双膦酸盐的临床应用
双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症
虽然，双膦酸盐的生物利用度仅为＜1%～5%，但摄入血液后的50%左右浓集于骨胳，选择性地抑制破骨细胞，从而抑制骨吸收，沉积于骨的双膦酸盐释出甚慢，在人体需几个月至数年时间。一般在用药后24～48小时可见有抑制骨吸收的作用，而对骨形成的降低则出现较晚，约历时3月骨吸收和骨形成之间可再达到一个新的平衡。由于食物和钙均影响双膦酸盐吸收，因此主张空腹服用，服药时不与钙剂同服。
双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症
2010-04-24 孟迅吾
原发性骨质疏松症(简称骨质疏松症)是一种绝经后妇女和老年人的常见病，以骨量减少和正常骨微结构破坏为特征，骨脆性增加，易导致骨折的全身性疾病。随着人口的老龄化，骨质疏松症的发病率逐渐增加。我国人口基数大，并即将步入老龄化社会，骨质疏松症的危害正日趋显著。特别是骨质疏松性骨折(常见于椎体、髋部和腕部)，势必造成巨大的经济和社会负担，因此对骨质疏松症防治的任务紧迫而艰巨。为此国家已将骨质疏松症列入九五攻关课题。
双膦酸盐是焦磷酸盐的类似物，是碳(C)原子替代了焦磷酸盐的氧(O)原子，即P-O-P替换成P-C-P。它具有R1和R2两个侧链。R1侧链短，并参与双膦酸盐与矿化骨基质的结合。R1存在OH基时，双膦酸盐和矿化骨基质的结合力强，如R1有H或Cl，则结合力降低。R2是生物活性组成部分，决定对骨吸收抑制作用的强度，R2的烷基链上存在氮原子或环状结构时，都能使双膦酸盐抑制骨吸收的特异性和强度显著增加，因此新开发的双膦酸盐绝大多数的结构中有氮原子。R2位置结构上的微小变化，对骨吸收的抑制作用会产生很大影响。
双膦酸盐的发展及临床应用
一
向， 最 终氯 屈膦 酸 （ Ｃ ｌ ｏ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） 于１ ９ ８ ６年 成 功上 市 。 其作 用强 度 是 Ｅ ｔ ｉ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ的 １ ０倍 ， 而抑 制 骨正 常矿 化 的作 用减 小 。后 来 ， 人们发现 ， 碳 原 子 １号 位 上
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骨 质 疏 松 症 防 治 学 术 论 文 专 栏
・
双膦 酸盐 的发 展 及 临床 应 用
胡 洁芬 陈懿 吴 文
骨质 疏松 是一 种 全 身 性 骨骼 疾 病 ， 以骨 组 织 丢
导致骨 软化 。因此 ， 寻找抗 骨质 吸收 作用更 强 、 抑制
骨 矿化 作用 更小 的 药 物 ， 是 双膦 酸 盐 发 展 的 主要 方
失， 微 结构 破坏 ， 以及 骨 脆性 增 加 为特 征 ， 导 致 骨 折 风 险增加 ， 骨 折发 生 前 的骨 丢 失 及 低 骨 量通 常是 无 症状 的。绝经 后雌 激 素缺乏 是骨 质疏 松最 常见 的原
（ Ｉ ｂ ａ ｎ ｄ ｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ ） ； 第 三种情 况是 侧链 上 引入 环 状结 构 ，
骨质吸收。与其具有类似的 Ｐ 一 ０ 一 Ｐ结构的焦磷酸盐
在 自然界 广泛存 在 。很 久 以前人们 就 发现 焦磷 酸可
抑制膦酸钙沉淀 ， 成为身体 内生 的“ 水软化器 ” ， 从 而开 启 了双膦 酸盐 的研 发之 旅 。
双膦酸盐因卡膦酸二钠的临床研究与应用
双膦酸盐因卡膦酸二钠的临床研究与应用双膦酸盐因卡膦酸二钠（Zoledronic acid）是一种用于治疗骨质疏松症和恶性骨病的药物。
它属于双膦酸类药物，通过抑制骨吸收作用来增加骨密度，并减少骨转移引起的并发症。
在临床研究和应用中，双膦酸盐因卡膦酸二钠显示出了很好的效果和安全性。
在骨质疏松症的治疗方面，双膦酸盐因卡膦酸二钠已经被广泛应用。
骨质疏松症是一种骨质疾病，特征为骨量减少和骨结构破坏，容易发生骨折。
研究表明，双膦酸盐因卡膦酸二钠能够有效地减少骨吸收，增加骨密度，从而减少骨折的风险。
它可以通过静脉注射的方式给予，并且每年只需要一次治疗即可，便于患者的接受和依从性。
恶性骨病是一种恶性肿瘤引起的骨转移性疾病，临床表现为骨疼痛、骨折和高钙血症等。
研究显示，双膦酸盐因卡膦酸二钠可以显著减少恶性骨病引起的疼痛，并改善患者的生活质量。
它通过抑制骨吸收和调节骨代谢，有效减少骨病的发生和进展。
此外，双膦酸盐因卡膦酸二钠还可以降低高钙血症的发生率，减少相关并发症的发生。
尽管双膦酸盐因卡膦酸二钠在骨质疏松症和恶性骨病的治疗中显示出了很好的效果，但仍然存在一些潜在的安全性问题。
