EU GMP 附录13：临床试验用药的生产-中文

原则
临床试验用药应根据药品GMP（欧盟药品管理法规，第4卷）的原则和指南生产。

在产品开发的不同阶段，还应考虑欧盟委员会颁发的其他相关的指南。

规程应具备灵活性，以适应产品开发的不同阶段，随着工艺知识的增加而进行变更的需要。

与上市销售的药品相比，临床试验用药给被试验对象带来的风险更大。

在临床试验用药的生产中实施GMP，目的在于保证受试者的安全，保证不出现因生产方面的问题导致安全、质量或疗效方面的缺陷并影响临床试验的结果。

此外，它还在于确保用于同一或不同临床试验中的同种试验用药批之间的一致性，保证在临床试验用药开发期间，所作的任何变更都有必要的文件记录并有充分理由。

临床试验用药的生产缺乏确定固定的程序，加上临床试验方案设计的多样性，及与之相关的因需要进行随机和双盲实验而要求包装设计的变化，增加了产品交叉污染和混淆的风险。

此外，对产品药效和毒性可能不完全了解，工艺验证不完善，或可能使用已重新包装或一定程度上作了改进的上市产品，这一系列的因素都会给临床试验用药的生产带来复杂性。

这些挑战要求生产人员经充分培训，并完全理解临床试验用药的GMP，临床试验申办人对临床试验各个方面负最终责任，包括临床试验用药的质量，因此，要求生产人员与申办人紧密合作。

临床实验用药生产的复杂性需要一个高效的质量体系。

本附录还包含临床实验药品的订购，发运和退回，这些与《药物临床试验质量管理规范》指南相接，也是《药物临床试验质量管理规范》的补充。

注释
非试验用药品1
除临床试验产品、安慰剂或对照产品外，在临床实验中，还可以给受试者以其他产品。

这类产品可以作为辅助或替换医疗治疗，用来预防、诊断或治疗提供依据，和/或用于确保给受试者提供了足够的医疗护理。

使用这类产品，也可能是按临床试验方案激发某种生理效应。

它们由试验申办人或研究单位提供，但不属于临床试验用药的定义范围。

申办人应保证这些产品与临床申请/通知相一致，不管是否系上市许可证批准的药品，也不管它们是否经过重新包装，应考虑到它们的来源并保证试验药品的质量符合要求。

建议就这方面的问题，与药品放行责任人商量并请他参与这一工作。

生产许可和重构
无论是全部还是部分制备临床试验用药品，以及试验用药的各种方式的分配、包装或引入，都需要获得第2001/20/EC 号法令13 （1）条以及第2005/28/EC号法令9 （1）条所提及的许可。

但是，按第2005/28/EC号法令的9 （2）条规定条件进行的重构不需要获得许可。

就此规定而言，“重构”应当被理解为如下简单过程：
•为临床试验受试者给药而溶解或分散试验用药品，
•或，为达到给药目的将其他物质作为稀释或混合试验用药品的载体。

重构不是将含有活性物质的几种成分混合而制备临床试验用药。

在一个过程被定义为重构前，必须先存在一个临床试验用药品。

给药前，必须尽快实施重构过程。

必须在临床试验申请/临床试验用药注册资料以及临床试验方案或相关文件中规定“重构”过程，且现场可获取。

1更多资料详见欧盟委员会《关于临床试验用药品（IMP）以及其他在临床试验中使用的药品指南》
术语
设盲：临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。

单盲指被试验对象不知治疗分配方案的程序；双盲指受试者、研究人员、监查员或某些情况下数据分析者均不知具体治疗分配方案的程序。

就一个临床试验用药而言.设盲是报据申办人的要求，故意掩饰产品身份。

揭盲则是将设盲产品的身份公开。

临床试验：指在人体（病人或健康志愿者）进行的任何确定试验药物疗效与安全性的试验。

临床试验的目的可以是证实或揭示试验药物的临床、药理和/或药代动力学特性，和/或确定其不良反应，和/或研究其吸收、分布、代谢和排泄情况。

对照药品：在一个临床试验中用作临床参照物的临床试验用药，或市售药品（即活性对照品）或安慰剂。

临床试验用药：指在临床试验中用于测试或对照的活性药物制剂或安慰剂，包括市售产品或处方和包装与批准产品的形式有所不同的产品，或用于未批准适应症的产品，或用于收集已批准药品更多信息的产品。

