利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞事件.

骨质疏松、成骨细胞抑制、出血倾向、依从性差
维生素K拮抗剂（华法林）
口服抗凝药物(如华法林)的主要局限性
需要频繁监测(需花费) 需要数天达到有效剂量和数周达到稳定剂量 众多药物和食物之间的相互作用 治疗剂量(INR相关)出现的显著出血并发症
不适宜作为术后血栓预防首选药物
Ansell et al., Chest 2004; Hirsh et al., Chest 2004
安全性好，两组结果相当。
严重出血并发症的危险没有增加
中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群结果完全 一致。
Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Bayer Medical Research Report-00323, 2007
RECORD3: 研究设计
利伐沙班预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓 塞事件的疗效与安全性研究 - 中国人群亚组分析
&3
杨庆铭
代表RECORD2 & RECORD3 中国研究协作小组 （王岩、吕厚山、张洪、曾炳芳、杨庆铭、张明、王英振、何伟、徐卫东、 王坤正、陈统一）
骨科大手术DVT预防
低分子量肝素（LMWH) 具有良好药代学和药效学性能 对骨生理、骨修复有轻度负面影响
0
0 54 (4.4%) 28 (2.3%)
4 (5.1%) 2 (2.6%)
24 (1.9%) 1 (0.1%) 0
1 (1.3%) 1 (1.3%) 0
利伐沙班
10 mg od
总体
中国
(n=1,220)
(n=75)
60 (4.9%)
2 (2.7%)
7 (0.6%)
0
0 53 (4.3%) 33 (2.7%)
0.0%
利伐沙班 10 mg od
0 / 63
安全性: 出血事件组成
n (%)
所有出血 大出血事件 * 致命性 非大出血事件 临床相关的非大出血事件
– 出血性伤口合并症§ – 肉眼血尿 – 咯血
依诺肝素
40 mg od
总体
中国
(n=1,239) (n=78)
60 (4.8%)
4 (5.1%)
6 (0.5%)
新型口服抗凝制剂—Xa因子抑制剂
开始阶段
外源性通路
Xa因子
内源性通路
凝血酶原酶复合物
磷脂 FVa–FXa
Ca2+
直接Xa 抑制剂
凝血酶原
凝血酶
血小板聚集
放大/ 瀑布阶段
纤维蛋白原
纤维蛋白 血凝块 FXa
利伐沙班: 第一个直接Xa因子抑制剂
基于剂量范围宽泛(每日总剂量: 5–60 mg )的II期临床研究评 估(N=2,857) ，选择10 mg od作为利伐沙班RECORD研究项目 的研究用药方案
9 / 908
0.0%
0 依诺肝素 40 mg od 0 / 66
mITT 人群, 总体 n=1,833, 中国 n=129 Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007
0.8%
延长疗程 利伐沙班 1 / 121
ARD (95% 可信区间); mITT 人群, n=243 Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2007
次要疗效终点
重大VTE (总体)
10
RRR = 88%
8
ARD = –4.5% (–6.0, –3.0)
p < 0.001
重大VTE (中国)
10
RRR=89%
ARD = –7.2% (–12.0, –2.3)
p = 0.004
8
6
6
发生率(%) 发生率(%)
4
4
2
5.1%
0.6%
2
7.6%
0 短期疗程
依诺肝素+安慰剂
49 / 962
延长疗程 利伐沙班
6 / 961
0 短期疗程
依诺肝素+安慰剂
10 / 132
mITT 人群,总体n=1,923, 中国 n=266 Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Bayer Medical Research Report-00323 v1-4, 2007
0.8%
延长疗程 利伐沙班
1 / 134
安全性终点
n (%)
大出血事件* 致命性
爱沙尼亚, 丹麦 6.9% 拉脱维亚 5.4%
哥伦比亚, 8.3%
发生率(%) 发生率(%)
主要疗效终点
所有VTE (总体)
15
RRR = 79%
ARD = –7.3%
(–9.4, –5.2)
10
p<0.001
5
9.3%
0
短期疗程
依诺肝素+安慰剂
81 / 869
2.0%
延长疗程 利伐沙班 17 / 864
非大出血事件* 临床相关的非大出血事件
短期疗程 依诺肝素+安慰剂
总体
中国
(n=1,229) (n=156)
1 (<0.1%)
0
0
0
67 (5.5%)
0
33 (2.7%)
0
– 牙龈出血 – 肉眼血尿 – 出血性伤口并发症‡
1 (<0.1%)
0
4 (0.3%)
0
21 (1.7%)
0
治疗中出血事件; *大出血事件可能不只属于一个亚类; #手术以外部位出血; ‡伤口出血综合症和手术部位出血; 安全性人群, 总体n=2,457, 中国 n=316
RECORD3: 结论
结果发现，在行全膝关节置换术的患者中，每天1次、固定剂 量、口服的直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班 (10 mg od，应用 10–14天）对静脉血栓栓塞事件的预防作用优于依诺肝素 (40 mg od，应用10–14天)，两组出血发生率低且相当。
中国亚组人群的疗效和安全性结果与总体研究人群结果相一 致。
Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007
口服、每天1次、一次一片 具有可预期的药代和药效学 生物利用度高 起效迅速 固定剂量 无需监测实验室凝血参数
Kubitza et al., 2005; Turpie et al., 2005; Eriksson et al., 2006; 2006; 2007
RECORD2: 研究设计
双盲
利伐沙班 10 mg od
随 机
手 术后6–8hrs 术 术后6–8hrs
双侧 静脉造影术
术前一晚 Day 1
