2020NCCN宫颈癌临床实践指南(三)

2020NCCN宫颈癌临床实践指南（三）
概述
据估计，美国在2018年将诊断出13240例新的子宫颈癌（即宫颈癌），4170人将死于这种疾病。

虽然在西班牙/拉丁裔、黑人和亚洲妇女中，宫颈癌的发病率仍然很高，但在美国妇女中宫颈癌的发病率正在下降。

宫颈癌仍是女性的主要健康问题。

2012年，全球宫颈癌发病例数为528,000；死亡例数为266,000。

全球女性中，宫颈癌是位于第四位的常见癌症，85％病例发生于发展中国家，且宫颈癌是发展中国家的女性死亡的主要原因。

长期人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的重要因素。

宫颈癌的发病率与人群中HPV感染情况有关。

在宫颈癌发病率高的国家，慢性HPV的患病率为10％~20％，而低发病率国家的患病率为5％~10％。

HPV疫苗可以用于预防不同类型的HPV感染，达到预防宫颈癌的目的。

其他与宫颈癌相关的流行病学危险因素包括吸烟史，贫穷，口服避孕药，性交过早，多个性伴侣，性传播疾病史，某些自身免疫性疾病和慢性免疫抑制。

建议吸烟者戒烟，已戒烟者仍应避免吸烟。

鳞状细胞癌约占所有宫颈癌的80％，腺癌约占20％，在发达国家，虽然种族地理位置存在差异，但宫颈鳞状细胞癌的发病率和死亡率大幅度下降，这一现象被认为是有效筛查的结果。

宫颈腺癌在过去的3年中增加，可能是因为宫颈细胞学筛查方法对腺癌的效果较差。

利用HPV检测
的筛选方法可以提高对腺癌的检测率，用HPV疫苗接种也可降低鳞癌和腺癌的发病率。

根据定义，NCCN指南不能包含所有可能的临床变化，并且不会取代良好的临床判断或治疗的个体化。

在发展这些指南的过程中，宫颈癌专家小组成员之间讨论了许多例外的规则。

诊断和检查
这些NCCN指南讨论鳞状细胞癌、腺鳞癌、宫颈腺癌。

神经内分泌癌、小细胞瘤、玻璃样细胞癌肉瘤和其他组织学类型不在本指南的范围内。

目前，国际妇产科联合会（FIGO）的分期评估程序仅限于阴道镜检查、活检。

子宫颈锥切术、膀胱镜和乙状结肠直肠镜检查更复杂的放射学和外科分期程序在FIGO分类中没有涉及。

然而，在美国CT，MRI，联合PET/CT，和手术分期经常用于指导治疗方案和设计。

宫颈癌的早期阶段可能是无症状的或伴有水样阴道分泌物和性交后出血或间歇性斑点。

这些早期症状通常不会被患者识别。

由于子宫颈的可及性，宫颈细胞学或巴氏染色（Pap）涂片和宫颈活组织检查通常可以明确诊断。

如果宫颈活检不足以确定是否有侵袭性或需要对微创性疾病进行准确评估，则建议进行锥形活检（即锥形化）。

然而，宫颈细胞学检查诊断腺癌的用处不显著，因为原位腺癌会增加子宫颈区域采样的难度。

患有可疑症状的患者的检查包括病史和体格检查，全血细胞计数（CBC）（包括血小板）以及肝肾功能检查；同时推荐影像学检查胸部X线，CT 或PET/CT联合检查和MRI检查（例如，排除宫颈内高位病变）。