研究员：临床基地实施临床试验的负责人。

如果试验由一组人在临床基地实施，则研究员为该组负责人，可以称为主研究员。

临床试验用药生产商/进口商：任何生产/进口药品许可证的持有人.参见第2001/20/EC法令第13.1条。

指令：一定数量临床试验用药加工、包装和/或发运相关的要求和说明。

产品质量标准文件：指一个参考文件夹或一组文件，它包括了起草一个临床试验用药详细加工、包装、质量检验、批放行及发运等书面操作指南的所有信息。

随机分组：将受试者随机分配入治疗组或对照组以减少偏见的操作。

随机编码：通过随机分组确定，列出了每个受试者被分配的治疗方案的代码表。

发运：指将定购临床试验用药打包并发送的操作。

申办人：对临床试验的启动、管理、和/或财务负责的个人、公司、机构或组织。

质量管理
1、应根据临床试验用药的GMP规范和相关指南，以书面规程详细阐述由生产企业或进口商设计、建立和确认的质量体系，申办者应可随时查阅这些规程。

2、在产品开发阶段，产品质量标准和生产指令可以变更，但必须保留变更控制的完整记录并具有可溯源性。

人员
3、所有与临床试验用药相关的人员应接受该类产品特殊要求的培训。

即使在所涉及的工作人员数量少的情况下，对于每个批次，也应该有单独的人员负责生产和质量控制。

4、药品放行责任人应有广泛的药品开发及临床试验的知识，他对确保符合本附录要求的质量体系负有特别重要的责任。

药品放行责任人放行研究用药品的相关指南，见本文第38到41小节。

厂房和设备
5、临床试验用药的毒性，效力和致敏性可能未被人们完全认识，因而，应强化控制所有交叉污染的风险，并将强化措施体现到设备和厂房的设计、检查/测试方法和清洁可接受的标准中去。

