血清IMA、NSE、PRDX1水平与急性缺血性脑卒中分型及预后的关系

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（收稿日期：2020-04-05）
血清IMA、NSE、PRDX1水平与急性缺血性
脑卒中分型及预后的关系
沈世强　苏庆杰　龙发青
【摘要】　目的　探讨血清缺血修饰白蛋白（IMA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、过氧化还原蛋白
1（PRDX1）水平与急性缺血性脑卒中（AIS）分型及预后的关系。

方法　选取2016年6月至2019年6月期间
本院118例AIS患者为研究对象，分析不同英国牛津郡社区卒中分型（OCSP）患者血清IMA、NSE及PRDX1
水平差异，探讨血清IMA、NSE及PRDX1对AIS患者预后的评估价值。

结果　完全前循环梗死（TACI）患者
血清IMA、NSE、PRDX1水平及神经功能缺损评分（NIHSS）均高于部分前循环梗死（PACI）、后循环梗死（POCI）、
腔隙性梗死（LACI）患者（P<0.05）。

AIS患者血清IMA、NSE、PRDX1水平与NIHSS评分均呈显著正相关
关系（P<0.05）。

预后良好患者血清IMA、NSE及PRDX1水平均低于预后不良患者（P<0.05）。

IMA、NSE、
PRDX1评估AIS预后的曲线下面积（AUC）分别为0.843、0.861、0.869。

结论　血清IMA、NSE、PRDX1表达
与AIS分型及神经缺损程度有关，检测血清IMA、NSE、PRDX1水平有助于评估AIS患者预后情况。

【关键词】　急性缺血性脑卒中；分型；预后；缺血修饰白蛋白；神经元特异性烯醇化酶；过氧化还
原蛋白1
中图分类号：R743.32 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2020）10-0641-05
Correlation of serum IMA, NSE, PRDX1 with classification and prognosis of acute ischemic stroke
Shen Shiqiang , Shu Qingjie ,Long Faqing. Department of Neurology, the Wanning People's Hospital ,Hainan
571500,China
Correspondingauthor:ShuQingjie,Email:*****************
·论　著·
基金项目：海南省自然科学基金面上项目（817399）
作者单位：571500 海南，万宁市人民医院神经内科（沈世强）；海南医学院第二附属医院神经内科（苏庆杰、龙发青）
通信作者：苏庆杰，Email:*****************
[Abstract]　Objective　To investigate the correlation of serum ischemia-modified albumin (IMA), neuron-specific enolase (NSE), peroxidation-reducing protein 1 (PRDX1) with classification and prognosis of acute ischemic stroke（AIS）. Methods　118 AIS patients in our hospital from June 2016 to June 2019 were selected as study objects. The differences of serum IMA, NSE and PRDX1 levels in different Oxfordshire community stroke typing (OCSP) patients were analyzed. The prognostic value of serum IMA, NSE and PRDX1 in AIS patients was explored. Results　The serum IMA, NSE, PRDX1 and NIHSS of patients with total anterior circulation infarction (TACI) were higher than patients with partial anterior circulation infarction (PACI), posterior circulation infarction (POCI) and lacunar infarction (LACI) (P<0.05). There was a significant positive correlation between serum IMA, NSE, PRDX1 levels and NIHSS score in AIS patients (P<0.05). Serum IMA, NSE and PRDX1 levels in patients with good prognosis were lower than patients with poor prognosis (P<0.05). The AUC of IMA, NSE and PRDX1 were 0.843, 0.861 and 0.869, respectively. Conclusion　The expressions of IMA, NSE and PRDX1 are related to classification of AIS and degree of nerve defect. Detection of serum IMA, NSE, PRDX1 is helpful to evaluate the prognosis of AIS patients.
[Keywords]　Acute ischemic stroke; Parting; Prognosis; Ischemia-modified albumin; Neuron-specific enolase; Peroxide reduced protein 1
脑卒中是一种常见的脑血管疾病，多见于中老年人群，具有发生率高、致残率高、致死率高以及并发症多的“三高一多”特点[1]。

