5-儿童PAH的分类及诊断治疗进展(徐卓明教授)

儿童PAH死亡率升高的预后因素
HR（95%CI） WHO-FC较高 收缩压较低 PAP/SAP较高 NT-BNP较高 尿酸较高 2.74（1.71-6.23） 0.43（0.21-0.88） 2.43（1.16-5.10） 2.90（1.11-7.60） 3.28（1.36-7.90） N=52 Van Loon, R. L. E. Circulation(2011), 124(16), 1755–64. P值 0.03 0.022 0.019 0.030 0.008
Barst, R.J. Eur Respir J(2011), 37(3):665-677
儿童PAH诊断：问题与争议（三）
治疗后手术
•1/3的重度PAH有一定程度的肺血管反应性 •靶向性肺血管扩张剂可改善重度PAH患者的预后 •尚无治疗后手术有效性的共识
WSPH
儿童PAH诊断：问题与争议（四）
WHO-FC分级 •无法针对不同发育阶段的患者进行心功能分级 •对于运动后晕厥的患儿难以分级
3. Pulmonary Hypertension Due to Lung Disease and/or Hyposia
3.1 Chronic obstructive pulmonary disease 3.2 Interstitial lung disease 3.3 Other Pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern 3.4 Sleep-disordered breathing 3.5 Alveolar hypoventilation disorders 3.6 Chronic exposure to high altitude 3.7 Developmental lung diseases 3.7.1 Congenital diaphragmatic hernia 3.7.2 Bronchopulmonary dysplasis
4. Chronic Thromboenmbolic Pulmonary Hypertension 5. Pulmonary Hypertension with Unclear Multifactorial Mechanisms
1* Pulmonary Veno Occlusive Disease and/
Pediatr Crit Care Med 2010 Vol. 11, No. 2 (Suppl.)
CHD-PAH分类
• • • • • • 艾森曼格综合症 左向右分流 PAH合并小缺损型CHD 术后反应性PAH 先天性或后天性左心流入道或流出道梗阻 节段性PAH 部分有肺血管病变但不符合PAH诊断标准的CHD患 者,如Fontan
N=215 单因素分析
P值 0.006 0.011 0.016 0.080
PAH患儿的死亡率与确诊时的年龄、CI、PVRI、AVT密切相关
Barst, R. J. Circulation(2012),125(1), 113–22.
儿童PAH的预后指标
英国UKSPHC注册库
IPAH患儿死亡率升高的危险因素
2. Barst, R.J. Eur Respir J(2011), 37(3):665-677 3.WSPH
肺血管阻力
Patient with a VSD PAH and large left to right shunt
Patient with a Fontan op.
PVR是诊断CHD-PAH 不可缺少的标准
SPB、SPC缺少，ABCA3、TTF-1/Nkx2基因异常
• 肺间质性糖原沉积症（PIG) • 肺腺泡蛋白沉积症（PAP) • 肺淋巴扩张症
主要内容
1
儿童PAH临床诊断及分类 诊断流程 预后指标 临床试验终点 治疗流程
2
3
4
5
PAH患儿的诊断特点
• 易误诊，如哮喘
– 扩张的肺动脉总干压迫气管所致
• 对症状的陈述常不可靠，且不典型 • 不能配合运动试验 • 易漏诊，首次出现症状至确诊的平均时间为1-2年 • 易患肺部感染（左向右分流型CHD早期多见）
Barst, R.J. Eur Respir J(2011), 37(3):665-677
儿童PAH患者的诊断流程建议
Barst, R.J. Eur Respir J(2011), 37(3):665-677
儿童PAH患者临床分类
• • • • • • • • • •
- 2011 Panama共识 产前或发育性肺高压血管病变 围产期肺血管适应性不良 儿童心血管疾病 支气管肺发育不良 单纯PAH 先天性畸形多因性的肺血管病变 儿童肺部病变 儿童血栓栓塞性病变 儿童低压低氧暴露 肺血管病变合并其他系统的疾病
产前因素 绒毛膜羊膜炎 子痫 宫内生长迟缓 胎儿感染 吸烟、药物
感染 毒素/药物暴露
Robbins I M, et al.Circulation2012,125:2165-2170
诊断标准
2008 Dana Point 标准1 儿童PAH2
mPAP ≥ 25 mmHg （RHC） PCWP ≤15mmHg
CHD-PAH分类
Dis Child 2005;90:92-98
节段性PAH
PA, VSD, MAPCAs
儿童肺高压相关性肺部疾患
• • • • • • 先天性膈疝（CDH) 支气管肺发育不良（BPD) 腺泡毛细血管发育不良（ACD) ACD合并肺静脉分布紊乱 肺发育不良（先天性和后天性） 肺表面活性物质异常
儿童PAH诊断：问题与争议（一）
急性血管扩张试验
•成人标准
mPAP下降≥10mmHg， mPAP≤标准 mPAP下降≥20%，CI增加或不变，PVR/SVR没有变化或下降
•尚无急性血管扩张试验判断手术指征和长期预后的共识
•PVR/SVR、mPAP/mSAP可能更好的判断预后
Cerro MJ, et al. Pulm. Circ. 1(2), 286–298 (2011).
High pulmonary blood flow/CO PAP>25mmHg PVR is low Operatable
Low pulmonary blood flow/CO PAP<25mmHg PVR is high
美国REVEAL 数据库
儿童PAH死亡率升高的危险因素 HR（95%CI） 确诊年龄较大（每5年） 心指数（CI）较低 PVRI较高（每5WU/m2） 急性肺血管扩张试验阴性 1.51（1.13，2.03） 0.64（0.45，0.90） 1.10（1.03，1.20） 0.27（0.06，1.17）
Barst, R.J. Eur Respir J(2011), 37(3):665-677
急性肺血管扩张实验的意义