仅在怀疑膀胱或直肠侵犯时才建议进行膀胱镜检查和直肠镜检查。

专家组关于医生是否应该将HIV（人类免疫缺陷病毒）检测作为患者初始检查的一部分进行考虑存在重大分歧，因此该建议仅作为3类推荐。

分期和手术原则
临床分期
依据无创放射性进行临床分期在资源匮乏的国家不常见，因此FIGO分期标准中，影像学检查仅局限为胸部X线，静脉肾盂造影和钡餐灌肠。

宫颈癌分期主要依据临床评估。

虽然手术分期比临床分期更准确，但资源匮乏的国家不能常规采取手术分期。

目前，专家小组采用2009FIGO 分期标准。

FIGO分期与AJCC分期是一一对应的，除外0分期，因为FIGO分期中不存在0分期。

另外，区域淋巴结转移不包括在FIGO分期标准中。

通过2009FIGO分期，IIA阶段现在细分为IIA1期（肿瘤大小≤4cm）和IIA2期（肿瘤大小>4cm），这是与之前的1994 FIGO分期系统的唯一变化。

FIGO分期不包括LVSI，因为病理学家关于病变组织是否存在LVSI存在分歧。

一些专家组成员认为，IA1期伴广泛LVSI的患者应根据IB1期指南进行治疗。

MRI，CT或PET/CT联合使用可能有助于治疗计划，但不能用于常规分期。

MRI可用于描述疾病程度并指导是否保留生育能力；而PET/CT可用于检测和/或排除转移。

手术分期
保留生育能力
若患者已经经过咨询，已经充分了解疾病风险以及产前和围产期可能会出现的问题，则可以考虑保留生育能力的治疗方案。

微侵袭性疾病（FIGO IA-1期无LVSI）与淋巴转移发生率极低有关，对于没有LVSI证据的患者，建议采用锥形保守治疗（2A类推荐）。

明确有LVSI的IA-1期患者，推荐锥形切除（边缘阴性）联合前哨淋巴结显像或盆腔淋巴结切除术。

锥切是切除整个子宫颈和子宫颈管；锥体的形状取决于病变的大小，类型和位置（即，疑似侵入性腺癌，应为长锥体）。

专家小组建议将冷刀锥切作为锥形化的首选方法。

然而，当边缘充足、方向正确且无碎片性病变，也可采用环形电外科切除术（LEEP）。

可根据临床提示，刮除宫颈内膜。

IA-2期或IB-1期宫颈癌患者，尤其是肿瘤直径小于2cm的患者，推荐保守性手术。

IA-2期或IB-1期宫颈癌且病灶直径小于或等于2厘米的患者，推荐根治性宫颈切除术，可保留生育能力。

根治性子宫颈切除术，子宫颈，阴道边缘和支撑韧带都被切除，留下完整的子宫主体和子宫底。

腹腔镜盆腔淋巴结切除术可以在伴或不伴前哨淋巴结显像的情况下进行（参见下面的淋巴结定位和解剖）。

由于其侵袭性，小细胞神经内分泌组织学肿瘤被认为不适合根治性子宫颈切除术。

由于诊断上的挑战和潜在的侵袭性，宫颈切除术也不适用于治疗胃型宫颈腺癌和恶性腺瘤（微小偏离性腺癌）。

阴道根治性子宫切除术（VRT）适用于病变直径2cm或以下的患者。

腹部根治性子宫切除术（ART）能够更加广泛地切除，比阴道路径更适用于IB-1期患者。

多个病例系列评估了经阴道与腹部行根治性子宫切除术的安全性和效果，包括对VRT和ART的系统评价。

少数研究专门研究了这种手术对于IB-1期、肿瘤直径2厘米和4厘米的患者的安全性，结果满意，但正如预期的那样，这些患者需要可能降低生育能力的辅助治疗。

研究发现接受根治性子宫切除术的妇女其检查出怀孕的成功率不同。

125个进行VRT治疗的宫颈癌患者的案例显示：58例女人中有106例妊娠。

在对413名接受ART治疗的妇女进行系统性检查后，113名妇女尝试怀孕，67名（59%）成功怀孕。

然而，接受根治性子宫切除术的妇女中，流产、早产率较高。

不保留生育能力
“Querleu and Morrow外科分类系统”描述了在三维平面上对子宫根治性切除术的切除程度和神经保护，并更新了先前使用的Piver-Rutledge
分类。

