药理学——2.甲状腺激素、抗甲状腺药

❖ 丙硫氧嘧啶抑制外周组织的T4转化为T3 能迅速控制血清中生物活性较强的T3水平，故可列为重症甲亢、甲亢危象的首选药。
❖ 免疫抑制作用 轻度抑制免疫球蛋白的生成，使血循环中的甲状腺刺激性免疫球蛋白↓，有一定的治疗作用。
血
液
中
碘 化
碘泵
物
硫脲类作 用机制
抑制 甲
状
腺 过氧 细
活 性
胞 化物酶
碘
抑制
（3）合成后留在TG上，储存在腺泡腔胶质 中（量大、时长2～4月）
❖ 释放：腺泡内胶体由细胞胞饮入细胞，与溶酶体结合→在蛋白水解酶作用下，TG分解并 释放出T3、T4进入血液。 T4占90％以上，可在外周组织脱碘酶作用下转化为T3。
❖ 运输： －与血浆蛋白结合（T4血浆蛋白结合率高达99.8％，T3与血浆蛋白亲和力低） －游离（T3是T4的10倍）
❖ 代谢：80％T4在5’-脱碘酶的作用下转换为T3，20％T4及T3可在肝、肾线粒体内脱 碘，与葡萄糖醛酸或硫酸结合经肾排泄，部分经胆汁排出。可通过胎盘和进入乳汁，妊 娠期和哺乳期慎用。
❖ 调节：
（1）下丘脑-垂体-甲状腺轴调节 （2）甲状腺的自身调节：适应碘的供应变化 （3）肾上腺素能神经系统的影响：交感N作用于β受体，可促进甲状腺素分泌；促进
生理药理作用
2. 促进生长发育:促进蛋白质合成及骨骼和CNS的生长发育。 脑发育期间T3，T4分泌不足可使神经细胞轴突和树突形成障碍，神经髓鞘形成延缓，可致智力低 下，身材矮小的呆小病（克汀病）。
呆小病
❖ 对神经系统的影响：促进正常功能，提高神经兴奋性，提高机体对儿茶酚胺的敏感性。 甲亢时可出现神经过敏、心率↑、心排出量↑ 、血压↑等现象。
药理学——2.甲状腺激素、抗甲状腺药
甲状腺
❖ 人的甲状腺重20～30g，是人体内最大的内分泌腺。它位于气管上端两侧， 甲状软骨的的下方，分为左右两叶，中间由较窄的峡部相联，呈“H”形。
甲状腺激素
❖ 甲状腺激素包括甲状腺素（T4）和三碘甲状腺原氨酸(T3)，是维持机体正常代谢，促 进生长发育所必需的重要激素。
目的：控制甲状腺功能 缺点：因负反馈减弱，TSH↑，甲状腺体增生和充血 处理：术前2周加象治疗 主要用大剂量碘剂抑制T3 ,T4 释放； 合用大剂量硫脲类阻止T3 ,T4合成； 合用β受体阻断剂控制交感N功能。
不良反应
❖ 过敏反应：皮肤瘙痒，药疹等。 ❖ 消化道反应：厌食，呕吐，腹泻等，偶见黄疸和中毒性肝炎。 ❖ 粒细胞缺乏：最严重的，及时停药可逆转。 ❖ 长期用药致甲状腺肿及甲状腺功能减退。
❖ 抑制甲状腺激素的合成 抑制甲状腺过氧化物酶所介导的酪氨酸的碘化及偶联，阻碍甲状腺激素生物合成。 对已合成的甲状腺激素无效，故须待已合成储存的激素消耗后才能生效，显效慢。症状改善常须 用药后１～２周，基础代谢率恢复须1～３个月。 反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生、腺体增大充血，严重者可出现压迫症状。
迅速降低血清T3水平——缓解 甲状腺危象
外周组织
