最新01国内外GCP发展史

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鲜明对照：在美国，该药 在FDA监督管理下进行临 床试验。
有5000名仍存活着， 1600人需要安装人工 肢体。
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药灾事件各国政府采取的措施
英国于1963年设立了药物安全委员会，1968年建立了医学安全委 员会；从1963年起英国政府规定在新药进入临床研究及新药投入 市场之前均需得到官方批准。
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第二个时期：药物临床试验规范化和法制化 管理形成时期（70-80年代）

赋予药品监督管理部门进行新药审评的 权利。

药物临床试验中方法的科学性、数据可 靠性以及伦理道德等方面存在问题。

1964.7. 第 18 届世界医学大会上通过
《赫尔辛基宣言》。详细规定了人体试 验必须遵循的原则。
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第二个时期

该原则由欧共体的成员国一起制订，并共同实施至1997年前，大
多数的欧洲国家已经在按照该原则进行临床试验。
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第二个时期

美国(1988)、日本(1990)、澳大利亚(1991)、加拿大(1989)、法
国(1995)、德国(1994)、意大利(1992)、西班牙(1993)、比利时
(1994)、奥地利(1994)、荷兰(1993)、瑞士(1995)等，均先后制 定和颁布了其各自的药物临床试验管理规范 。
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ICH-GCP的实施

1997年，ICH-CCP被加人到美国的联邦注册法 FDA希望所有在美国之外进行的，用于支持药品上市许可申请
(NDA)的临床试验，均须按照ICH-GCP原则进行

日本于1997年4月施行了ICH-CCP
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ICH-GCP的实施

欧洲药品注册机构(CPMP)要求，自1997年1月1日起，所有在欧洲 为药品注册的目的进行的临床试验，都必须按照ICH-GCP指导原则 进行
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ICH-人用药物注册技术要求国际协调会议

1991年，（ICH）人用药物注册技术要求国际协调会议第一次会 议，在比利时的布鲁塞尔召开，以后每两年召开一次。制定关于 人用药物注册技术各个方面的标准和指导原则。

ICH鼓励非ICH成员国接受并合理采用这些原则。
1996年5月，ICH-GCP指导原则(Ⅸ)定稿
强制停止生产，导致107人死亡。

其中规定药品上市前必须进行安全性临床试验，并通过新药审批程序提
交安全性临床试验的结果证明。
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1947年纽伦堡宣判

犹太人被迫参加的气性坏疽后硫磺对这类感染的作用，对儿童进行 的实验性创伤和烧伤试验 对23名纳粹医生进行审判


纳粹医生声称以科学的名义进行试验
1948年颁布《纽伦堡法典》

1961年，澳大利亚医生最先提出一些胎儿出生畸形，怀疑可能与
妇女妊娠期间服用沙利度胺有关。

1961年10月，三位德国医生同时在妇科学家会议上报告了他们发 现的畸形婴儿，全部长骨缺如，无臂和腿，手和脚直接与躯体相
连，形同海豹，故称“海豹肢畸形”。
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国际著名药灾--
反应停事件

之后，其它国家和地区也有类 似报道。据统计1956-1963年在 17 个国家中发现海豹肢畸形儿 有1万余例，其中德国6000多例， 日本 1000 多例，畸形儿半数死 亡，生存下来的智力正常。
1964年：第18届世界医学大会，
赫尔辛基，芬兰。
赫尔辛基宣言--人体医学研究的 伦理准则 构成了药物临床试验管理规范 的核心内容的基础。
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宣言的修订
第29届世界医学大会，东京，日本， 1975年10月（第一次修订） 第35届世界医学大会，威尼斯，意大利， 1983年10月（第二次修订）
第41届世界医学大会，香港， 1989年9月（第三次修订）
1. 受试者的参加必须出于自愿；
2. 在参加任何临床试验前，必须知情同意；
3. 必须有实验研究提供科学的依据； 4. 不允许对受试者造成肉体或精神上的伤害；
5. 在试验进行中任何时间受试者有权退出。
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1961年国际著名药灾

反应停事
1957年首先在德国作为镇静安眠剂应用于妇女妊娠呕吐的治疗， 先后在加拿大、日本、欧洲、澳洲、南美洲及非洲等 17个国家上 市使用。

1998年3月2日，卫生部发布《药品临床试验管理规范》（试行） 1999年9月1日，国家药品监督管理局发布《药品临床试验管理规 范

2003年9月1日起施行国家食品药品监督管理局《药物临床试验质 量管理规范》
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中国GCP制定