长期使用双膦酸盐因卡膦酸二钠可能会引起颈椎骨坏死（ONJ）和肾毒性等副作用。
因此，在使用双膦酸盐因卡膦酸二钠时需要注意患者的肾功能，并遵循相应的剂量和用药指导。
总体而言，双膦酸盐因卡膦酸二钠在骨质疏松症和恶性骨病的治疗中显示出了良好的疗效和安全性。
它对骨吸收的抑制作用和对骨密度的增加可以显著减少骨折的发生，并改善患者的生活质量。
然而，仍然需要进一步的研究来深入了解其安全性和长期疗效，以便更好地指导其临床应用。
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析【摘要】恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤常见并且严重的并发症，常伴随着剧烈的疼痛。
目前治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的主要药物为三种双膦酸盐类药物：阿仑膦酸、希罗达、伊班。
本文通过对三种药物的作用机制、临床疗效、不良反应及安全性的比较分析，旨在探讨它们在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优劣势。
研究方法主要包括文献综述和临床研究数据分析。
结论部分将总结三种药物在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优缺点比较，并提出临床实践建议，展望未来研究方向。
这对于指导临床医生合理选择药物、优化治疗方案，提高治疗效果和患者生活质量具有积极意义。
【关键词】双膦酸盐类药物、恶性肿瘤、骨转移、疼痛、临床效果、安全性、作用机制、比较分析、不良反应、临床应用、研究方法、优缺点、临床实践、未来研究、建议、展望。
1. 引言1.1 背景恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发病率和死亡率居高不下。
恶性肿瘤的治疗过程中，骨转移是一个常见并且严重的并发症，给患者带来了严重的疼痛和生活质量下降。
在骨转移恶性肿瘤患者中，约有70%至80%的患者会出现骨疼痛的症状，严重影响其生活质量。
为了缓解恶性肿瘤骨转移患者的疼痛，双膦酸盐类药物被广泛应用于临床。
双膦酸盐类药物通过抑制骨重塑过程中的破坏性骨再吸收，从而减轻骨转移患者的疼痛症状。
目前市面上常见的双膦酸盐类药物包括帕米文酸盐、阿美膦酸盐和伊班膦酸盐。
在临床实践中，医生们经常面临如何选择适合患者的双膦酸盐类药物的难题。
对三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性进行比较分析，对于指导临床实践具有一定的重要意义。
本研究旨在对这三种双膦酸盐类药物进行深入比较研究，为临床医生提供更科学的用药指导和更好的治疗方案选择。
1.2 研究目的本研究旨在探讨三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性的对比。
具体研究目的包括：1. 分析三种双膦酸盐类药物的作用机制对比，为临床选择提供依据；2. 比较三种双膦酸盐类药物的临床疗效，探讨其在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中的优劣势；3. 对三种药物的不良反应及安全性进行比较，评估其在临床应用中的风险和安全性；4. 提出临床应用指导，为医生在实际治疗中提供指导；5. 探讨未来研究方向，为进一步完善治疗方案提供思路。
双膦酸盐药物(密固达)在骨科中的应用
六、临床应用 ------治疗骨巨细胞瘤
六、临床应用 ------治疗骨巨细胞瘤
复发
6（30%） 1（4.2%）
七、临床应用 ------治疗成骨不全
大多数研究是应用静脉滴注的帕米膦酸， 剂量为0.5-1.5 mg/kg，每个月连续应用3 天，共3-4个月。
双膦酸盐类药物治疗成骨不全取得了满意 的疗效。
在由美国和其他15个国家进行的为期3年的 多中心研究中, 研究对象为44～88岁的绝经期骨 质疏松妇女。
分为两组, 各有478 例和516 例，一组口服阿 仑膦酸钠10mg/d，一组口服安慰剂
3年后，试验组患者的脊柱、股骨近端的平均 骨密(BMD)比安慰剂组分别增加5.5% ～ 6.5% 和7%～ 8.5% 。
低钙血症、一过性骨痛
非特异性
口服时产生恶心、呕吐等症状 静脉炎、肾毒性 长期应用二膦酸盐而导致 下颌骨坏死
发热和疼痛（首剂反应）机理
肾功能损害
• 体内没有酶类能代谢双膦酸盐类药物，只能以原 型形式从肾脏排泄，排泄速度与肌酐清除率有关， 这种带有负电荷的大分子物质，给肾功能带来负 担和损伤
• 使用双膦酸盐存在肾功能损伤的风险，需要进行 肾功能监测和临时中断治疗
八、检测疗效的指标