抑制
T4
脱 碘 酶
MIT DIT
过氧 化物酶
滤
泡
T3 腔 蛋白
T3
T4
胶 质
水解酶
T4
TG上的酪氨酸残 DIT 基
血液
需待已合成T4及T3耗竭后才生效，2～3周症状 缓解，1～3月基础代谢率恢复正常
临床应用
❖ 甲亢的内科治疗：适用于轻症和不宜手术或放射性碘治疗者。 ❖ 甲亢术前准备
第二节 抗甲状腺药
甲亢的治疗方法
1. 内科治疗： 硫脲类 碘和碘化物：复方碘溶液 β-受体阻断药
2. 放射性碘 ( 131I )：破坏甲状腺组织 3. 手术：甲状腺次全切除
硫氧嘧啶类 ❖ 硫脲类
咪唑类
硫脲类
甲硫氧嘧啶 MTU 丙硫氧嘧啶 PTU 甲巯咪唑 卡比马唑（甲巯咪唑的衍化物）
硫脲类药理作用及机制
❖ T3抑制试验：使摄碘率下降50%以上为单纯性甲状 腺肿大、小于50%为甲亢。
❖ 甲状腺癌
❖ 结节性甲状腺病
不良反应
❖ 过量引起甲亢表现：心悸，手震颤，多汗，甚至出现心绞痛，心力衰竭，肌肉震颤，一旦 发生，立即停药，用β受体阻断剂对抗。
❖ 老年人和心脏病人慎用 ❖ 糖尿病，冠心病，快速型心律失常禁用
131I
放射性碘
破坏 甲状腺 组织
射线(占1%,射程 长)
体外测定 射线
甲亢治疗:硫脲类无效 不宜手术 或复发者
甲状腺功能测定
临床应用
❖ 甲状腺功能亢进的治疗：131I适用于甲状腺次全切除后复发，不宜手术以及硫脲类药物无效 或过敏者。
❖ 甲状腺功能检查：口服后于1、3、24h测定甲状腺放射性，计算摄碘率。甲亢时摄碘高峰时 间前移；甲减摄碘高峰时间后移。
5’-脱碘酶，使T4转变为T3。
下丘脑-腺垂体-甲状腺轴 下丘脑（TRH） 腺垂体（TSH）
甲状腺（T3、T4）
促甲状腺素激素释放激素
促甲状腺素的合成和释放 促甲状腺C增生、腺体增大
TSH释放呈脉冲式，2～4h波动一次，另外 还有日周期的变化，清晨高午后低。
甲状腺激素合成、分泌调节
血
甲状腺细胞
液
【不良反应】
1. 易致甲状腺功能低下，严格掌握剂量和密切观察有无不良反应。 2. 对遗传的影响。用131I治疗后可能产生异常染色体。 3. 甲状腺癌变和白血病
-受体阻断药
【作用】
1、其作用通过阻ß肾上腺素受体
2、抑制甲状腺激素分泌
3、T4
T3
【应用】
不宜应用抗甲状腺药物，不宜手术，不宜用131I治疗的甲亢患者
碘摄取受促甲状腺激素（TSH）和自控调节机制控制。甲状腺内I-少摄取增加，反之减少。
❖ 合成
（1）碘的活化和酪氨酸碘化： I-在过氧化物酶作用下活性碘（ I0或I+） 与甲状腺球蛋白（TG）中的酪氨酸残
基结合 一碘酪氨酸（MIT）、 二碘酪氨酸（DIT）。
（2）碘化酪氨酸耦联：同样过氧化物酶参与 2 DIT T4，DIT+MIT T3 （ T3、T4比例决定于碘的供应情况，正 常时T4较多，缺碘T3增多）。
碘剂作用示意图
大量I-
血 液 中 碘 化 碘泵 物
甲 状 腺 过氧 细 胞 化物酶
活
性
MIT
过氧
碘
DIT
化物酶
TG上的酪氨酸残 DIT 基
滤
泡 T3 腔
T4
