鞋钉样亚型甲状腺乳头状癌的临床病理特征

鞋钉样亚型甲状腺乳头状癌的临床病理特征
黄慧婷，牟虹*
* 为通讯作者,E-mail :ruguoyunzhidao ***********
(淳安县第一人民医院，浙江 淳安311700)
【摘要】目的探讨鞋钉样亚型甲状腺乳头状癌(PTC )的临床病理特征$方法回顾性分析浙江省杭州市淳
安县第一人民医院2010-2017年鞋钉样亚型甲状腺乳头状癌4例的临床病理特点$结果 本组男1例，女3例，年龄 27-47岁，瘤体最长径1.2~3.7cm 。

组织学上肿瘤呈杂的分支乳头状、微乳头生长，乳头被覆单层或假层立状
皮，部分瘤细胞黏附性较差，常见胞浆顶端球状凸起/鞋钉样细胞,核浆比例较高， 可见典型PTC 的核特征，可
见核分裂象(1-5个/10HPF ),具有鞋钉样细胞特征的成分占肿瘤40%~80%(平均约53%)$免疫组化染色肿瘤细胞均 弥漫表达 CK19、Vimentin 、CyclinD1、TTF1、TG 和 PAX8,3 例过表达 P53,Ki67 增殖指数 10%~15%$4 例随访 22~61 个
月,1 ,2 后出现 (1 ,1 ) 瘤生存，另1例未见肿瘤 $
结论鞋钉样亚型甲状腺乳头状癌是一种见组织学类型的甲状腺乳头状癌，临床侵袭性较强。

【关键词】甲状腺乳头状癌；鞋钉样亚型；微乳头；免疫组化染色；病理特征
甲状腺乳头状癌(PTC #是甲状腺癌最常见的 组织学亚型，多数具有较好的预后和总体生存率,
约2%PTC 可表现出侵袭性$2017年世界卫生组织 内分泌肿瘤分类中界定了 4种具有侵袭性组织学 特征和临床进程的PTC 亚型，包括鞋钉样亚型、高 细胞亚型、柱状细胞亚型以及实体型亚型［1］。

鞋钉样
亚型是新近报道的一种侵袭性PTC 亚型，较为罕 见,不超过PTC 的12%B 1］，在中文文献中解有报道, 可能令病理成头颈外科医生对其认识模糊。

本文收 集和报道4例鞋钉样亚型PTC ,探讨其临床病理和
免疫组化特征,以增加临床上对该亚型甲状腺癌的$
1资料与方法
1.1 一般资料 选择本院2010-2017年收治的4 鞋钉样亚型 PTC ， 中 1 ， 3 ， 年 27­
47
，1
状腺 ，2 ，1于右侧$2例在体检时偶然发现，1例表现为吞咽困， 1 例表现为 $
有头
，
无家族性甲状腺癌史。

术前甲状腺超声(TI-RADS
分级)均提示恶性或恶性可能。

诊断分级2例为5
级，另2例为4级$4例均行甲状腺癌根治切除术， 随访22~61个月,1例术后死于广泛转移,2例术后 出现远处转移(1例肺转移，1例椎骨转移)而带瘤
生存， 1 见肿瘤 $
1.2方法 根据2017年WHO 内分泌肿瘤分类的 诊断标准［1］：具有鞋钉样特征的癌组织成分占30%
以上。

免疫组化染色采用EnVison 两步法，检测一 抗包括角蛋白19(CK19)、CyclinD1、PAX8、甲状腺 转录因子(TTF1 )、波形蛋白(Vimentin )、甲状腺球
蛋白(TG )、MUC1、Napsin-A 、E-cadherin 、P53 和 Ki67$ 一抗、二抗以及DAB 显色剂均由北京中杉金桥生
物技术有限公司提供，根据抗体说明检测常规设立
阴性和阳性对照$光学显微镜下PAX8、CyclinD1、
TTF1阳性定义为细胞核着色,CK19、Vimentin 、 TG 、Napsin-A 阳性定义为胞浆着色，E-cadherin 、
MUC 1阳性定义为包膜着色$Ki67增殖指数计算方
法：随机选择10个高倍镜视野(HPF )核表达密度最 高的区域，计数阳性染色瘤细胞占所有瘤细胞比例 的平均值;超过80%的肿瘤细胞核弥漫一致的强阳
性以及肿瘤细胞完全阴性均定义为突变型，斑驳状和强弱不一的肿瘤细胞核阳性定义为野生型。