（一）Biochemical changes 1、血清Ca 2、碱性磷酸酶 3、尿NTX (是最好的反应骨吸收的生化指标) 尿I型胶原氨基末端肽
（二）Bone Density 通过双能X线吸收法计算BMD
（三）Radiologic changes
九、不良反应
特异性（与抑制骨吸收的作用有关 ）
双膦酸盐药物在骨科中的应用
双膦酸盐类药是目前临床上一组最重要 的可用于治疗骨吸收、骨破坏的药物。
双膦酸盐治疗成骨不全
双膦酸盐类药物作用机制
特异结合骨质羟膦灰石
双膦酸盐能够特异地与骨质中的羟膦 灰石结合，形成稳定的复合物。
促进骨质形成
部分双膦酸盐还可通过刺激成骨细胞 活性，促进新骨的形成，从而增加骨 密度。
抑制破骨细胞活性
通过干扰破骨细胞的代谢和功能，双 膦酸盐能够抑制指标和方法选择
疗效评价指标
主要包括骨密度、骨折发生率、疼痛程度等 。通过定期检测这些指标，可以评估双膦酸 盐治疗成骨不全的效果。
方法选择
在疗效评价时，可以采用X线、CT等影像学 检查方法观察骨密度和骨折愈合情况；同时 ，也可以采用问卷调查等方式了解患者的疼 痛程度和生活质量改善情况。
并发症预防与处理策略部署
检查结果对治疗决策影响分析
实验室检查结果可指导双膦酸盐的用药剂量和调整方案，确保治疗的有效性和安全 性。
影像学评估结果可帮助医生了解患者骨质状况，制定个性化的治疗方案和康复计划 。
综合实验室检查和影像学评估结果，可全面评估患者病情，及时调整治疗策略以提 高治疗效果。
随访监测计划制定和执行情况回顾
，以提高治疗效果和患者依从性。
未来发展趋势预测
深入研究作用机制
未来研究将进一步揭示双膦酸盐 在成骨不全治疗中的作用机制， 为药物研发和治疗策略提供更多
理论依据。
开发新型药物
随着生物技术的不断发展，有望开 发出更加高效、低毒的新型双膦酸 盐类药物，为成骨不全患者提供更 多治疗选择。
拓展应用领域
双膦酸盐在其他骨骼疾病如骨质疏 松症、骨肿瘤等领域也展现出一定 的治疗潜力，未来其应用领域有望 进一步拓展。
个体化调整方案优化探讨
个体化调整方案
由于每个患者的病情和体质不同，因此在使 用双膦酸盐治疗成骨不全时，需要根据患者 的具体情况进行个体化的调整。例如，对于 老年患者或肝肾功能不全的患者，需要适当 减少药物剂量或延长治疗间隔。
三代双膦酸盐的研究与发展
目录
• 第一代双膦酸盐 • 第二代双膦酸盐 • 第三代双膦酸盐 • 双膦酸盐的未来研究方向 • 双膦酸盐的挑战与对策
01
第一代双膦酸盐
药物发现与开发
20世纪80年代，科学家们开始研究双 膦酸盐类药物，旨在开发出一种能够 抑制骨重吸收的药物，以治疗骨质疏 松症等骨骼疾病。
更长的半衰期
一些第二代双膦酸盐的半衰期较长，可以减少服 药频率，提高患者的依从性。
临床优势与效果
降低骨折风险
第二代双膦酸盐在临床试验中表现出良好的疗效，能够有效降低骨 折风险，尤其是髋部骨折和脊柱骨折。
改善骨质量
第二代双膦酸盐能够改善骨质量，增加骨密度，从而降低骨折的发 生率。
缓解疼痛
对于骨痛患者，第二代双膦酸盐能够缓解疼痛，提高生活质量。
药物特性与优势
更高的骨靶向性
第三代双膦酸盐具有更高的骨靶 向性，能够更有效地抑制肿瘤骨 转移和骨相关事件的发生。
更好的耐受性
与前两代药物相比，第三代双膦 酸盐的副作用更少，患者的耐受 性更好。
更广泛的应用范围
第三代双膦酸盐适用于多种类型 的肿瘤骨转移，为更多患者提供 了治疗机会。
临床应用前景
早期临床试验的结果
01
深入研究双膦酸盐 的作用机制
深入了解双膦酸盐在骨组织中的 作用机制，为新药设计和优化提 供理论支持。
02
03
探索新的作用靶点
跨学科研究
寻找双膦酸盐新的作用靶点，为 开发更高效的药物提供新的思路。
结合生物学、化学、药理学等多 学科知识，全面揭示双膦酸盐的 作用机制。
临床应用的拓展与优化
扩大适应症范围
ห้องสมุดไป่ตู้
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展
双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的作用研究进展双膦酸盐是目前临床上广泛应用于恶性肿瘤治疗的一类药物。
其具有抑制骨吸收、降低疼痛等优良治疗效果，同时也表现出一定的抗肿瘤活性。
本文将从双膦酸盐在恶性肿瘤中的作用机制、应用现状、疗效评价和不良反应等方面进行综述。
1.作用机制双膦酸盐通过抑制骨吸收，降低血钙水平，从而减轻恶性肿瘤骨转移所引起的疼痛和骨骼破坏等症状。
与此同时，双膦酸盐也能通过抑制肿瘤细胞在骨髓中的生长，发挥抗肿瘤作用。
此外，双膦酸盐还可能通过调节免疫系统、促进凋亡、抑制血管生成等多个途径参与恶性肿瘤治疗过程中的作用。
2.应用现状双膦酸盐是目前治疗恶性肿瘤所采用的重要药物之一。
临床上常用的双膦酸盐包括伊珂膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸等。