采用阶段性生产方式时，应十分注意交叉污染的风险。

清洁剂的选择应考虑产品的溶解性。

文件
质量标准和操作指南
6、质量标准（起始物料，内包装材料，中间体，半成品和成品），生产处方、加工及包装指南都应尽可能全面地体现已掌握的产品知识。

在产品开发的不同阶段应定期对这类文件进行评估，并在必要时更新。

新版文件应综合考虑产品最新的数据、所采用的技术及药典的要求.并可追溯以前的文件资料。

任何变更都应根据书面规程进行，并应阐述变更对质量（如稳定性和生物等效性）可能的影响。

7、应说明变更的理由，变更对质量的影响并有相应记录。

应调查变更对正在进行的临床试验的影响并有相应记录2。

2在欧盟人用委员会《关于临床试验中试验用药品相关的化学、药学及质量文件要求》中，规定了由变更引起向主管机构递交的临床试验用药品注册资料实质性修订要求指南。

指令
8、加工和/或包装一定数量产品的订单应由申办人或以申办人的名义交生产商。

指令应以文件形式（尽管可以将它转换成电子文档的形式传递），要求明确，不应有任何含糊之处。

指令应经正式批准，应注明产品质量标准，必要时还应注明临床方案。

产品质量标准文件
9、产品质量标准文件（参见术语）应随产品生产开发的进展而不断更新，并对原版本的文件具有可追溯性。

质量标准应包括或注明以下文件：
•起始物料，包装材料，中间体，半成品和成品的标准及分析方法。

•中间体、待包装产品与成品。

•生产方法。

•中间测试和测试方法。

•批准标签副本。

•相关临床试验方案和随机编码(适用时)。

•和委托方的相关技术协议，如适当。

•稳定性数据。

•存储和发运条件。

以上列举清单并非完美无缺。

标准的内容因品种和不同的开发阶段而异。

该标准是药品放行责任人放行产品的基本依据，应便于他/她查阅。

当药品放行贵任人所负责的品种，其不同生产操作在不同地点完成时，可在不同地点保存单独保存相关资料。

生产处方和加工指令
10、每项生产操作或每次提供/补充物料，都应有清晰完整的书面指令和书面记录。

在非重复性操作情况下，可不一定制订基准生产处方和加工指令。

一旦产品被授予上市许可证，编写生产文件的最终版本供常规生产使用极为重要。

11、应根据产品标准文件中的信息资料来编写加工、包装、质量控制测试、仓储和发运的详细操作指南。

包装指南
12、临床试验用药一般按临床试验中每个受试者单独包装。

应在开始包装前规定应包装的单位数，包括检验用的样品数及留样数。

为确保每个产品在每个加工阶段数量正确无误，应作必要的物料平衡计算。

加工、检验和包装批记录
13、应按准确确定的操作次序，保留详细的批记录。

批记录中应有相关备往，说明所用规程合理性，或所作变更的理由，以扩充产品知识并改进生产操作。

14、批生产记录应至少保存“第2003/94/EC"法令有关临床试验用药章节规定的期限。

生产
包装材料
15、质量标准和质量控制应有相应措施，以防止由于不同批包装材料外观差异造成无效设盲。

生产操作
16、在产品开发期间，应确定关键工艺参数，并对工艺进行重要的中间过程控制。

可以从以前的生产经验，包括产品早期开发阶段获得的信息来推导临时的生产和中间控制参数。

关键人员应特别注意编写必要的指令，并根据生产中获得的经验不断完善。

应根据当时获得的各种知识，对确定及控制参数的合理性做出说明。

17、不要求按照常规生产工艺验证的范围进行临床试验用药生产工艺验证，但要求对生产厂房和设备进行确认。

对无菌产品而言，灭菌工艺的验证与批准上市产品的要求相同。

同样，必要时，生物制品和其他生物来源产品的生产中，应遵照该领域相关指南中的技术和标准，对病毒和其他杂质去除或灭活过程进行验证。

18、当批次量很小时，无菌制造工艺的验证会碰到一些特殊情况；此时，培养基灌装数可能为生产的最大批次量。

如条件允许，且与模拟工艺的要求相一致，培养基灌装的批次量可增大，以获得更有说服力的结果。

通常以手工或半自动化的灌封操作，给产品的无菌特性造成了巨大的挑战，因此，要强化对灌封操作人员的培训，并验证他们的无菌操作技术。

对照产品适用原则
19、如果对一个产品进行改进，则应有数据证明所做的变更对产品原有的质量特性（如稳定性，对比溶解度，生物利用度）无明显影响。

20、对照产品原包装上所标的有效期，在重新包装后，由于新包装对产品的保护可能与原包装不同，因此，可能已不
适用于重新包装的产品。

应考虑产品性质，容器特征和产品存储条件，由申办人或以申办人的名义确定适当的限期使用的日期，并说明理由。

使用限期的日期不得比原包装的有效期晚。

产品的效期应与临床实验的持续时间相一致。

设盲操作
21、在需要将产品设盲的条件下，应建立系统确保设盲达到预期要求，在设盲以后，必要时仍能识别设盲的产品，包括设盲操作前产品的批号。

紧急情况下，应能快速揭盲。

随机编码
22、应有相关规程详细阐述包装研究用药品随机编码的生成、安全性、分配、处理和保留，以及解码机制。

应保留相应的记录。

包装
23、临床试验用药包装时，可能有必要在同一包装线上同时处理不同的产品。

必须采用适当的规程和/或特殊设备，加强相关人员的培训，以降低产品混淆的风险。

24、临床试验用药，尤其是具有相似外包装的设盲产品，其包装和贴签可能比一般市售产品更复杂，更容易出错。

应相应强化防止误贴签的预防措施，如标签平衡。

清场，由适当培训人员进行中间控制检查。

25、包装必须确保临床试验用药在运输及中途存储期间保持良好的状态。

应能容易辨认出运输中产品外包装的开启或篡改行为。

贴签
26、表1对以下26~30小节的内容作了概述。

贴签应符合第2003/94/EC增补法令有关临床试验用药规定的要求。

除非有正当理由（如使用中心电子随机系统）可例外，标签上应有以下信息:
（a）申办人、合同研究组或研究员（产品信息、临床试验和紧急揭盲的主要人员）的姓名，地址，电话号码；（b）剂型，给药途径，配药数量，如果是公开试验，药品的名称/标识符和浓度/效价等量化标准；
（c）鉴别内容物和包装操作的批号和/或代号；
（d）如在其他地方不作说明时，应有可用来确定临床试验、临床场所、研究员和申办人临床试验代码；
（e）受试者的鉴别编号/治疗编号及相关随访编号；
（f）研究员姓名（如在（a）或（d）中没有列入）；
（g）使用指南（可以编写成给被试验人员或给药人的药品使用说明书或其他说明性文件）；
（h）标注“仅供临床试验使用”或类似说明；
（i）存储条件；
（j）以月/年的格式表示的使用期限（适当时，可以是保存期限，有效期或再测试期），表述方式应避免被误解；（k）注明“放在儿童取不到的地方”，除非该产品在临床试验中使用且产品不得被受试者带回家。

27、标注产品主要联系地址和电话号码的信息，如受试者的使用指南或卡片上已有这些信息，并明确要求受试者始终
保存使用指南/卡片时，则临床试验和紧急揭盲联系人信息不需要在标签上注明。