急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）是脑卒中的最常见类型，占脑卒中总发生率的60%左右，主要由于脑部血流供应障碍继发的局限性脑缺血、低氧性坏死[2]。

AIS发病机制复杂，病情进展快，患者多存在不同程度神经功能缺损症状，给社会和家庭带来巨大的负担[3]。

早期识别AIS危险因素并实施积极有效的治疗方案是降低发病风险和减少不良预后的根本，准确评估患者预后情况，对于AIS的临床治疗和合理分配医疗资源尤为重要[4]。

缺血修饰白蛋白（ischemia-modified albumin, IMA）是近些年发现的一种缺血标志物，组织缺血产生大量超氧自由基，当清蛋白流经时受自由基损害，发生氨基酸序列变化，从而形成IMA[5]。

神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）是糖酵解过程中一种重要烯醇化酶，主要存在于神经组织及其内分泌细胞中，在脑细胞中活性最高，是中枢神经损伤的敏感标志物[6]。

过氧化还原蛋白1（peroxide reduced protein 1, PRDX1）属于过氧化酶家族成员，能够清除体内过氧化氢和过氧化脂质，保持正常的氧化还原平衡，为机体提供有效的防御机制，降低氧化应激损伤[7]。

本研究通过观察血清IMA、NSE、PRDX1表达与AIS分型及预后的关系，探讨血清IMA、NSE及PRDX1检测对AIS预后的评估价值，为临床上AIS的治疗提供参考。

资料与方法
1. 一般资料
选取2016年6月至2019年6月本院收治的118
例AIS患者为研究对象，其中男性67例，女性51例；年龄45~82岁，平均年龄（63.64±9.68）岁；英国牛津郡社区卒中分型（OCSP）：完全前循环梗死（TACI）35例，部分前循环梗死（PACI）33例，后循环梗死（POCI）23例，腔隙性梗死（LACI）27例。

不同OCSP分型患者性别、年龄对比，差异无统计学意义（P>0.05，表1）。

表1　不同OCSP分型患者一般资料比较
组别n性别（男/女）年龄（岁）发病时间（h）TACI组3519/1664.71±9.91 3.14±1.88
PACI组3320/1361.42±8.49 3.52±1.97
POCI组2312/1163.91±10.01 3.13±1.69
LACI组2716/1164.71±10.51 3.26±1.56
F/χ2值0.5520.8310.308
P值0.9070.4790.820
纳入标准：①符合2014年版中华医学会拟定的AIS诊疗标准[8]；②首次发病，发病1~6h，经CT、MRI等检查确诊；③研究内容经伦理委员会审核同意；④患者家属均知情同意签字,并经本院伦理委员会讨论通过。

排除标准：①短暂性脑缺血、脑出血以及颅脑损伤者；②颅内肿瘤、颅内血管畸形及动脉瘤患者；
③急慢性感染、严重高血压、免疫功能异常、恶性肿瘤者；④心、肺、肾等脏器功能异常者；⑤近期手术史、创伤史和服用过抗凝、消炎类药物者；⑥血液疾病、消化道溃疡及出血史患者；⑦合并其他威胁生命安全疾病因素患者。

2. 治疗方法
所有患者入院后采取静脉溶栓治疗，发病时间在3h以内患者采取阿替普酶溶栓，推荐剂量0.9mg·kg-1，最高不超过90mg，起始10%剂量在
图1　IMA、NSE 及PRDX1评估预后的ROC 曲线
ROC 曲线
1min 内推注完成，之后90%在1h 内缓慢静脉泵入；发病时间3~6h 患者给予尿激酶溶栓，取100~150万单位尿激酶用100mL 注射用水溶解，1h 内静脉泵入完成。