2结果
2.1病理表现肿瘤大体边界不清，瘤体最长径1.2~
3.7cm,切面灰黄，质实,1例可见局灶的囊性变。

镜下肿瘤无包膜，浸润性生长，3例可见甲状腺腺叶周围纤维脂肪组织浸润，1例浸润至周围横纹肌组织内。

肿瘤呈复杂的分支乳头状，以微乳头生长为主（图1-2），乳头被覆单层或假复层立方状上皮，瘤细胞胞浆丰富嗜酸性，核仁明显，部分瘤细胞黏附性较差，常见胞浆顶端球状凸起/鞋钉样细胞（图3），核圆形或卵圆形，核浆比例较高，瘤细胞至少局灶可见典型PTC的核特征，包括核重叠、核沟以及核内包涵体等（图2-3），可见核分裂象1-5个/ 10HPF（图3），腔隙内无胶质蓄积，无多核巨细胞聚集。

具有鞋钉样细胞特征的PTC成分占肿瘤的40%~80%（平均约53%）,其他伴随的组织学特征包括:经典型PTC1例，滤泡亚型PTC2例，高细胞亚型PTC1例，实体型亚型PTC1例。

2例可见神经侵犯，3例可见脉管内癌栓。

所有肿瘤均未见坏死，2例周围可见慢性淋巴细胞性甲状腺炎组织学特征，1例可见结节性甲状腺肿。

4例均有区域淋巴结转移但未见远处转移。

第8版美国癌症联盟委员会（AJCC）肿瘤淋巴结转移（TNM）分期：1例为pT3a N1a M。

期，2例为pT1”N1a M0期，1例为PT1+N0M0期。

2.2免疫组化肿瘤细胞均弥漫表达CK19（图4）、Vimentin（图5）%CyclinD1（图6）%TTF1（图7 ）、TG（图8）和PAX8（图9）,E-cadherin蛋白在2例肿瘤中局灶表达缺失，MUC1在1例中显示外翻性膜表达，P53在3例均为过表达（图10），1例局灶表达Napsin-A,Ki67增殖指数12%~20%（图11）。

3讨论
鞋钉样亚型PTC是新近认识的一种侵袭性PTC亚型，由Asioli等倒在2010年首先描述报道，是一种中分化的PTC亚型，常表现为侵袭性的临床进程和显著的致死率。

此后，相似组织学形态的PTC 曾在文献中被冠以“微乳头状亚型”给予报道叫相比于经典型PTC,鞋钉样亚型PTC的发病年龄更大,瘤体更大,据目前最大宗的鞋钉样亚型PTC的临床病理分析报道指出，其发病年龄跨度较大，为21-86岁，平均年龄57岁，瘤体长径1.0~5.8cm,偶尔可达10cm以上，平均长径约3cm〔3）。

本文年龄27-47岁,瘤体长径1.2~3.7cm，与上述文献相符。

组织学上，鞋钉样PTC表现为浸润性的复杂乳头状和微乳头状结构，肿瘤细胞黏附性较差，失去正常甲状腺排列的极性，瘤细胞胞核位于胞浆的顶端，产生顶浆分泌样的胞浆凸起，类似于大汗腺
细胞S1-3T。

瘤细胞常见至少局灶保留经典型PTC的核特征，包括核沟、核内包涵体等，其核的多形性与
核浆比较经典型PTC明显增高。

通常较易见到核
分裂象，平均每10个HPF可达5个闫。

2017年WHO
内分泌肿瘤分类S1T界定，诊断鞋钉样亚型PTC需要该组织学类型至少占肿瘤的30%以上o Amacher等同和Lubitz等S5T报道与鞋钉样亚型PTC相伴的其他类型的甲状腺癌多数也表现出侵袭性的组织学类型，包括高细胞亚型PTC%柱状细胞亚型PTC%实体型PTC以及间变性癌等。