在骨转移相关的多种恶性肿瘤中，双膦酸盐均已得到广泛应用，并且具备优良的疗效。
此外，双膦酸盐也被广泛运用于多发性骨髓瘤、实体肿瘤等恶性肿瘤的治疗中。
3.疗效评价双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中的疗效得到了充分的肯定。
一些临床试验已经表明，双膦酸盐可以明显降低骨转移相关的疼痛感、减少病情进展、提高患者的生存质量。
许多研究还表明，双膦酸盐治疗可以显著增加5年的生存率，延长恶性肿瘤患者的生存时间。
4.不良反应尽管双膦酸盐在恶性肿瘤治疗中具备明显的治疗优势，但其在使用过程中也可能出现一些不良反应。
较为常见的不良反应包括发热、头痛、消化不良等症状，严重者还可能发生骨髓抑制、肝肾损伤等严重并发症。
此外，一些研究还发现，长期使用双膦酸盐也可能增加患者发生恶性肿瘤、颈骨骨折等并发症风险。
总之，双膦酸盐作为临床广泛应用的一类抗恶性肿瘤药物，具备良好的治疗效果和广阔的应用前景。
但其在使用过程中需要注意密切监测患者病情变化和不良反应的发生情况，以确保患者能够获得最大限度的治疗益处。
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析恶性肿瘤骨转移是恶性肿瘤最常见的并发症之一，也是恶性肿瘤患者中疼痛最常见的原因之一。
双膦酸盐类药物作为目前治疗骨转移疼痛的主要药物之一，已被广泛应用于临床。
在临床实践中，常用的三种双膦酸盐类药物包括希罗达、美洛贝特和尼保利。
本文将对这三种双膦酸盐类药物在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性进行对比分析，以期为临床实践提供参考。
一、希罗达希罗达（zoledronic acid）是一种氮杂双膦酸盐类药物，已被证实具有抑制骨吸收和促进骨形态生成的作用。
希罗达常用剂量为4mg，静脉滴注，每4周一次。
希罗达在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛中具有显著的临床效果，可以有效减轻患者的骨痛和改善生活质量。
临床研究表明，希罗达治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效率高达80%以上，且持续时间较长。
希罗达还可减少骨折、骨相关事件和减少骨转移进展的风险。
在安全性方面，希罗达常见的不良反应包括发热、肌痛、头痛、恶心、呕吐等，较为轻微，并且治疗期间患者需要监测肾功能。
罕见但严重的不良反应包括肾功能损害、颌骨坏死等，但在临床应用中发生率较低。
二、美洛贝特三、尼保利希罗达、美洛贝特和尼保利都是治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的有效药物，其中希罗达和美洛贝特的临床效果较好，安全性也可控，是临床首选。
尼保利的疗效略逊于前两者，但安全性较好，是可供选择的治疗药物之一。
在临床应用过程中，需要根据患者具体情况选择合适的双膦酸盐类药物，并密切监测治疗过程中的不良反应和肾功能的变化。
希望本文对临床实践有所帮助，为医生和患者提供参考。
双膦酸盐类药物临床应用
双膦酸类(Bps)药物的临床应用
Bps的定义
Bps是无机的焦磷酸盐（PPi）的有机的类似物，是 以两个P-C键连接在同一碳原子上而形成的以P-C-P 为特征的有机化合物。
Bps的分类
根据抗骨吸收强度及分子结构可分为两类： 含氮的双膦酸盐（N-Bps）:帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠、
Bps的作用机制
在组织水平的作用机制
对骨吸收的抑制主要是对骨重建或骨转换的抑制，表现 为骨密度的增高、骨生化指标的下降 骨密度增高大约于4%-8% 骨吸收指标最先下降，2个月达到最低水平，骨形成指标 出现稍晚，6个月时达到最低水平
Bps的作用机制
在细胞水平的作用机制
Bps主要作用于进行骨吸收的破骨细胞和成骨细胞 作用于破骨细胞：主要是抑制破骨细胞的活性、活化或 诱导破骨细胞的凋亡。 作用于成骨细胞：主要通过成骨细胞间接作用于破骨细 胞，抑制破骨细胞的活性，达到抗骨吸收的作用。
各种Bps的具体适应症批复
依替膦酸盐：（国外）Paget病、异位钙化、高钙血症
（国内）Paget病、异位钙化、高钙血症、骨质疏松 症
氯屈膦酸盐：（国外）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
（国内）高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
帕米膦酸盐：（国外）Paget病、高钙血症、晚期癌症骨转移疼痛
（国内）Paget病、高钙血症