子宫切除术的方法包括单纯/筋膜外子宫切除术（A型）、改良根治术（B型）和根治性子宫切除术（C型）。

对于IA-1期宫颈癌患者，可选择锥切除术，单纯/筋膜外子宫切除术和改良根治性子宫切除术。

双侧盆腔淋巴结清扫术（伴或不伴前哨淋巴结显像）的根治性子宫切除术是FIGO IA-2期至IIA1期宫颈癌患者的首选治疗方法。

子宫切除术优于单纯子宫切除术，切除范围广，包括主要和子宫骶骨韧带，上阴道，骨盆淋巴结，有时还有主动脉旁淋巴结。

在美国，对于FIGO IB-2期大范围侵犯，绝大多数FIGO IIA-2期或更严重的宫颈癌患者，明确的化化疗方案通常优于手术切除术。

国际上，FIGOIB2-IIB期患者推荐采用根治性子宫切除术或采取新辅助化疗方案再采取根治性子宫切除术。

对于局限于盆腔中央的复发性或持续性宫颈癌（即无远处转移）的患者，可以考虑盆腔脏器切除。

Chi和同事和GOG外科手册提供了各种盆腔脏器切除方法的讨论。

淋巴结定位和切除
前哨淋巴结显像
最近的数据表明，SLN活检有助于减少早期宫颈癌患者对盆腔淋巴结清扫的需要。

前瞻性研究普遍支持早期宫颈癌患者前哨淋巴结显像具有较好的效果，并建议大部分早期宫颈癌患者避免广泛的盆腔淋巴结清扫。

前哨淋巴结显像研究的Meta分析表明，前哨淋巴结现象的检测率为89-92％，灵敏度为89％-90％。

常用的重要检查方法包括腹腔镜检查、双蓝染料/放射性胶体示踪剂方法，病理学检查，以及免疫组织化学检测。

然而，最新的荟萃分析表明吲哚菁绿示踪剂与标准双蓝染料/锝-99方法的检测率类似。

而且，研究数据还强调了这种方法的有限敏感性，以及术中评估（冷冻切片或印迹细胞学）漏诊SLN微转移和分离肿瘤细胞的可能性。

在肿瘤直径等于或小于2cm的患者中，这种方法的敏感性似乎更好。

检测到的前哨淋巴结的超极化可以提供增强的微转移检测。

SENTICOL长期研究表明，SLN显像的应用揭示了异常的淋巴引流模式。

它还强调了淋巴结造影和术中SLN显像的有限一致性。

此外，本研究揭示双侧SLN的检测和活检提供了更可靠的前哨淋巴结转移的评估，相比于单侧SLN活检其假阴性更少见。

一般来说，如果没有按照SLN显像标准中所概述的在骨盆给定侧进行前哨淋巴结检测，则支持同侧淋巴结清扫。

专家组建议考虑采用前哨淋巴结显像，并强调前哨淋巴结显像最适于直径小于2厘米的肿瘤患者。

推荐严格遵守前哨淋巴结显像的标准；若未出现显像的情况下，外科医生都应该采取同侧特异性淋巴结清扫术，并且，无论前哨淋巴结显像的结果如何，都应该切除所有可疑或模糊肿大的淋巴结。

主动脉旁淋巴结检测
对IB期至IIB期宫颈癌患者淋巴结转移的发生率和分布的研究表明，主动脉旁淋巴结受累与盆腔淋巴结转移、原发肿瘤较大高度相关，一般转移在髂总淋巴结。

专家小组推荐在盆腔淋巴结切除过程中进行主动脉旁淋巴结活检（2B类推荐）。

微创手术
专家小组成员讨论了是否应建议采用腹腔镜和机器人进行分期和治疗。

目前，腹腔镜和机器人已经广泛地应用于临床了，并且经过培训并有一定经验的外科医生采用这些方法时，能够改善治疗效果并增大患者获益。

同时，腹腔镜和机器人途径的潜在优势包括缩短住院时间，加快患者康复。

腹腔镜分期术，淋巴结切除术和根治性子宫切除术的临床效果比较满意，在NCCN的相关机构中也常规使用。

研究表明，术后3年至6年，腹腔镜下根治性子宫切除术与腹部子宫切除术相当。

机器人根治性子宫切除（这是另一种微创外科技术）目前正用于早期宫颈癌患者。

最近的系统回顾和元分析对来自26项研究的数据的分析发现，腹腔镜和机器人根治性子宫切除术在术中和术后短期效果相当。

与开腹手术相比，机器人子宫根治性切除术具有出血少、住院时间短、伤口愈合并发症少等优点。

最近的其他研究显示，术后3至6年，开腹手术和机器人根治性子宫切除术在肿瘤预后（疾病复发和生存率）方面具有可比性。

正在进行的随机III期LACC试验（NCT000 614211）旨在对超过700例接受根治性开腹子宫切除术或全腹腔镜根治性子宫切除术/全机器人根治子宫切除术的患者的预后进行明确比较。