静脉溶栓24h 后给予阿司匹林（拜耳，J20130078）100mg·d -1，氯吡格雷（赛诺菲，J20180029）75mg·d -1，阿托伐他汀钙（辉瑞制药，H20051408）40mg·d -1。

3 .研究方法
所有患者于发病12h 内抽取静脉血3mL，按照3000r/min 的转速离心10min，收集血清置于-80℃储存待检。

采用清蛋白钴结合实验检测血清IMA 水平，检测试剂购自上海生工；采用酶联免疫法检测血清NSE 及PRDX1水平，检测试剂Sigma 公司。

4. 预后随访
出院后3个月门诊随访，根据改良Rankin 评分表（mRS）评价患者预后情况，其中mRS 评分≤2分为预后良好，mRS 评分＞3分为预后不良。

5. 统计学方法
采用SPSS19.0软件包数据分析，计量资料以x
-±s 表示，采用单因素方差分析或t 检验；计数资料以%表示，用χ2检验；
采用Pearson 检验分析血清IMA、NSE、PRDX1水平与NIHSS 评分的相关性，绘制ROC 曲线分析各指标在AIS 患者预后评估中的价值；以P <0.05为差异有统计学意义。

结　果
1. 不同亚型患者血清IMA、NSE 及PRDX1水平比较（表2）
表2　不同亚型患者血清IMA、NSE 及PRDX1水平比较(x -±s)
组别
n
IMA （μg·L -1）NSE （μg·L -1）PRDX1（μg·L -1
）NIHSS 评分
（分）
TACI 组3590.07±8.7436.16±3.0312.03±2.1214.49±2.85PACI 组3371.44±9.1927.57±5.59 6.98±1.7711.58±2.87POCI 组2368.87±9.3526.96±4.98 6.67±2.0210.82±3.14LACI 组2769.52±7.6527.03±4.63 6.79±1.7911.15±3.05F 值42.10530.95659.54810.207P 值
0.000
0.000
0.000
0.000
　注：TACI 组患者血清IMA、NSE 及PRDX1水平均显著高于PACI 组、POCI 组、LACI 组（P <0.05）；而PACI 组、POCI 组和LACI 组患者血清IMA、NSE 及PRDX1水平比较，差异无统计学意义（P >0.05）
2. 血清IMA、NSE 及PRDX1水平与NIHSS 评分的相关性（表3）
表3　IMA、NSE 及PRDX1水平与NIHSS 评分的相关性
项目IMA NSE PRDX1r 值0.3530.4340.394P 值
0.000
0.000
0.000
　注：AIS 患者血清IMA、NSE、PRDX1水平与NIHSS 评分均为显著正相关关系（P <0.05）
3. 不同预后患者血清IMA、NSE及PRDX1水平比较（表4）
表4　不同预后患者血清IMA、NSE 及PRDX1水平比较(x -±s)
组别n IMA（μg·L -1）NSE（μg·L -1）PRDX1（μg·L -1）预后不良3387.77±12.135.30±3.8311.35±2.74预后良好8571.46±9.5427.78±5.547.21±2.31
t 值
7.7067.1628.303P 值0.0000.0000.000　注：预后良好患者血清IMA、NSE 及PRDX1水平均低于预后不良组，
差异有统计学意义（P <0.05）
4. 血清IMA、NSE 及PRDX1对AIS 患者预后的评估
价值（表5、图1）
表5　血清IMA、NSE 及PRDX1对AIS 患者预后的评估价值
指标
临界值
敏感度（%）特异度（%）Youden 指数 AUC 95%CI IMA 79.93μg·L -1
78.881.20.600
0.843
0.756-0.929NSE 32.38μg·L -1
75.881.20.569
0.8610.794-0.928PRDX19.27μg·L -1
81.880.00.6180.869
0.800-0.938
绘制ROC 曲线可知，血清IMA ≥79.93μg·L -1、NSE ≥32.38μg·L -1、PRDX1≥9.27μg·L -1为评估AIS 患者预后的最佳临界点，IMA、NSE、PRDX1评估AIS 预后的曲线下面积（AUC）分别为0.843、0.861、0.869。