Abstract 17501 2006 ASCO Annual Meeting
BPs与下颌骨坏死的关系
●双膦酸盐用药时间越长，下颌骨坏死(Osteonecrosis of the jaw)发生率越高 ●下颌骨坏死的发生并非双膦酸盐药物共同的不良反应， 主要是唑来膦酸和帕米膦酸 ●与原发肿瘤性质有关，唑来膦酸在治疗多发性骨髓瘤 时,ONJ的发生率最高 ●一旦发生ONJ,停用双膦酸盐药物，也不能使疾病逆转
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析
三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性对比分析【摘要】恶性肿瘤骨转移疼痛是恶性肿瘤患者常见的症状之一，对患者的生活质量和心理健康造成了严重影响。
三种双膦酸盐类药物作为主要的治疗手段，具有显著的疼痛缓解作用。
本文对三种药物的临床效果和安全性进行了比较分析，包括药物介绍，临床效果对比分析，安全性对比分析，副作用分析和研究方法。
研究结果显示，三种药物在疼痛缓解方面效果相似，但在安全性方面存在差异，副作用不同。
结论部分总结了三种药物治疗效果对比，安全性比较结论，并展望了未来的临床应用前景。
本研究对临床实践具有一定的指导意义。
【关键词】关键词：双膦酸盐类药物，恶性肿瘤，骨转移疼痛，临床效果，安全性，对比分析，副作用，研究方法，治疗效果，临床应用，前景展望。
1. 引言1.1 研究背景恶性肿瘤是世界范围内致命的疾病之一，其中骨转移是恶性肿瘤患者常见的并发症之一。
骨转移不仅会导致患者骨骼疼痛，还会增加骨折和其他骨质相关并发症的风险，严重影响患者的生活质量。
双膦酸盐类药物作为治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的主要药物之一，已经被广泛应用于临床实践中。
在临床实践中，存在着几种不同类型的双膦酸盐类药物可供选择，包括帕米膦酸、伊班特和左化疗等。
这三种药物虽然都属于双膦酸盐类药物，但它们在治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性方面可能存在差异。
有必要对这三种药物的治疗效果和安全性进行系统性的对比分析，以指导临床医生在治疗患者骨转移疼痛时的药物选择，提高治疗效果，减少患者的不良反应和副作用。
1.2 研究目的本研究旨在比较三种双膦酸盐类药物治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的临床效果和安全性，包括艾德罗膦酸、帕米膦酸和伊班膦酸。
通过对这三种药物的治疗效果、安全性和副作用进行对比分析，寻求最佳的治疗方案。
具体目的包括：评估三种药物在缓解恶性肿瘤骨转移疼痛方面的临床效果，包括疼痛缓解程度、持续时间和生活质量改善情况；比较三种药物的安全性，包括对肾脏功能、心血管系统和消化系统等器官的影响；分析三种药物的常见副作用及严重不良反应，为临床医生在选择治疗方案时提供参考依据。
双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的运用
双膦酸盐在骨质疏松症治疗中的运用双膦酸盐作为一种骨吸收抑制剂，在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文分析了双膦酸盐的结构特点与作用，并通过对第一代、第二代、第三代双膦酸盐的临床运用结果与副作用的比较，表明在众多的抗骨质疏松药物中新一代的双膦酸盐前景看好。
标签：双膦酸盐；骨质疏松症；运用骨质疏松症是一种全身的骨代谢疾病，以骨强度下降、骨骼脆性增加为特征。
据统计，骨质疏松症在世界常见病、多发病中跃居第6位，已成为人类的一大危害性疾病。
而双膦酸盐（Bisphosphonates，BPs）作为一种强有力的骨吸收抑制剂，是用于各类骨疾患及钙代谢性疾病的一类新药物，其在骨质疏松症治疗中应用越来越广泛，本文就双膦酸盐在骨质疏松症方面的运用作一综述。
双膦酸盐的结构及作用1.1 双膦酸盐药物的结构特点双膦酸盐是1960年初Fleisch等通过机体内存在焦膦酸化合物对石灰化有抑制作用得到启发而合成了这类化合物。
双膦酸盐属焦膦酸盐的类似物，但又完全不同于焦磷酸盐，连接两个膦酸基团的氧原子被碳原子取代，形成了BPs特征型结构，即P-C-P结构。
1.2 双膦酸盐药物的作用近年来的研究表明，其对抗骨吸收的作用机制包括3个方面：（1）直接改变破骨细胞的形态学，从而抑制其功能，首先阻止破骨细胞的前体细胞粘附于骨组织，进而对破骨细胞的数量和产物产生直接的影响[1]；（2）与骨基质理化结合，直接干扰骨骼吸收；（3）直接抑制骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生[2]。