评估IPAH患儿能否使用CCB

评估CHD患儿的手术指佂 评估预后

WSPH
儿童PAH诊断：问题与争议（二）
心导管检查
•目前仍是诊断PAH的金标准
•麻醉吸氧状态下用Fick查表法所得的血流动力学指标不够 精确 •国内大多使用氧气行急性肺血管扩张实验，会低估PVR •有创检查，费用贵，不宜广泛开展
or Pulmonary Capillary Hemangiomatosis
1** PPHN
2. Pulmonary Hypertension Due to Left Heart Disease
2.1 Left Ventricular Systolic Dysfunction 2.2 Left Ventricular Diastolic Dysfunction 2.3 Valvular disease 2.4 Congenital/ acquired left inflow/ outflow tract obstruction
PVR I> 3 WU.m2 (儿童/CHD）
mPAP/mSAP >0.4 或sPAP/sSAP >0.4 PAH-CHD修补术后： mPAP/mSAP >0.5
最新的指南强调患儿年龄应大于3个月，且两肺的肺血流分布对称3
mPAP = 平均肺动脉压；mSAP = 平均循环动脉压；sPAP = 肺动脉收缩压；sSAP = 循环动脉收缩压 PCWP = 肺毛细血管契压；PVR = 肺血管阻力 RHC：右心导管术 1. European Heart Journal (2009) 30, 2493–2537
5.1 Hematologic disorders: chronic hemolytic anemias myeloprolifer active disorders splenectomy 5.2 Systemic disorders, Sarcodosis, pulmonary Langerhans cell histiocytosis, Lymphangioleiomyomyomatosis, neurofibromatosis, vasculatis 5.3 Metabolic disorders: Glycogen storage disease, Gaucher disease, thyroid disorders 5.4 Other: Segmental PAH, tumoral obstruction, fibosing mediatinitis, chronic renal falure
小儿特发性肺动脉高压
小儿IPAH的发生率为百万分之2.07
若不接受任何治疗，平均生存时间为3年
新生儿持续性PH(PPHN)
2%的新生活产儿发生呼吸 衰竭，占到新生儿死亡率 的1/3，呼吸衰竭的患儿中 10%为PPHN

PPHN的死亡率为5%-10% 常伴有神经系统发育障碍

发病机制：与NO信号通路障碍有关
Pumonary hypertensive vascular disease following a cavopulmonary anastomosis should be defined as a PVR index >3.0 Wood units × m2 or a transpulmonary gradient >6 mmHg even if the mean pulmonary artery pressure is <25 mmHg.
HR
WHO-FC等级较高 体重Z评分较低 2.5 2.5
P值
0.05 0.03
身高Z评分较低
1.4
N=64，多因素分析
0.04
IPAH患儿死亡率与心功能分级、体重、身高关系密切
Moledina, S. Heart(2010),96(17), 1401–6.
儿童PAH的预后指标
荷兰国家pPAH注册库
6-MWT
•<7岁的小儿依从性较差
•运动后晕厥的患儿易漏诊
无创心肺运动试验（CPET） •适用于＞7岁患儿
Barst, R.J. Eur Respir J(2011), 37(3):665-677
主要内容
1
儿童PAH临床诊断及分类 诊断流程 预后指标 临床试验终点 治疗流程
2
3
4
5
儿童PAH的预后指标
儿童肺动脉高压的分类及诊治进展
上海儿童医学中心 徐卓明 教授
2013-5-12
主要内容
1
儿童PAH临床诊断及分类 诊断流程 预后指标 临床试验终点 治疗流程
2
3
4
5
儿童肺高压血管疾病
表观遗传学 基因学因素 血流剪切力 炎症
发育中的
肺循环系统
血管信号通 路受阻
肺血管疾病
•血管舒缩性/反应 性异常 •血管重构 •血管生长异常： 新生血管形成/血 管动脉化 •血栓形成
Modified Classification of PH: Nice 2013
1. Pulmonary Arterial Hypertension
1.1Idiopathic PAH 1.2 Heritable PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK-1, endoglin, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Unknown 1.3 Drugs and toxins induced 1.4 Associated with: 1.4.1 Connective tissue disease 1.4.2 HIV infection 1.4.3 Portal hypertension 1.4.4 Congenital Heart disease 1.4.5 Schistosomiasis