28、临床试验用药的说明应采用使用地的官方语言。

第26小节所述内容应标注在内包装和外包装容器上（除非内包装容器属第29~30小节规定的情况）。

内包装和外包装标签内容的要求见表1 的概括，必要时，可以包含其他语种的说明。

29、当内包装中的产品连同外包装一起交给受试者或医务人员使用时，外包装上有26小节所述的标注，在内包装容器（或密封的装有内包装容器的定量给药装置）的标签上应有以下内容：
（a）申办人、合同研究组或研究员姓名；
（b）剂型，给药途径（口服固体制剂可不注明），配药数量，如果公开试验，药品名称/标识符合量化标准（浓度/效价）；
（c）用于鉴别内容物和包装操作的批号和物料代号；
（d）如在其他地方不作说明时，应有可用来确定临床试验、临床场所、研究员和申办人临床试验代码；
（e）受试者的鉴别编号/治疗编号及相关随访编号。

30、如果内包装容器为水泡眼包装或安瓿类的小包装形式，第26小节所述细节无法在上面标注，则应在外包装上的标签标注。

然而，内包装容器上都应有以下内容；
（a）申办人、合同研究组或研究员姓名；
（b）给药途径（口服固体制剂可不注明），配药数量，如果是公开试验，药品名称/标识符合量化标准（浓度/效价等）；
（c）鉴别内容物和包装操作的批号和物料代号；
（d）如在其他地方不作说明时，应有可用来确定临床试验、临床场所、研究员和申办人临床试验代码；
（e）受试者的鉴别编号/治疗编号及相关随访编号。

31、上述某些信息可采用一些符号或图标作辅助说明，还可加注警告和/或搬运指南类的信息。

32、对第2001/20/EC法令第14小节所述特性的临床试验而言，在不得影响原标签内容条件下，原装容器上应增加以下内容：
（a）申办人、合同研究组或研究员姓名；
（b）用来确定临床试验场所、研究员和临床试对象的代码。

33、如有必要变更有效期限，试验用药应贴一附加标签。

该附加标签应重复批号，并说明新的有效期限。

新标签可覆盖旧的有效期限，但为了方便质量控制，不能覆盖原批号。

该操作应在有生产许可的生产企业完成，但是，如有正当理由，在临床试验场地药剂师或其他医务专业人员按国家有关法规监控下，也可在临床基地进行。

如果没有上述人员，也可以由经适当培训的临床试验监督人员完成。

应按GMP原则、特定的标准操作规程及合同要求进行这项操作，可能时应由第二人复核。

在临床试验及批记录中，应有这类附加贴签操作的相应记录。

质量控制
34、由于工艺可能尚没标准化或验证尚不完善，检测在确保每批产品符合质量标准方面显得更加重要。

35、应根据产品质量标准文件和第2001/20/EC号法令第9（2）条的规定进行质量控制。

应检查确认设盲的有效性
并有相应记录。

36、保留样品有两个目的：一为分析检验提供一个样品，二是提供一个成品的样品。

因此，样品可分为两类：
对照样品：一批起始物料、包装材料、带内包装产品或成品样品，保留这类样品是用于在需要时进行分析。

如果稳定性允许，来自关键中间步骤（如，要求分析检验与放行的步骤）或运输到生产企业控制范围之外的中间体的对照样品，应予以保留。

留样：来自于每一次包装/每一个试验周期的一批成品的一个包装单元的样品。

保存留样的目的是用于核对。

例如，在需要时展示，（核对）包装、标签、说明书、批号、有效期。

许多情况下，对照样品与留样完全相同，即两者均为完整包装单位。

在此情况下，对照样品与留样可互换。

试验用药品的对照样品与留样，包括加盲产品在内，应保持到完成临床试验或最后临床试验正式停止后至少两年，择其时限较长者。

应考虑保存留样直至完成临床报告，以在发生试验结果不一致的情况卜确定产品身份并将留样作为调查的一部分。

37、应在申办者与制造企业的技术协议中规定对照样品与留样的贮藏位置，并应允许主管机构及时进入。

成品的对照样品应贮存在欧洲经济区内，或由欧盟与出口国适当约定的第三国，以确保试验用药品的制造企业所应用的GMP标准至少与欧盟等同。

如果成品的对照样品由制造企业存放在其他第三国，则应当经过论证，并在申办者与欧洲经济区的进口企业和第三国的制造企业的技术协议中书面规定。

对照样品的留存量应充足，至少应当能够确保按照临床试验许可注册资料中的质量控制完成两次全检。

就留样来说，最后包装相关资料可以书面或电子记录方式贮存，前提是这种方式的记录能够提供足够的信息。

如果是电子记录，记录管理系统应符合附录11的要求.
批放行
38、只有在药品放行责任人（QP）出具产品符合2001/20/EC号法令第13.3款的要求（见39小节）的证明后，临床研究用药（见43小节）方可放行。