2第一代双膦酸盐的临床结果依替膦酸钠早在60年代就用于绝经后的骨质疏松症治疗，并进一步用于恶性高血钙症。
70年代中期开始用于骨质疏松的防治，收到良好效果。
由于长期或大量应用可阻止正常骨组织的的矿化，增加骨折发生率，限制了该药在骨质疏松防治中的进一步应用[3]。
以后人们改用间歇性或周期性给药方式避免了对骨矿化的不良影响。
这一联合用药方案符合骨重建活动的病理生理规律，且无副作用发生，骨量增加较为显著，因而得到许多学者的认可。
双膦酸盐类药物及其应用综述
·105【第一作者】杨 威，男，主要研究方向：成骨不全。
E-mail：*****************【通讯作者】韩金祥，男，研究员，主要研究方向：罕见病发病机制。
E-mail：*****************.cn1 双膦酸盐类药物的总体介绍 1968年，Fleisch等[1]基于先前无机焦磷酸盐的研究首次报道了双膦酸盐在骨代谢方面的作用。
与焦磷酸盐比较，双磷酸盐的p-c-p骨架更加稳定，不易被水解，磷酸基团上的氧原子与骨矿物质形成配位螯合，对羟膦灰石有强大的亲和力。
双膦酸盐类化合物中还有R1、R2侧链(图1)，R1决定双膦酸盐能否快速特异性结合到骨矿物表面，R2的长短决定药物的脂溶性、稳定性和生物利用度[2]。
双膦酸盐类药物主要作用于破骨细胞，抑制破骨细胞活性，促进破骨细胞凋亡，减少骨痛，降低骨折的发生率，也作用于成骨细胞，抑制成骨细胞凋亡，抑制骨吸收[3]。
临床上，双膦酸盐药物是治疗骨质疏松的主要药物，另外也被用于恶性肿瘤的骨转移、代谢性骨病的治疗(表1)。
2 双膦酸盐的药物化学性质 双膦酸盐类药物迅速发展，出现一系列化合物，根据侧链的不同被分为三代，第一代产品侧链为烃类基团；第二代产品侧链引入了氮原子，活性增强，有效地抑制破骨细胞活性，增加破骨细胞凋亡；第三代产品引入了更为复杂的含氮杂环，活性更强，抗骨吸收能力更强、更高效，治疗范围更广泛。
第三代药物的活性甚至比第一代药物高几万倍(表1)。
受药物活性、给药方式、不良反应的限制，双磷酸盐类药物对某些疾病选择性高效。
例如，依替磷酸盐和阿伦磷酸盐显罕见病重点实验室，国家卫健委生物技术药物重点实验室，山东省医药生物技术研究中心 (山东 济南 250200)【摘要】双膦酸盐类药物是一类人工合成的焦磷酸盐类似物，特定的化学结构决定了它们对于骨组织具有高选择性。
双膦酸盐可分为两种作用模式：不含氮的双膦酸盐通过整合到三膦酸腺苷不可水解的类似物中，引起破骨细胞凋亡；含氮的双膦酸盐通过抑制FPP合酶，使APPPI积累以及抑制蛋白质的异戊稀化，引起破骨细胞凋亡。
双膦酸盐类药物的使用注意
双膦酸盐类药物的使用注意双膦酸盐在临床中广泛应用于骨质疏松、恶性肿瘤骨转移及高钙血症等疾病的治疗。
尤其是在骨质疏松方面应用最为广泛。
因为双膦酸盐与骨骼羟石灰有高度亲和力，特异性的结合到骨转换活跃的骨表面上，抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集以及抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，从而抑制骨吸收。
同时还可以使骨量增加，提高椎骨及髋部的骨密度，降低相应部位的骨折风险。
目前常用的双膦酸盐类药物有：依替膦酸二钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸钠、伊班膦酸钠等，其中前三种是通过口服给药，后两种是通过静脉途径给药，不同的给药途径使其相应的注意事项有所不同，接下来我们一起来看一看吧。
①因为口服双膦酸盐类药物对食管及胃肠道等有刺激，因此在服用双膦酸盐类药物时应该错开饭点，在用药后至少半小时内不要进食、喝饮料（包括矿泉水）或服用其他药物。
其次对于有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎患者应慎用[1]。
而且服用该药物后躺卧会增加其对食管及胃肠道等有刺激。
因此，不要在睡觉时或起床前服药，并且用药后至少半小时内和当天首次进食前应保持直立（坐位或站位）。
②双膦酸盐类药物的极性大，脂溶性差且相对分子质量较大。
口服的生物利用度较低，在餐前服用的生物利用度较餐后更高。
因此，服用该药时应在清晨空腹时服用，用200 mL-300ml白开水送服药物。
③如果一周只需用药1次，需在每周固定的一天晨起时服用。
如果漏服，可在想起后的第2天早晨服药，之后按原定日期正常服药，切记不可一天服用2次。
④双膦酸盐类药物口服时应该整片吞服，不要咀嚼或压碎药片服用，以免引起口腔溃疡。
⑤双膦酸盐类注射剂使用后的1-3天可能会出现一过性的流感样症状，一般在用药3天后可自行缓解。
用药前可进行适当的补水，对于不能缓解的患者，可用非甾体抗炎药或其他解热镇痛药进行对症治疗。
⑥双膦酸盐类药物主要经肾脏排泄，在使用该类药物前应注意检查肾功能，尤其是静脉给药时应该根据肾功能调整给药剂量。