初始治疗
早期宫颈癌的主要治疗方法是手术或放疗。

手术通常用于早期病变，保留生育能力和小范围病变如IA，IB1期及部分IIA1期。

专家组一直认为，连续化-放疗通常是IB2至IVA期疾病的首选治疗方案。

化-放疗也可用于不适合子宫切除术的患者。

尽管很少研究探究针对腺癌的治疗方法，通常采用治疗鳞状细胞癌的治疗方案进行治疗。

盆腔放疗或者化-放疗将会导致绝经前患者卵巢功能衰竭。

为保留激素功能，对于45岁以下患有鳞状细胞癌的部分患者，可考虑在盆腔放疗前考虑采用卵巢转位。

早期宫颈癌
早期疾病经过仔细的临床评估和分期，早期宫颈癌的主要治疗是手术或放疗。

使用FIGO分期系统对治疗方案进行分层（见表1）。

2012年，为患有IA期和IB 1期疾病的患者（参见NCCN宫颈癌指南中的初级治疗（生育保留））添加了新的生育保留标准。

对于患有小细胞神经内分泌肿瘤、胃型腺癌或腺瘤(微小偏移性腺癌)的患者，通常不推荐保留生育能力的手术，因为存在高风险性和缺乏数据支持。

IA-1期
IA-1期患者的推荐治疗方案选择取决于锥体活检的结果，并兼顾：1）患者是否想要保持其生育能力；2）医学可操作性；3）LVSI[参见NCCN宫颈癌指南中的初始治疗（生育保留）和初始治疗（非生育保留）]。