依诺肝素
40 mg od 10–14 天
口服 安慰剂
Day 36±4
入选标准性出血或出血高风险
明显肝脏疾病
不能停止抗凝治疗
哥伦比亚 3.9%
葡萄牙 1.9%
挪威 1.5%
荷兰 5.5% 墨西哥1.3% 意大利 7.1% 以色列 5.5%
Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785
捷克 7.0%
丹麦 5.5% 法国 6.0% 德国 7.5%
主要疗效终点
所有VTE (总体)
其他
所有治疗期间出血事件* 非大出血事件* 出血性伤口合并症*# 心血管不良事件 肝酶水平异常
所有终点由相关委员会进行独立地、盲态地评价; *直至最后一剂研究药物后两天; # 伤口血肿综合症 和报告的手术部位出血 Kakkar et al, Lancet 2008;372:31–39
25 (2.0%) 2 (0.2%) 3 (0.2%)
2 (2.7%) 1 (1.3%) P=1.000 0 0 1 (1.3%)
治疗中出血; *大出血事件可能不只属于一个亚类; §伤口血肿综合症和手术部位出血; 安全性人群, 总体n=2,459, 中国 n=153 Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785; Bayer Medical Research Report-00218 and -00322, 2007
ARD (95% 可信区间); mITT 人群, n=1,733 Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39
所有VTE (中国)
RRR = 94%
15
ARD = –12.3% (–18.1, –6.3)
p<0.001
10
5
13.1%
0
短期疗程 依诺肝素+安慰剂
16 / 122
随 访
Day 42+5
Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785
RECORD3: 全球147中心 (n=2531)
西班牙 9.6%
瑞典 4.1%
南非 5.6%
波兰 7.9%
奥地利 3.5% 比利时 5.3% 加拿大 5.0%
中国 6.4%, 6家中心 n = 161
RRR* = 49%
25
ARD# = –9.2%
(–12.4, –5.9)
p < 0.001 20
所有VTE (中国)
RRR* = 48%
25
ARD# = –8.6%
(–21.0, 3.82)
20
p = 0.175
发生率(%) 发生率(%)
15
15
10
10
5
18.9%
0 依诺肝素 40 mg od
166 / 878
8
RECORD2: 全球123中心 （n=2509）
英国 8.7%
瑞典 9.3%
美国 3.1%
澳大利亚, 新西兰, 南非
6.4%
比利时, 葡萄牙 8.8%
加拿大 5.1%
秘鲁 5.5%
挪威 4.5%
中国 13.0% 11家中心，n=325
立陶宛 8.1%
印度, 印尼, 韩国 6.9%
Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39
RECORD2: 结论
在择期行全髋关节置换术的患者中，将延长疗程的预防方案 (利伐沙班10mg od，应用31-39天)与短期疗程的预防方案(依 诺肝素40mg od，应用10–14天)进行了比较，结果显示:
应用利伐沙班延长疗程的血栓预防方案较短期疗程的依诺肝 素对静脉血栓栓塞事件的预防更有效, 在中国亚组人群中结 果亦是如此。(利伐沙班达到了预设的主要和次要疗效终点)
双盲
利伐沙班 10 mg od
随
手 术后6–8hrs
机
术 术后6–8hrs
依诺肝素 40 mg od
术前一晚
Day 1
双侧 静脉造影术
Day 13±2 最后一剂, 静脉造影术前1天
入选标准
拟行择期全膝关节置换术的≥18岁 患者
主要排除标准
活动性出血或出血高危状态 明显的肝脏疾病 不能停止抗凝治疗 使用HIV-蛋白酶抑制剂
所有终点由相关委员会进行独立地、盲态地评判 Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39
7
安全性终点
主要 大出血事件：从用第一剂双盲研究药物开始至最后一剂药物后2天
(‘治疗中’)
致命性出血、重要脏器出血或需再次手术 血红蛋白下降≥2 g/dL或需输血≥2单位的手术以外部位出血
延长疗程 利伐沙班
总体 (n=1,228)
中国 (n=160)
1 (<0.1% )
0
0
0
80 (6.5%)
7 (4.4%)
40 (3.3%)
3 (1.9%)
p = 0.076
1 (<0.1%)
1 (0.6%)
6 (0.5%)
1 (0.6%)
20 (1.6%)
1 (0.6%)
Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39; Bayer Medical Research Report-00234 and -00323, 2007
12.7%
利伐沙班 10 mg od
8 / 63
次要疗效终点
重大VTE (总体)
重大VTE (中国)
5
5
RRR=62%
4
ARD=–1.6% (–2.8, –0.4)
4
p = 0.010
3
3
发生率(%) 发生率(%)
2
2
1
1
2.6%
0 依诺肝素 40 mg od 24 / 925
1.0%
利伐沙班 10 mg od
9.6%
利伐沙班 10 mg od
79 / 824
5
24.2%
0 依诺肝素 40 mg od
16 / 66
*以各组事件发生率为基础得出的相对风险下降; #绝对权重危险差值(95%可信区间); mITT 人群, 总体n=1,702, 中国 n=129
Lassen et al., N Engl J Med 2008;358:2776–2785; Bayer Medical Research Report-00322, 2007
使用HIV-蛋白酶抑制剂
Kakkar et al., Lancet 2008;372:31–39 6
随 访
Day 65+5
疗效终点
主要 所有VTE: 所有DVT、非致死性PE和全因死亡（研究至第 30 – 42天之内） 次要 重大VTE: 近端DVT, 非致死性PE和VTE相关死亡 DVT: 所有近端和远端 症状性VTE