双膦酸盐结合羟基磷灰石
双膦酸盐结合羟基磷灰石
将双膦酸盐与羟基磷灰石结合的主要目的是利用双膦酸盐的药理作用促进骨组织的再生和修复。
双膦酸盐可以抑制骨质疏松症的进展，并在骨折愈合过程中起到促进骨形成的作用。
而羟基磷灰石作为一种生物相容性良好的材料，能够提供支撑和框架，有助于骨折愈合和骨组织再生。
从临床角度来看，双膦酸盐结合羟基磷灰石的复合材料在骨科手术中被广泛应用，例如在骨折固定、骨缺损修复和人工关节置换等方面。
这种材料不仅能够提供机械支撑，促进骨折愈合，还能通过释放双膦酸盐来调节骨代谢，减少骨质疏松的发生。
此外，双膦酸盐结合羟基磷灰石的材料设计和制备也是一个研究热点，科研人员致力于改善材料的力学性能、生物相容性和药物释放效果，以期望能够更好地满足临床需求。
总的来说，双膦酸盐结合羟基磷灰石作为一种具有潜在临床应用前景的生物材料，对于骨科领域的骨折修复和骨质疏松治疗具有重要意义。
它的研究和应用对于促进骨科医学的发展和提高患者生活质量具有重要意义。
双磷酸盐作用机制
双磷酸盐作用机制
双膦酸盐是一类含钙晶体有高度亲和力的人工合成化合物，主要用于防治以破骨细胞性的骨吸收为主的各种代谢性骨病以及转化性骨质疏松症。
其作用机制如下：- 抑制破骨细胞的活性：双膦酸盐可以抑制破骨细胞的活性，减少破骨细胞对股骨头机械强度的破坏，从而促进矿化增加骨强度，预防股骨头破坏和塌陷。
- 减弱破骨细胞的吸收能力：双膦酸盐能与羟灰石结晶强力结合，由于能对抗酶的消化，所以有多年或几十年的半衰期。
- 抑制成骨细胞的刺激作用：双膦酸盐也作用于成骨细胞，可以抑制成骨细胞对破骨细胞的刺激作用。
双膦酸盐治疗骨质疏松一段时间后，需要测一下骨密度，如果骨密度恢复正常可以停用药物，平时可以多吃一些含钙多的食物，多晒太阳。
需要注意的是，双膦酸盐也有一定的副作用，容易造成高钙血症和肾结石，所以在应用药物的时候需要定期监测血钙，并多喝水防止肾结石的形成。
双膦酸盐的临床应用
0 70
Chemotherapy
60
44%
43%
50
40 30
20
10
zole pami
P=0.806
56% 43%
pami placebo
P=0.008
双膦酸盐治疗乳癌骨转移作用
20年来确立了双膦酸盐治疗乳腺癌骨转 移的作用 可减少SRE30%~50% 对SRE出现的时间略有影响 对总生存没有影响 骨转移的治疗有可能通过联合用药或加 入更多新的药物达到更好的姑息作用改 善QOL
0.015 0.011
双膦酸盐对乳癌骨转移、MM 并发症的作用
并发症
乳腺癌
骨痛放疗 ? 16%~49% 椎体骨折 ? 23%~39% 非椎体骨折 ? 20%~36% 高钙血症 ? 46%~67%
Cancer 2019 97(3):859-865
MM
? 27% ? 41% ? 45% ? 60%
(pami)
已完成III期临床研究
Tiludronate Skelid
10
FDA-O
Pamidronate Aredia
100
FDA-B&MM(IV)
(帕米膦酸钠) (阿可达、博宁)
FDA-HC(IV)
Alcdronate Fosamax
1000
FDA-O(PO)
(阿伦膦酸钠) (固邦)
Ibandronate Bondronat 10000 已完成III期临床研究
病人的临床研究
( N=751)
疗效目标
帕米 安慰剂
第1次SRE时间 13.1M 7.0M
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移的作用 可减少SRE30%~50% 对SRE出现的时间略有影响 对总生存没有影响 骨转移的治疗有可能通过联合用药或加 入更多新的药物达到更好的姑息作用改 善QOL
Zoledronate对肺癌及其它实体 瘤骨转移随机临床研究(n=773)
Zoledronate
Cancer 2003 97(3):859-865
Proportion of breast cancer with at least 1 SRE(-HCM)
0 70 60
50
40 30 20 10
Hormonal therapy 47% 42%
57%
47%
Zole
pami
pami
placebo
p=0.277
双膦酸盐药理作用
吸附在骨小梁表面
抑制破骨细胞前体转化为成熟破骨细胞
破骨细胞活性
不同类型的双膦酸盐
通用名 专用名 相对强度
1 10
目前状况
FDA-O (PO) FDA-HC 已完成III期临 FDA-O FDA-B&MM(IV) FDAFDA-O(PO)
Etidronate Didronel Clodronate Bonefos (氯屈膦酸钠) (骨膦) 床研究 Tiludronate Skelid Pamidronate Aredia (帕米膦酸钠) (阿可达、博宁) HC(IV) Alcdronate Fosamax (阿伦膦酸钠) (固邦) Ibandronate Bondronat 究