本组4例以微乳头生长为，复状，瘤细胞胞浆丰富嗜酸性,核仁明显，部分瘤细胞黏附性较差，常见胞浆顶端球状凸起/鞋钉样细胞，核圆形或卵圆形，核浆比例较高,瘤细胞至少局灶可见典型PTC的核，肿瘤分的40%~80%（均53%）,包括核重叠、核沟以及核内包涵体等,可见核分裂象,2例可见神经侵犯，3例可见脉管内癌栓。

4例在诊断时均可见区域淋巴结转移，但未见远处转移。

临床分期方面,4例肿瘤中3例表现为进展期，进一步证实其侵袭性的生物学特征。

免疫组化染色显示,鞋钉样PTC与经典型PTC
有相似的免疫表型，弥漫表达CK19%Vimentin%Cy-clind1、PAX8、TTF1、TG等S1-3T,由于瘤细胞黏附性降低，部分病例可失表达细胞黏附分子E-cadherin,具有显著微乳头特征的肿瘤可出现MUC1外翻性膜表达的模式叫与乳腺、膀胱等部位发生的微乳头癌相似。

与经典型的PTC相比，鞋钉样PTC P53通常过表达，约25%的肿瘤细胞可表达P53〔T°Ki67增殖指数明显较高，达2%~20%,平均约10%冋。

分子
遗传学特征上,鞋钉样PTC 常见BRAF V600E 基
因突变，突变比例33.3%〜83.3%叫最近Morandi 等问 对鞋钉样PTC 的分子遗传学特征进行详细分析,
发现突变率 BRAF 为 72.2%,TP53 为55.6%,hTERT 为 44.4% ,PIK3CA 为 27.8% ,CTNNB1 为 16.7% ,
EGFR 为 11.1% ,AKT 1 为 5.5% ,NOTCH1 为 5.5% $
这些基因的突变率在原发肿瘤和转移灶中基本一
致,BRAF 突变伴或不同时伴有TP53突变和
PIK3CA 突变,与肿瘤的致死率有关[6]0与经典型
PTC 相比,鞋钉样PTC 具有明显的侵袭性，包括分
图1肿瘤呈复杂的分支乳头状和 微乳头状生长(HE x 40)图2肿瘤呈微乳头状生长，可见鞋 钉样细胞伴顶浆分泌，局部可 见经典型乳头状癌核的特征$
( HE x200)
图3肿瘤呈微乳头状生长，被覆鞋
钉样细胞伴顶浆分泌，核浆比 例高,可见核分裂象$(HE x 400)
图5 肿瘤细胞弥漫表达vimentin 图4肿瘤细胞弥漫表达CK19(HE x 200)图6肿瘤细胞弥漫表达CyclinD1
(IHC x 200)
(IHCX100)图8肿瘤细胞弥漫表达TG (IHC x
图7肿瘤细胞弥漫表达TTF1(IHC x
100)
100)
图9肿瘤细胞弥漫表达PAX8(IHC x
100)
图10 肿瘤细胞过表达P53(IHC x 图11肿瘤细胞Ki67增殖指数较
200) 高约 15%
$
期较高、常见血管浸润、淋巴结和远处转移，25%~ 85%的患者表现为III期和IV期疾病表现,41.7%~ 71.4%的肿瘤可见血管浸润，高达75%可见区域淋巴结转移,43.3%可见远处转移，最常见的远处转移器官包括肺、骨、肝以及肾上腺等＜T°Asioli等冈随访了12例鞋钉样组织学成分比例＞30%的患者，发现其中6例平均随访44.8个月死亡,2例鞋钉样组织学成分比例＜30%的患者中1例死亡，该患者鞋钉样组织学成分比例＜10%，提示任何比例的鞋钉样甲状腺癌都有一定的侵袭性[1，3]。

本组4例均弥漫表达CK19、Vimentin、CyclinD1、TTF1、TG和PAX8, 3例过表达P53,E-cadherin蛋白在2例肿瘤中表达缺失，1例表达MUC1,1例局灶表达Napsin-A, Ki67增殖指数12%~20%。

鞋钉样PTC的鉴别诊断包括转移性微乳头状癌和经典型PTC伴退行性变的非典型性和假鞋钉样特征。

转移性微乳头状癌通常有原发肿瘤病史,在甲状腺内转移率较低，常为多灶发生，免疫组化染色显示器官特异性的标志物可资鉴别，如乳腺的微乳头状癌表达GATA3和激素受体，结直肠的微乳头状癌表达CDX2和SATB2等。