药品放行责任人放行产品时应考虑的因素列在40小节。

39、药品放行责任人对临床试验用药所负的责任因事而异，具体说明如下。

表2 概括了最常见情况下应考虑的各种因素：
（a）在欧盟境内生产尚无上市许可证的产品：药品放行责任人的职责见2001 /20/EC号法令第13.3款（a）。

（b）根据第2001/83/EC号法令80（b），在欧盟境内市场购买的产品，均需上市许可证，不管其原产地在何处：药品放行责任人的职责同上，但是，出具证明的范围可局限于保证产品符合临床申请或通告的要求，即符合申请临床试验及相关的设盲、临床特殊包装和贴标签等技术要求。

产品质量标准文件的范围也有相似的限制（参见9）。

（c）直接从第三国进口药品时，第2001/20/EC号法令第13.3（b）款。

中对职责作了规定。

假如欧盟及第三国之间的协议包括临床试验用药，从第三国家进口试验用药时，这类药品须符合该国与欧盟之间的互认协议（MRA），或双方的其他约定，并执行等同的GMP标准。

如无互认协议时，药品放行责任人，应根据对该企业所采用质量系统的了解，确认其GMP水平是否与欧盟相同。

这种确认一般通过参与生产商质量系统审计获得。

不管属哪种情况，药品
放行责任人可以根据第三国生产企业提供的资料，出具放行产品的证明（参见40）。

（d）对于进口对照产品而言，因难以保证所放行的每批产品的生产执行等同的GMP标准，第2001/20/EC号法令13.3（c）对药品放行责任人的职责作了规定。

40、每批产品放行前评估应包括以下内容：
证明符合产品标准文件的批记录，包括质控报告、中控测试报告和放行报告、指令、生产方案和随机编码。

这些记录应包含所有偏差或计划性变更。

及此后完成的附加检查或测试。

应由经批准人员根据质量体系的要求完成操作并签名；•生产条件；
•设施、工艺和检验方法验证的状态；
•成品检验；
•如系进口，产品进口后进行的任何分析或测试结果；
•稳定性报告；
•储藏和发运条件的原始资料及检查；
•生产商质量系统的审计报告；
•由出口国药品主管部门出具的证明文件，证明已批准药品生产企业生产供出口的临床试验用药或对照药品；•上市许可证相关的法规要求，采用的GMP标准，以及企业符合GMP要求的证明；
•药品放行责任人所了解的所有其他与批的质量相关的因素。

产品原产国、生产企业和产品市场状态（有无在欧盟或第三国的产品许可证）及产品研发的阶段，对以上因素将有一定的影响。

申办人应保证药品放行责任人根据第2001/20/EC法令第9（2）的要求放行产品时，以上各种因素均已考虑。

参见44。

41、当临床试验用药品的生产和包装在不同场地进行并由不同的药品放行责任人监督时，应遵循欧盟GMP指南附录16 相关要求。

42、如当地法规允许，包装或贴签可由临床试验药剂师或法规允许的其他医务工作者在临床研究地完成，或在他们的监督下完成。

此情况下，药品放行责任人必须为这类活动出具证明。

但申办人应对保证包装或贴签符合GMP要求，并有适当的记录负责。

申办人应向质量负责人咨询包装和贴签方面的建议。

发运
43、临床试验用药应由申办人管理，直至完成二步放行。

二步放行程序：一是药品放行责任人的放行；二是满足第2001/20/EC号法令第9章（临床试验的开始）要求后的放行。

申办人应确保这些方面与药品放行责任人实际考虑的各种细节一致。

两次放行都应有相应记录并保留在临床试验文档内，由申办人或其代表管理。

44、临床试验用药的发运应根据申办人或其代表的发运指令及具体要求进行。

45、在临床试验用药运往试验地之前，应将临床试验用药的解码方法告诉相关的负责人员。

46、应保存生产企业或者进口商的详细发货清单，并特别注明收货人的身份。

47、将临床试验用药品从一个试验场地转移到另一个场地应属例外情况，这类转移应有适当的标准操作规程。

临床试验产品离开生产企业后，应对临床试验监控报告，原临床试验单位的贮存记录等进行回顾审核，了解产品的历史情况，。