Kristen 100 -ste et al
双膦酸盐在乳腺癌骨转移病人 的临床研究
研究 病例 药物 剂量 疗效目标
Paterson 173 骨膦对 1600mg(po) 高钙血症累积发生率 et l 安慰剂 年100病人SRE发生率 Elomaa et al 34 骨膦对 1600mg(po) 安慰剂 骨痛 骨病变进展 骨折发生率 高钙血症(HCM)发生率
帕米(90mg/q3-4w)
帕米(90mg/q3-4w)
双膦酸盐在乳腺癌骨转移病人 的临床研究
研究 病例 药物 剂量
Rosen et al 766 Zole对 4mg Pami 90mg(iv)
疗效目标
Hortoba 380 -gyi et al
SRE病人百分率 首次SRE时间 骨痛和止痛剂的使用 QOL和ECOG PS改变 Pami对 90mg(iv) 首次SRE时间 安慰剂 SRE病人百分率 骨痛记分和止痛剂应用 QOL和EVOG PS改变
双膦酸盐为焦磷酸盐类似物，以 一个碳原子取代中间的氧原子使 其能抵抗水解，一条侧链的部分 羟基可使钙离子晶体和骨质无机
监高度亲和，另一侧链的差别使
不同的双膦酸盐抗骨吸收的能力 不同
双膦酸盐药理作用
双膦酸盐与骨有高度亲合力 优先转运 骨形成或吸收加速部位 沉积 骨表面 破骨细胞摄取 抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏
1个SRE发生率 P值 出现第1次SRE中位时间 P值 出现SRE危险率 P值 4mg 8mg/4mg 38% 35% 0.127 0.023 230天 163天 0.023 0.732 0.017
P值 0.005 0.008 0.015 0.011
双膦酸盐对乳癌骨转移、MM 并发症的作用
并发症
骨痛放疗
椎体骨折 非椎体骨折 高钙血症
乳腺癌
16%~49%
23%~39% 20%~36% 46%~67%
MM
27%
41% 45% 60%
(pami)
(pami) (骨膦) (骨膦)
p=0.057
Proportion of breast cancer with at least 1 SRE(-HCM)
0 70 60
Chemotherapy
44% 43% 43%
56%
50
40 30 20 10
zole
P=0.806
pami
pami
placebo
P=0.008
双膦酸盐治疗乳癌骨转移作用
骨转移的症状及并发症(SRE)
顽固性疼痛 功能障碍 病理性骨折 脊髓压迫 高血钙
骨转移疼痛
肿瘤相关因子释放破骨细胞活性
溶骨性骨质破坏 疼痛介质：前列腺素、乳酸、白介素II TNF 肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织
双膦酸盐药理作用
OH OH I (C) I O = P --O-- P =O I I OH OH 焦磷酸盐
双膦酸盐在乳腺癌骨转移病人 的临床研究
研究 病例 药物 剂量 疗效目标
Theria 371 Pami对 90mg (iv) -nlt et al 安慰剂 SRE病人百分率 首次SRE时间 骨痛和止痛剂的使用 QOL和ECOG PS变化 骨膦对 1600mg(po) 全部SREs数量 不治疗 首次SRE时间 QOL和ECOG PS变化 到骨病变进展的时间
双膦酸盐
在恶性肿瘤治疗中的应用
中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪
晚期恶性肿瘤骨转移发生率
乳腺癌 前列腺癌 甲状腺癌 宫颈癌 膀胱癌 肺癌 肾癌 65-75% 65-75% 60% 50% 42% 30-40% 20-25%
骨转移类型
溶骨性骨转移：破骨细胞的骨吸收，表
现为溶骨性病变，除原发的MM外，多为 实体瘤的腺癌转移而来 成骨性骨转移：破骨细胞通过破坏骨表 面准备位点为成骨细胞提供构建肿瘤的 基础 混合性骨转移
10 100
1000
10000
已完成III期临床研
骨转移病人双膦酸盐临床研究
研究 肿瘤 双膦酸盐
骨膦(1600mg/d) 帕米(90mg/q4w)
结果
无椎体转移 有生存好处 接受二线化 疗有生存好处 50岁 有生存好处 骨转移病变 改善
McCloskey MM et al Berenson MM et al Lipton 乳癌 et al Hortobagyi 乳癌 et al
帕米膦酸二钠在乳腺癌骨转移 病人的临床研究 ( N=751)
疗效目标 帕米 第1次SRE时间 13.1M 12月SRE病人比例 43% 24月SRE病人比例 50% 疼痛记分 41% 止痛药 26%
Am J Clin Oncol 25(6)S10-S18, 2002
安慰剂 7.0M 56% 70% 55% 40%