中国GCP是以WHO和ICH-GCP规范为蓝本，结合我国的实际情况而拟
了有关保护受试者权益；研究者与申办者的职责；研究方案需
经IEC审批等。

1987－1993年间，法国、日本、加拿大、欧共体、澳大利亚、 新西兰等相继颁布进行生物医学研究的指导原则。
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第二个时期

1989年北欧药品管理组织颁发第一个国际区域性的GCP，即《北 欧CCP指导原则》。

1991年7月颁布了《欧共体国家药品临床试验规范》，并于1992 年1月生效


1962年美国对其《食品、药品及化妆品法》进行了修订：要求 所有临床研究在启动前其试验方案 必须经FDA的审查。自1969年 起为使新药得到 FDA的批准，必须提供随机对照临床研究的结 果。
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药灾事件各国政府采取的措施

1963年日本，氯碘喹啉，造成亚急性脊髓变性、视神经炎，导致 失明，受害人达7856人，5%死亡。
第48届世界医学大会， 南非，1996年10月（第四次修订） 第52届世界医学大会，爱丁堡， 苏格兰，2000年10月（第五次修订）
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第六次修订

2008年10月，第59 届世界医学大会，韩国，首尔，通过《赫尔 辛基宣言》修正案

2008 修正案是由世界医学大会伦理委员会主席Eva B genholm博 士领导，巴西、德国、日本、南非及瑞典五国医学会代表组成的 工作小组起草，经过各成员国内的医学专业人员及公众的广泛讨
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中国GCP的发展

1986年起就开始了解国际上GCP发展的信息； 1992年派员参加了WHO的GCP指南的定稿会议； 1993年收集了各国的GCP指导原则并邀请国外专家来华介绍国外实 施GCP的情况；

1994年举办GCP研讨会并开始酝酿起草我国的GCP规范；
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中国GCP的发展

1995年，我国成立5位临床药理专家组成的GCP起草小组，起草 了我国《药品临床试验管理规范》（送审稿），并开始在全国范 围内组织GCP知识的培训
论，同时咨询了世界卫生组织和医学、卫生保健和医学研究协会
等相关国际组织，最终审议通过。
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第六次主要修订内容(1)
1. 扩展了宣言的适用对象：其他研究参与者 2.重申并进一步澄清基本原则及内容

重申受试者个人利益优先原则 进一步澄清人体医学研究的目的
3. 加强对研究受试者的保护


增加受试者权利保护内容
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ICH-GCP确立的两个主题

使全球任何地方进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能

涵盖了临床研究中关注的三个主要问题 1. 保护受试者； 2. 试验的科学性；
3. 完整真实性。
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ICH 组成

三方创始成员：
欧盟(EU)、美国、日本

6个机构：
美国FDA、美国制药工业协会(PhRMA)
欧盟委员会(EMEA)、欧洲制药工业协会(EFPIA) 日本厚生省卫生福利部(MHW)、日本制药工业协会（JPMA）
仅有《赫尔辛基宣言》是不够的，1977年FDA颁布《联邦管理法 典》— GCP概念提出


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第二个时期：各国药物临床试验规范化和法 制化管理逐步形成的时期

WHO与各国卫生行政领导部门开始加强了对以人体为对象的 生物医学研究，包括药物人体试验的管理与监督。

1993年，WHO发表《人用药物评价指导原则》 1981. 美国FDA在《食品、药品、化妆品管理法》中明确规定


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从无到有---第一个时期（20世纪初到60年代）
美国“磺胺醑剂”事件：

1935年药学家们发磺胺的抗菌作用，各种磺胶片剂、胶囊相继问世。 1937年美国一家公司为使小儿服用方便，用二甘醇和水作溶媒，配制
色、香、味俱全的口服液体制剂，称为磺胺醑剂，未作动物试验，全部 投入市场。

1937年，磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者死亡。FDA未 1938年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案，由FDA强制实施。
要求对临床试验进行注册：每项临床试验在招募第一个受试者之 前应当在公众可进入的数据库中注册

加强对弱势群体的特殊保护
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第六次主要修订内容(2)
4. 增加的新内容