讨　论
近年来，随着饮食结构的变化和人口老龄化的加快，AIS 发病率呈逐年升高趋势，发病群体也趋于年轻化。

AIS 的发病主要是脑部血流循环障碍，脑组织供血中断或缺乏，导致局部脑组织缺血低氧，进而引起神经功能障碍，严重者可导致脑组织坏死软化[9]。

由于梗死部位、数目以及病灶大小的不同，AIS 患者临床症状可能存在较大差异，掌握闭塞血管部位和梗死灶大小，对指导临床治疗和评估患者预后具有重要意义[10]。

中国卫生部专业委员会建议[11]，对于疑似脑卒中患者应该及早接受CT 或MRI 检查，但由于影
像学设备昂贵，基层医院大多缺乏快速、有效的鉴别诊断方法，容易延误疾病的治疗。

OCSP分型是临床常用的AIS分型标准，在尚未接受常规影像学检查时，根据症状表现较为准确的判断梗死灶部位及大小，从而指导临床早期治疗[12]。

本研究显示，TACI组患者血清IMA、NSE及PRDX1水平均显著高于PACI组、POCI组、LACI组，可能是由于TACI亚型梗死面积较大，导致血清中IMA、NSE及PRDX1表达量较高。

因此，血清IMA、NSE、PRDX1水平对OCSP分型的判断具有一定指示作用。

AIS的病理生理机制复杂，年龄、脑卒中亚型、基础病等均是影响预后的重要因素，多种细胞因子与脑组织缺血性损伤也存在密切关系[13]。

IMA是人血清清蛋白在流经缺血组织时，在超氧自由基的作用下，清蛋白发生氨基酸末端序列改变而产生的钴结合蛋白[14]。

IMA是一种敏感的缺血标志物，其表达与机体缺血损伤程度有关，可作为AIS诊断的客观指标[15]。

NSE是神经损伤的特异性标志物，正常体液中NSE含量较低，病理状态下，神经细胞受损坏死，胞内NSE被释放进入脑脊液，然后通过脑血管进入血液，导致血中NSE水平升高[16]。

AIS脑组织缺血低氧后出现神经细胞代谢障碍，促进NSE的表达和释放，使得血中NSE含量增加[17]。

PRDX1是一种抗氧化蛋白，在AIS发生过程中，脑组织缺血低氧，诱导还是大量氧自由基和氧化脂质，机体氧化应激反应增强，进而促进PRDX1的表达；另外，脑低氧导致神经细胞坏死，PRDX1从凋亡细胞中游离出来，但其已丧失对氧化还原平衡的保护作用，反而会刺激巨噬细胞释放炎症递质，进而加重脑组织损伤[18-19]。

本研究结果表明，AIS患者血清IMA、NSE及PRDX1水平与NIHSS评分均呈显著正相关，提示血清IMA、NSE及PRDX1的表达情况与AIS患者神经缺损程度有关。

此外，本研究中预后良好患者血清IMA、NSE、PRDX1水平低于预后不良患者，提示三者可作为评价AIS患者病情和预后转归的参考指标。

绘制ROC曲线显示，IMA、NSE、PRDX1诊断AIS预后不良的曲线下面积分别为0.843、0.861、0.869，最佳诊断临界值为IMA≥79.93μg·L-1、NSE≥32.38μg·L-1、PRDX1≥9.27μg·L-1，三者诊断灵敏度和特异度均无显著差异（P>0.05）；说明血清IMA、NSE、PRDX1检测在评估AIS预后不良方面具有较高应用价值，当检测指标超过临界值时应当给予重视，根据患者病情及生命体征情况拟定个性化治疗方案，以求改善预后状况。

