制药过程中微生物的污染的防范措施

制药过程中微生物的污染的防范措施
一．微生物的概念
在自然界里，有许多肉眼不能直接看见，必须借助于显微镜放大才能观察到的微小生物，这些微小生物总称为微生物。

二．微生物在自然界的分步
简单的讲微生物主要分布：空气..水.食物.人体.等。

在一般空气中，微生物
800~3500/m3,在严重的污染的水中可达到107个/ml。

三．外界因素为微生物的影响
微生物的生命活动与外界环境有着极为密切的\关系，适宜的外界环境，能促进微生物的生长繁殖；环境不适宜时，微生物的代谢活动也随着改变，引起微生物的变异或死亡。

1.温度和化学因素对微生物的生长繁殖影响极大。

2.湿度可以促使细菌的生长，特别对霉菌繁殖有更快。

因此防止湿度过大对于避免染霉菌有一定的作用。

四. 空气中的微生物
空气中的微生物及微粒，是空气洁净技术要解决的主要对象。

尽管空气不是适合微生物生长繁殖的天然环境（因不含必需的水分和营养），但是一般的大气环境仍含有不少的细菌、霉菌和酵母菌。

例如，葡萄球菌属、链球菌属、杆菌属、梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属、青霉属、曲霉属、毛霉属和红酵母属等。