经典型PTC伴退行性变和假鞋钉样特征通常组织有缺血的表现,肿瘤细胞核浆比例低，无多形性和核分裂象，退行性变通常是一种局灶表现，相比与鞋钉样PTC,此类肿瘤通常较小、常见囊性变和巨乳头状特点。

与鞋钉样PTC不同，经典型PTC伴有退行性变的肿瘤免疫组化染色过表达P53罕见,增殖指数通常不超过5%<2-3>。

鞋钉样PTC是一种罕见的、具有侵袭性组织学特征的PTC亚型，肿瘤细胞显示P53过表达和Ki67增殖指数增高，准确诊断该亚型PTC对临床予以进一步处理具有重要的意义。

参考文献
[1]Lloyd RV,Osamura R,Kloppel G,et al.WHO Classification
of Tumours of Endocrine Organs,4th ed[M].Lyon:IARC, 2017,81.
[2]Asioli S,Erickson LA,Sebo TJ,et al.Papillary thyroid carci­
noma with prominent hobnail features:a new aggressive vari­ant of moderately differentiated papillary carcinoma.A clinico-pathologic, immunohistochemical,and molecular study of eight cases[J].Am J Surg Pathol,2010,34(1):44-52.
[3]Asioli S,Erickson LA,Righi A,et al.Papillary thyroid carci-
noma with hobnail features:histopathologic criteria to predict aggressive behavior[J].Hum Pathol,2013,44(2):320-328.
[4]Amacher AM,Goyal B,Lewis JS,et al.Prevalence of a hobnail
pattern in papillary,poorly differentiated,and anaplastic thy­roid carcinoma:a possible manifestation of highgrade trans-formation[J].Am J Surg Pathol,2015,39(2):260-265.
[5]Lubitz CC,Economopoulos KP,Pawlak AC,et al.Hobnail vari­
ant of papillary thyroid carcinoma:an institutional case series and molecular profile[J].Thyroid,2014,24(6):958-965. [6]Morandi L,Righi A,Maletta F,et al.Somatic mutation profil­
ing of hobnail variant of papillary thyroid carcinoma[J].En-docr Relat Cancer,2017,24(1):107-117.
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参考文献
[1]任富继，赵力，王瑞林，等.膝关节滑膜脂肪瘤病的诊断与
治疗[J]冲华骨科杂志,2009,29(6):539-543.
[2]陈卫鹏，林海韬,姚沛旭，等.膝关节树枝状脂肪瘤与慢性滑
膜炎脂肪增生的MRI和病理表现[J].磁共振成像,2016,7
(1):51-55.
[3]Kamaci S,Doral MN,Eegen FB.Lipoma arborescens of the
knee.Knee surgery, sports traumatology.Arthroscopy,2014,30
(1):1-6.
[4]黄耀聚，樊长姝•膝关节滑膜树枝状脂肪瘤的MRI与病理
对照分析[J]•临床放射学杂志,2016,35(7):1079-1082. [5]Sheldor PJ,Forrester DM,Learch TJ.Imaging of intra-artic-
ular masses[J].Radiographics,2005,25(1):105-119.[6]Khodaee M,Roy D,Vanbaak K,et al.An Unusual Knee
Mass in a Soccer Player[J].Asian Journal of Sports Medicine, 2014,5(3):e23187.
[7]Howe BM,Wenger DE.Lipoma arborescens:comparison of
typical and atypical disease presentations[J].Clin Radiol,2013, 68(12):1220-1226.
[8]Sanamandra SK,Ong KO.Lipoma arborescence[J].Singapore
Med J,2014,55(1):5-10.
[9]王飞飞,牛军杰，刘京伟，等.滑膜树枝状脂肪瘤影像学表
现[J]•中国医学影像技术,2015,31(7):1082-1085.
[10]刘仁伟，张玉忠,李豪刚,等.MRI诊断膝关节树枝状脂肪瘤
两例[J]•影像诊断与介入放射学，2015,24(3):257-258. [11]张伟飞，龚向阳，陈仁彪•膝关节树枝状脂肪瘤的MRI征象
分析及其与骨性关节炎关系的探讨[口临床放射学杂志,2015, 34(1):87-90.。