综上所述，IMA、NSE及PRDX1的表达与AIS 分型及预后情况有关，检测其血清水平有助于判断AIS患者预后，指导临床拟定合理的治疗方案。

本研究不足之处在于未对血清IMA、NSE及PRDX1进行动态分析，今后应分析各指标在AIS病情转归过程中的变化情况，为准确评估患者预后提供参考。

参　考　文　献
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（收稿日期：2020-03-20）
NLRP3炎症小体组分NLRP3及CARD8基因的遗传变异与缺血性脑卒中
吕　洁　蒋晓山　张　晶　彭湘晖　林红梅
中图分类号：R743.32 文献标识码：A 文章编号：1006-351X（2020）10-0645-05作为重要的先天免疫模式识别受体，Nod 样受体蛋白３（nucleotide-binding domain (NOD)-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体在参与动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的病理生理学机制以及介导缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）的炎性损伤中发挥着关键的作用，而编码NLRP3炎症小体组分的基因变异会影响其介导的炎症反应。

至目前为止，NLRP3炎症小体的组分NLRP3和胱天蛋白酶募集域蛋白８（caspase recruitment domain-containing protein 8，CARD8）的基因变异在慢性炎症性疾病中的遗传学效应被广泛研究，但结论相互矛盾，且IS 领域很少有学者涉足。

本文综述了近来关于NLRP3和CARD8的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）在IS 及其他慢性炎症性疾病发病中的交互作用的研究，NLRP3炎症小体有望成为IS 的富有前景的治疗靶点。

一、NLRP3炎症小体在IS 发病机制中的研究进展1．NLRP3炎症小体在缺血性脑损伤中可能的调控机制
一项2013年的研究发现，NLRP3炎症小体在脑缺血低氧后被激活，NLRP3、凋亡相关微粒蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC）及半胱天冬氨酶-1
基金项目：广西壮族自治区桂林市科学研究与技术开发计划项目(20170109-30)
作者单位：541002 广西，广西壮族自治区南溪山医院神经内科（吕洁、林红梅），医学检验中心（张晶），医学影像科（彭湘晖）；广西壮族自治区桂林医学院细胞信号转导实验室（蒋晓山）
·综　述·
（caspase-1）等的表达增加，著者团队发现给予caspase-1抑制剂后,缺血-再灌注损伤得到减轻，而静脉注射免疫球蛋白后，模型动物的梗死体积和模型动物的死亡率下降，因免疫球蛋白可以抑制NLRP3炎症小体的激活，揭示了在脑缺血-再灌注损伤的免疫炎症机制中NLRP3炎症小体的作用关键[1]。

2014年，同一研究团队通过间歇性地使脑缺血后的模型动物空腹，下调了核因子κB（nuclear factor kappa beta，NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路，因而抑制了NLRP3炎症小体的活化，缺血-再灌注损伤得以减轻[2]。

另有研究证实，在神经元细胞中，氧-葡萄糖剥夺可以诱导dsRNA 的积聚，启动NLRP3和促炎细胞因子的产生，这些参与了脑缺血的炎症进展和损伤[3]。

2．NLRP3炎症小体的激活
NLRP3炎症小体是一种大分子量的胞浆蛋白复合体，由NLRP3、接头蛋白ASC 和效应蛋白Pro-caspase-1（caspase-1的前体）组成。

当配体（胆固醇结晶、β-淀粉样蛋白、溶酶体裂解成分、活性氧等内源性危险信号及细菌、病毒等多种外源性因素）结合到NLRP3的亮氨酸富集结构域（leucine-rich repeats，LRR）后，激活了NLRP3，活化的NLRP3诱导自身寡聚化，再通过NLRP3的热蛋白结构域（pyrin-domain，PYD）与ASC 的PYD 的相互作用与ASC 形成复合物，再由ASC 的caspase 募集域（caspase recruitment domain，CARD）。