空气中的微生物来自灰尘微粒（自然因素如风，人为因素如车），来自人的皮肤与衣服，以及由谈话、咳嗽、打喷嚏等造成的飞沫。

空气中微生物数量取决于灰尘量和活动状况，例如，有活跃人群比无人群的地方微生物多，不洁的房间比清洁的房间多，潮湿的地方比干燥的地方多。

五．在药品生产中，减少空气中微生物数量的方法有多种，其中常用的有以下3种方法：
1．空气洁净技术采用的过滤方法过滤是最常用的方法。

过滤介质种类很多，例如：纤维素、玻璃棉或人造纤维等。

一般应除去大于0.1um 的微粒及微生物。

空气净化装置可用于整个房间如无菌操作室，也可只限于操作区域局部如超净工作台。

它允许经过滤的空气气流不断地流过工作区，气流方向可以是垂直的或者是横向的，取决于设备的类型及设计。

制药企业应对空气净化装置定期监测检查，确保各种技术参数符合法定的技术标准。

2．化学消毒方法化学消毒剂种类较多，有一些化学消毒剂如甲醛，因有刺激性，所以作用受到局限。

福尔马林为40%的甲醛溶液，熏蒸在空气中的浓度为1-2mg/L，相对湿度为80-90%
时效果较好，但现已较少用。

使用臭氧发生器的效果已得到证实，现已开始广泛应用。

其灭菌是物理、化学及生物学等综合作用。

3．紫外线照射方法房间安置固定的或可移动的紫外线灯，采用紫外线波长为240-280nm之间，以253.7nm处杀菌力最大。

但穿透力较差，可被不同的物品表面反射。

使用时应考虑灯具的寿命，约1400h时需更换。

六．制药用水中的微生物
工艺用水在制药企业防止污染及作为制药用水方面至关重要。

因为它不仅作为产品的一个成分，而且需用其洗涤或冷却。

药品的微生物污染的关键环节在于工艺用水，因为水是微生物生长代谢的一个必要成分。

水中的微生物种类较多见的有：假单胞菌属、产碱杆菌属、产黄菌属、产色细菌属和沙雷菌属等。

这些细菌营养要求不高，适宜温度较低，一般来自土壤侵蚀、雨水冲刷及腐败动植物的污染。

被粪便污染的水中含有大肠杆菌、变形杆菌属、其他肠道菌、粪链球菌和梭状杆菌属。

在饮用水标准中，大肠杆菌（又称大肠埃希菌）的含量是判断饮用水水质污染程度的指标。

垃圾和工业废液污染的水源中约98%含有革兰阴性细菌、微球菌属、噬细胞菌属，此外还有酵母菌、类酵母菌和放线菌。

制药用水的质量，根据工艺需要选用饮用水、纯化水或注射用水。

例如，制备注射剂必须采用注射用水，制备口服制剂需用纯化水。

中国药典收载了纯化水和注射用水的质量标准。

常用的对水消毒的方法，与空气消毒的方法一样，也是化学消毒剂、过滤与紫外线照射3种。

化学消毒剂方法对水的消毒以化学消毒剂方法较常用，效果也最好。

常使用次氯酸钠或通氯气。

在使用中，应注意到水系统中不能留有消毒不到的“死角”。

膜过滤法适用于水系统的连续循环处理。

常用的微孔滤膜的孔径为0.22um。

在此之前，还应有其他过滤方法配合。

紫外线照射法在水系统中应用紫外线照射消毒，适用于需要特殊处理的水（如光学透明度要求高），一般在末端之前。

这种方法因处理过的水无臭无味，而优于化学消毒剂方法；因不产生微生物移居滤器的现象，而优于膜滤器。

因此，在水系统中，这3种方法综合应用，设计安装在适当的位置。

对制药用水的消毒方法除应用于水的本身消毒以外，还必须包括水系统中的设备、管道的消毒问题。

七．厂房建筑与设备表面的微生物
厂房建筑物的内表面，以及设备表面、容器内外表面等，都可能是微生物寄存的地方。

制药企业生产车间的厂房、库房及实验室都必须清洁整齐。

建筑物表面不透水，光滑平整、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒。

设备、管道应易于拆卸、结构简单，便于清洁和消毒。

特别是药品生产过程中使用的容器，包括内包装容器，都应进行清洗和消毒。

4.人体的微生物和微粒
八．人体的微生物
微生物广泛分布于自然界，人体与自然环境接触，当然也不能例外。

凡是人体体表皮肤与外界相通的腔道如口腔、鼻咽腔、肠道、眼结膜、泌尿生殖道均存在不同种类的微生物，其中有些微生物可以长期寄居在人的体表、皮肤和黏膜上。

这种正常状态的微生物群有一定的种类和数量，与宿主及体外环境三者保持动态平衡，有益于宿主健康，构成相互依赖、相互制约的生态学体系，这类微生物称为“正常菌群”，这种生态环境称为“微生态平衡”。

九．防止微生物污染的原则：
1. 了解污染源
对药品生产全过程可能造成污染的来源，进行深入的了解研究，从而设计一个完好的生产工艺，制定规章制度和标准操作规程，从各个环节采取消毒和卫生措施来防止微生物污染，使产品达到所要求的卫生学质量，包括稳定性及各种微生物参数。

2. 进行微生物监测
在药品生产过程中，应按GMP要求不断进行各项微生物卫生学监测。

例如：对洁净室空气中的浮游菌、沉降菌的监测；对无菌设备清洁灭菌的验证；对非无菌药品进行细菌和活菌数测定和病原菌的限制性检查等。

3．药品生产人员卫生注意事项：
3.1新进人员的健康检查：药品生产企业在招收新职工时，一定要对新职工进行全面的健康检查，要确保新进厂的职工不患有急性或慢性传染病。

另外还要根据新进职工安排的具体岗位性质再确定其它具体检查的项目。

建立生产人员健康档案：药品生产企业应对职工建立个人健康档案，以便于检查、了解、追踪个人健康好坏的状况
3.2培养药品生产人员良好的个人卫生习惯：
勤洗手、勤剪指甲、定期洗澡、勤理发、勤换衣服、勤洗工作服。

3.3在生产区内做到三个严禁：禁止吃东西、禁止吸烟、禁止大声喧哗。

4.洁净区生产人员要求：
4.1 鞋的净化：可使用一种地垫，它具有粘性表面，能杀灭细菌并经抗静电剂的处理，可除去人员脚上的尘粒。

4.2工作服的净化：工作服的使用，可沉积吸附大量微生物和不清洁物，衣服本身也会散发纤维屑，故应经常清洁、灭菌。

4.3手的净化：手是交叉污染的媒介，要教育生产人员警惕对产品的污染。

用消毒皂和酒精清洗。

4.4头罩：头罩必须把全部毛发遮住。

4.5口罩：常用的口罩由4～6层纱布制成。

带口罩一定要遮住口、鼻；不能带潮湿的口罩；使用不能超过4h；不可正反两面使用。

6.洁净区工作人员要尽可能少而精，只有工作需要时才能进入；操作人员在洁净区动作尽量要缓慢，避免剧烈运动，以减少人的发尘量；洁净区的门应关紧，避免不必要的移动，以保持洁净区的风速、风量、风型和风压；如果是无菌区的话，操作人员的自我约束就更多，要严格按无菌操作规程执行。

7.日常工作：
7.1生产前开启紫外灯灭菌；
7.2生产结束后岗位人员的工作：彻底清洁生产现场和设备表面；
7.3生产结束后灭菌人员的工作：用消毒剂擦拭顶（包括高效送风口）、墙壁、地面等，并开启紫外灯；
8.定期进行消毒；。