淋巴结清扫的程度取决于是否存在盆腔淋巴结转移和/或LVSI以及肿瘤的大小。

同时，也可以考虑前哨淋巴结显像。

保留生育能力
对于希望保留生育能力的患者，建议进行锥形活检，伴或不伴盆腔淋巴结清扫。

锥形活检的目标是为了明确侵袭性癌症和高级别鳞状上皮内病变（HSIL）的边缘是否呈阴性。

对于锥形活检后阴性边缘的患者，无LVSI，如果需要保留生育能力，观察可能是一种选择。

对于锥形活检后边缘阳性的患者，可选择重复锥形活检检测侵犯深度或根治性切除术。

关于锥形活检后边缘阳性患者的研究表明残留肿瘤的预测因素包括宫颈内膜刮除术，宫颈内膜结合术和子宫颈刮宫术以及肿瘤大小范围。

对于伴有LVSI的IA-1期患者，建议采用锥形切除（边缘阴性）联合腹腔镜盆腔前哨淋巴结显像/淋巴结切除术。

此外，也可采用根治性子宫颈
切除术和前哨淋巴结显像/盆腔淋巴结清扫术，伴或不伴主动脉旁淋巴结活检（2B类推荐）[见NCCN宫颈癌指南中保留生育能力的初始治疗]。

完成妊娠后，建议以下经过根治性宫颈切除术或锥形活检的患者采取子宫切除术治疗：1）慢性、持续性HPV感染，2）持续异常的Pap检测结果，3）强烈要求进行子宫切除。

对于年轻（<45岁）绝经前的早期鳞状细胞癌患者，建议保留卵巢（即，仅子宫切除术），这种情况下，卵巢转移率低。

不保留生育能力
对于不需要保留生育能力的IA-1期患者，条件允许时，推荐无LVSI且锥体活检边缘阴性或边缘发育不良阳性的患者采取筋膜外（即简单）子宫切除术。

对于边缘肿瘤阳性的患者，推荐采用前哨淋巴结显像/盆腔淋巴结清扫术联合改良根治性子宫切除术（2B类推荐淋巴结清扫术）。

还可以推荐重复锥形活检以更准确地评估侵犯深度。

如果存在LVSI，则推荐使用前哨淋巴结显像/淋巴结清扫的改良根治性子宫切除术（选择性主动脉旁淋巴结活检为2B类推荐）。

对于已知或疑似盆腔淋巴结转移的患者，需要进行主动脉旁淋巴结清扫术。

对于锥形活检后边缘阴性的患者，不宜接受手术治疗或其他条件不允许地情况下，建议密切观察患者。

IA-2期
IA-2期的推荐意见取决于患者是否希望保留其生育能力以及医学可行性。

保留生育能力
对于要求保留生育能力的患者，建议采用根治性子宫切除术，淋巴结活检伴或不伴主动脉旁淋巴结活检（主动脉旁淋巴结活检为2B类推荐）。

同时，也推荐前哨淋巴结显像。

如果边缘为阴性且盆腔淋巴结活检为阴性，则推荐锥形活检再继续观察。

不保留生育能力
对于不要求保留生育能力的患者，推荐的治疗包括手术或放疗（参见NCCN宫颈癌指南中的初始治疗（非生育保留））。

推荐术式包括根治性子宫切除术和双侧盆腔淋巴结切除术伴或不伴主动脉旁淋巴结活检（主动脉旁淋巴结活检为2B类推荐）。

也可推荐前哨淋巴结显像。

对于已知或疑似盆腔淋巴结转移的患者，应进行主动脉旁淋巴结清扫术。

对于IA-2期患者，目前正在探究床上更小的治疗方案。

条件不允许时或患者拒绝手术时，推荐近距离放射治疗的盆腔外照射（EBRT）（传统上70-80Gy至总剂量）。

对于大多数患者来说，推荐剂量是基于常规外部照射总剂量和与近距离放疗等同的低剂量率（40-70cGy/h）。

当使用高剂量率近距离放射治疗时，应根据正常组织耐受性，放射次数和肿瘤大小进行调整。

IB期和IIA期
根据分期和肿瘤大小，IB或IIA期患者可以通过手术、放疗或连续放化疗来治疗。

保留生育能力的手术仅适用于IB-1期的患者。

在确定具体的治疗方案
之前，推荐采用PET/CT扫描以排除盆腔外转移。

GOG认为晚期宫颈癌患者还可选择手术分期。

推荐IB2期和IIA2期患者采用影像学检查评估。

IB-1期：保留生育能力
对于希望保留生育能力的患者，推荐IB1期患者采取根治性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫伴或不伴主动脉旁淋巴结活检，此治疗方案通常仅适用于直径≤2cm的肿瘤[见NCCN宫颈癌指南中的初始治疗（生育保留）。

也可以考虑前哨淋巴结显像。

对于肿瘤直径2~4厘米的患者应谨慎采用保留生育能力的治疗方案，这是因为由于病理风险因素的存在（例如，Sedlis标准或阳性淋巴结），很多患者仍需要术后辅助治疗方法。

然而，一些外科医生建议2厘米以内的肿瘤可以采用阴道切除术，大于4厘米的肿瘤可用于腹部（例如，剖腹手术，腹腔镜，机器人）子宫颈切除术。

在一项研究中，4年随访表明IB1期宫颈癌患者经过根治性子宫颈切除术和子宫切除术的肿瘤效果是相当的。

IB1期小细胞癌，胃型腺癌和恶性腺瘤不适合保留生育能力手术。

IB期和IIA期：不保留生育能力
初始手术包括根治性子宫切除术加双侧盆腔淋巴结切除术伴或不伴主动脉旁淋巴结活检（1类推荐）。

前哨淋巴结显像也可考虑用于IB1期和IIA-1期患者。

专家小组认为，对于IB1或IIA1期患者，手术是最合适的选择，而连续化放疗是IB2或IIA2期患者的最佳选择。

因此，手术治疗IB1或IIA1期患者是一类推荐；然而，手术治疗IB-2期或IIA-2期患者属于2B类推荐。

对于肿瘤体积较大且疑似或已知盆腔淋巴结病的患者，可进行主动脉旁淋巴结清扫术。

一些专家认为应首先进行盆腔淋巴结清扫，如果是阴性，则应进行
根治性子宫切除术。

如果淋巴结阳性，则应放弃子宫切除术；这些患者应进行放化疗。

对于IB或IIA期肿瘤患者（包括不适合子宫切除术的患者），也可推荐盆腔EBRT和近距离放疗伴或不伴含顺铂的化疗[见NCCN宫颈癌指南初始治疗（不保留生育能力）]。

