克隆小淋巴细胞（类似成熟淋巴细胞）增殖 低度恶性（惰性） B 细胞起源 CD5＋ 欧美多见 我国少见 老年发病
2
CLL – Blood Film
3
临床表现与实验室检查
起病缓慢 多无自觉症状 淋巴结肿大 60％～80％ 轻中度脾大 50％～70％ 胸骨压痛少见 常合并 AIHA 和 ITP 疾病进展出现贫血、血小板减少 终末期可转化为 PLL 或 Richter 综合征
10
CLL 研究新进展
95％以上的病例为 B 细胞克隆性增殖 以往认为存在＜5％的病例为T细胞克隆性增殖的CLL（
T-CLL）。 但2001年与2008年WHO发表的造血淋巴组织肿瘤分类
中已不再列出T-CLL这一疾病类型，并将CLL和B细胞 小细胞淋巴瘤（SLL）归属于同一疾病实体，命名为 CLL/SLL。
目前认为IgVH 基因突变状态是CLL最好的预后指 标
21
2. IgVH 基因突变状态和 CD38
1999 年，Damle等报道CD38＋表达率在无IgVH 基因突变 和IgVH 基因突变CLL分别为63.9％和7.3％。二者在预测 CLL患者的中位生存期方面具有相似的预后价值,
CD38＋CLL的中位生存期为9～10年, CD38－CLL在随访 期内没有1例死亡。
CD38在病程中表达比较稳定,不受化疗的影响, 16例CLL 在间隔长达6年的时间先后进行2 次以上的检测，CD38 表 达波动<10％。
22
3. IgVH基因突变状态和 ZAP-70
Crespo 等分析56 例CLL 外周血CD5 + CD19 + 细胞ZAP - 70 的表达率 以ZAP-70 表达≥17.5 %或> 20 %作为阳性临界值可很 好地预测IgVH 基因的突变状态 敏感性达91 % , 特异性达100 % , 阳性预测值为100 % , 阴性预测值为87.5 % ZAP-70完全可替代IgVH 基因突变检测作为CLL最有效 的预后指标
mg(kg·d)输注2h,连续5d。 每4周为1个周期，连续治疗6个周期。
32
4. 苯达莫司汀
与环磷酰胺和氟达拉滨无交叉耐药的烷化剂 对23 名CLL 患者使用苯达莫司汀治疗，年龄不超过70 岁
者，剂量为60mg/m2 ；年龄大于70 岁者，则给予50 mg/m2,连用5d，28d后重复使用。总有效率为75％（15/20 ），20名患者中6名达到CR 对于进行过大剂量先期治疗的CLL患者，每4周的第1和2 天给予苯达莫司汀100mg/m2 ，完全和部分缓解比例分别 为7/17和5/17。
23
4. 细胞遗传学改变
由于大多数CLL 细胞处于G0期，常规的细胞遗传学分 析仅发现30～50％的CLL 患者有染色体异常。
Dohner 等应用FISH分析了325 例CLL 外周血淋巴细胞 的染色体改变，结果发现有82％的患者有细胞遗传学异 常。
24
按出现频率高低排列依次是
13q -(55％) 、11q - (18％) 、+ 12q (16％) 、 17p-(7％) 、6q -(7％) 。
初次治疗的CLL患者，OR率78％，CR率29％ 对于曾用该药成功治疗后复发的患者,该药的缓解率仍有
较高的有效率； 但如果应用烷化剂治疗后复发，则氟达拉滨治疗只能使29
％的患者部分缓解,CR率仅有3％。
31
3. 克拉屈滨
克拉屈滨（cladribine,2-氯脱氧腺苷,2-CdA） 治疗CLL 与氟达拉滨有相似临床疗效的嘌呤类似物。 用法：0.1mg（kg·d）持续输注7d 以上或以每日0.12
者属于低危和中危组，然而这部分病人的预后和对治疗的 反应却不一样。 分期属于高危组的患者，也有一部分在很长时间里并不需 要治疗，表现出一个“惰性”的病程。
18
CLL 预后相关的免疫标志
19
1. Ig重链可变区（ IgVH） 基因突变状态
以往CLL 被认为是由来源于生发中心前的单一原态B 细 胞（CD5+）构成，这些细胞尚未接触抗原和发生免疫 球蛋白基因突变。
11
12
IW-CLL（2008）诊断标准
1. 外周血 B 淋巴细胞 ≥5×109/L，血涂片显示不典 型细胞不大于 55%。
2. 细胞表达：① B淋巴细胞抗原（CD19，CD20， CD23）同时 CD5+，而无其他T细胞标记；② Ig 轻 链呈单克隆的 κ 或 λ 型；低密度 SmIg、CD79b、 CD20。