对研究方案的内容进行了补充，研究方案应包含对因参与研究而 造成损害的受试者的治疗和（或）赔偿条款，以及研究后的安排 说明。 首次对使用人体组织及数据时的知情同意问题作出规定，“为医 学研究而使用可辨识的人体组织（包括血液、器官组织和DNA）或 人体数据，医师通常应获得收集、分析、储存和（或）重新使用 的同意”。
第二个时期14宣言的修订第29届世界医学大会东京日本1975年10月第一次修订第35届世界医学大会威尼斯意大利1983年10月第二次修订第41届世界医学大会香港1989年9月第三次修订第48届世界医学大会南非1996年10月第四次修订第52届世界医学大会爱丁堡苏格兰2000年10月第五次修订第六次修订2008年10月第59届世界医学大会韩国首尔通过赫尔辛基宣言修正案2008修正案是由世界医学大会伦理委员会主席evagenholm博士领导巴西德国日本南非及瑞典五国医学会代表组成的工作小组起草经过各成员国内的医学专业人员及公众的广泛讨论同时咨询了世界卫生组织和医学卫生保健和医学研究协会等相关国际组织最终审议通过

1993年WHO也颁布了GCP指南，希望能够成为其所有成员国都能够 遵守的共同标准。
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第三个时期（90年代）：药物临床试验管理规 范---国际统一标准逐步形成时期
1990年. 人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导委员会 成立


International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

1967年日本厚生省采取了严格审批新药，实行药品再评议以及制 药企业有义务向国家报告药品副作用情况等措施。
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50~60年代国外发生的重大不良反应事件
时间 1953 1956 1957 1960 1963 1966 1968 药物 非那西丁 三苯乙醇 反应停 异丙肾气雾剂 氯碘喹啉 已烯雌酚 心得宁 不良反应 肾损害、溶血 白内障、阳痿、 海豹样畸胎 心律失常、心衰 脊髓变性、失明 下一代阴道腺癌 角膜、心包、腹膜损害 受害人数 2000人，死亡500人 1000人， >1万人，死亡5千人 死亡3500人 7856人，死亡5% > 300人 2257人


对安慰剂（placebos）的使用情形任何严 重的或不能挽回的损害。
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60~70年代美国三大科学研究

不当行为
智力发育迟缓的儿童：被接种肝炎病毒以观察疾病的进程和 发现何种方法保护人类免患疾病 犹太慢性病医院：终末期患者被接种活癌细胞以观察癌症能 否以这种方式传播 Tuskegee实验：1930~1970年阿拉巴马的一组黑人患梅毒后 多年未给予治疗以观察梅毒的自然病程

该原则已替代了欧洲的CCP指导原则
2001年欧盟颁发法令2001/20/EC，对GCP在各成员国的实施做出了
进一步的规定 药品临床试验管理国际统一标准逐步形成
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中国GCP的发展
改革开放后药品监管步入快速的规范化发展新阶段

1978年，卫生部药政局重建药品管理体系，执行《药政管理条例》 1985年7月1日执行《中华人民共和国药品管理法》 1985年10月，卫生部颁布《新药审批办法》和《新生物制品审批 办法》
国内外GCP的发展历史
孙路路 教授 北京世纪坛医院
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GCP产生的背景
世界各国对药物临床试验的规范化管理，是伴随着医学研究和制

药工业的发展而逐步形成并日臻完善的。

20世纪初，青霉素、天花疫苗、维生素等新药的发现，拯救生命 的同时因对有些药物的安全性和有效性认识不够，而致使许多人
受到了无法挽回的损害乃至失去了生命。
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世界药物临床试验管理发展史
大致分为三个时期：

第一个时期：20世纪初至60年代，是药物从无管理状态到药物临床 试验管理体系逐步形成的时期；
第二个时期：20世纪70年代至80年代，是各国药物临床试验规范化 和法制化管理逐步形成的时期； 第三个时期：20世纪90年代至今，是药物临床试验管理国际统一标 准逐步形成的时期
定的

在文字形式上与中国的法规及GMP和GLP保持一致 制订中国GCP的指导思想是既符合国际GCP的基本精神又符合中国 的药政管理法规

中国GCP的要求是基本与国际接轨，又基本可行
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ICH-GCP与中国GCP区别(1)
项目
临床研究批准
中国GCP
获得SFDA批件后可进行
ICH-GCP
未做规定
试验机构 IRB/EC设置 IRB/EC组成