尽管已经证实同时放化疗治疗晚期癌症是有效的，但这种治疗方案尚未在IB-1期或IIA-1期患者中进行具体的研究。

对于肿瘤较小的患者，应充分考虑风险/受益比。

对于接受过放射治疗的IB-2期或IIA-2期患者，已证实连续含顺铂的化学疗法可显着提高患者的存活率。

专家组推荐EBRT联合含顺铂的化疗和近距离放射治疗（传统上为75-80Gy至总剂量）。

同样，应根据正常组织耐受性，分期和肿瘤大小，适当地调整治疗方案。

连续同步化放疗为1类推荐[参见NCCN宫颈指南中的初始治疗（不保留生育能力）]。

对于IB-2期或IIA-2期肿瘤，专家组对初次化放疗后推荐辅助子宫切除术（3类推荐）存在重大分歧。

放射治疗后辅助子宫切除术控制盆腔转移，但不能提高总体生存率，且可能增加患者的死亡率。

最近的一项Cochrane系统评价探究了在常规非手术治疗基础上添加子宫切除术是否有益于局部晚期宫颈癌患者，目前证据不足。

术后，患者的死亡率增高了，但这可以通过腹腔镜技术改善。

虽然不常规实施子宫切除术，但是这种治疗方法适用于肿瘤范围较大或位置不适宜采取近距离放射治疗的患者。

晚期癌症
晚期癌症传统上包括IIB期至IVA期患者（即局部晚期癌症）。

然而，目前，许多肿瘤学家将IB2期和IIA2期患者也列为晚期癌症。

对于正在接受化放疗的晚期肿瘤患者，放射治疗的剂量至关重要，并且放射剂量基于盆腔和主动脉旁淋巴结受累程度。

推荐对IB2期或高分期患者进行放射影像学检查（包括PET/CT），重点评估有无淋巴结转移或盆腔外转移（参见NCCN宫颈癌指南中的影像学原则）。

MRI可用于描述肿瘤范围并有助于放射治疗计划。

然而，对于可疑的结果，可以考虑针对宫外穿刺活检。

对于这些患者，手术分期（即腹膜外或腹腔镜淋巴结清扫术）也是一种选择（2B类推荐）。

手术分期也可以检测到放射学成像无法辨别的微观淋巴结转移。

对于无淋巴结转移或仅通过手术分期限于盆腔的患者，治疗方案包括盆腔EBRT联合顺铂为基础的化疗和近距离放疗（1类推荐）。

目前，可接受的以顺铂为基础的治疗方案包括在放射治疗的同时，每3至4周给予一次顺铂或顺铂联合5-FU。

一项国际III期随机试验报告，与标准方案顺铂联合盆腔EBRT相比，顺铂/吉西他滨联合EBRT治疗后，再进行2次顺铂/吉西他滨循环，可改善无进展生存期和总生存期。

但是，由于该试验的研究设计存在变化，其结果存在争议。

且该试验报道的优胜方案顺铂和吉西他滨联合EBRT方案出现了不可治疗的毒性反应。

然而，对于通过影像学检查主动脉旁淋巴结和盆腔淋巴结阳性的患者，建议进一步进行针对肿瘤转移的影像学检查。

同时，应考虑腹膜外淋巴结清扫，并扩展EBRT的放射野，联合含顺铂的化疗和近距离放疗（参
见NCCN宫颈癌指南中的初始治疗）。

对于远处转移阳性且主动脉旁淋巴结阳性的患者接受全身化疗，伴或不伴个体化EBRT。

宫颈癌转移
对于远处转移性（即IVB期）的患者，主要治疗通常是基于顺铂的化学疗法。

在这些情况下，可考虑采用个体化EBRT控制盆腔疾病和其他症状。