胶 质
血液
蛋白
T3
水解酶 T4
促进甲状腺 激素合成
小量I-
TSH 腺垂体
TRH 下丘脑
大量I-
【临床应用】
1．防治单纯性甲状腺肿 2．甲状腺机能亢进的手术前准备， 3. 甲状腺危象的治疗 4. 保护人员免受核事故后放射性碘微尘对甲状腺的损伤。放射性碘阻断剂
碘及碘化物药理作用及应用
常用复方碘溶液（卢戈液，碘5%，碘化钾），或单用碘化钾或碘化钠。 ❖ 小剂量碘：合成甲状腺激素的原料，用于防治单纯性甲状腺肿。 ❖ 大剂量碘产生抗甲状腺作用 （1）抑制甲状腺激素的释放：高浓度碘离子抑制TG蛋白水解酶，使T3和T4不能和甲状腺球蛋白解
离。 （2）拮抗TSH促进激素释放的作用。
【临床应用】
临床常用左甲状腺素钠（优甲乐） ❖ 呆小病：及早诊治发育可正常。治疗从小剂量开始，逐渐加量，终身治疗。 ❖ 粘液性水肿：
✓ 一般服用甲状腺片； ✓ 粘液性水肿昏迷者须静注T3，同时给予氢化可的松； ✓ 垂体功能低下者应先用糖皮质激素，再用甲状腺激素。
❖ 单纯性甲状腺肿： 由于缺碘所致者应补碘。无明显 原因者用适量甲状腺素补充内源性激素的不足，并 抑制TSH的过多分泌，缓解甲状腺组织增生肥大。
谢谢观赏
中I-
碘泵
过氧化物酶
I-
I。
MIT DIT
TG上的酪氨酸残 基
过
氧
化
物
酶
滤
血液
泡
T3 腔 蛋白
T3
T4
胶 质
水解酶
T4
TSH 腺垂体
TRH 下丘脑
负反馈
生理药理作用
1. 促进代谢：增高基础代谢率。 糖代谢：促进单糖的吸收、增加糖原分解和糖的氧化利用，血糖不变或略增 加速脂肪分解、促进胆固醇氧化，使血清胆固醇下降 正常量促进蛋白质合成；分泌过多时，蛋白质大量分解 水盐代谢：甲状腺功能低下者Na+、Cl-潴留，粘蛋白沉积，产生粘液性水肿。 能量代谢：促进物质氧化，使耗氧量↑，基础代谢率↑，产热量↑。
❖ 正常每天分泌:T3 25ug,T4 75ug （T3活性是T4的3-4倍） ❖ 分泌过少：甲状腺功能低下 ❖ 分泌过多：甲状腺功能亢进
甲状腺激素合成、分泌与调节
❖ 碘的摄取：甲状腺腺泡细胞依靠碘泵逆浓度梯度主动摄取血中碘。I-浓度正常时是血中的 25倍，甲亢时达250倍，故摄碘率是甲状腺功能指标之一 。
（3）拮抗TSH促进腺体增生的作用：使腺体缩小，血管增生减轻，质地变韧—便于手术 。
（4）大剂量碘还可抑制甲状腺过氧化物酶，影响酪氨酸碘化和碘化酪氨酸缩合，使T3和T4 合成减少。
（5）作用具自限性：用药约两周后，腺泡内碘离子浓度高到一定程度后—细胞摄碘能力降 低，上述抗甲状腺作用消失，甲亢症状复发甚至加重。--这就是碘化物不能单独用于甲亢 内科治疗的原因。
不良反应
❖ 过敏反应：用药后即刻产生，发热、皮疹，严重者可致血管神经性水肿、喉头水肿。 ❖ 长期应用可引起慢性碘中毒，表现为口腔有铜腥味、喉部烧灼感、唾液分泌增多、鼻炎、
眼炎等。 ❖ 诱发甲状腺功能紊乱：长期过量服用可诱发甲亢；还可诱发甲减和甲状腺肿。
临床用131I，t1/2为8d β射线(占99%, 射程2mm)